Определение и общие сведения ( в т.ч. эпидемиология)
Инсулинозависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I) — это болезнь, вызванная разрушением бета-клеток островков поджелудочной железы. Абсолютный дефицит инсулина при инсулинозависимом сахарном диабете приводит к гипергликемии и другим тяжелым метаболическим нарушениям, поэтому у больных, не получающих нужное количество инсулина, неминуемо развивается диабетический кетоацидоз. Как правило, инсулинозависимый сахарный диабет поражает детей, подростков и молодых людей (отсюда его прежнее название: ювенильный диабет), но может начинаться в любом возрасте. Современное название болезни — инсулинозависимый сахарный диабет — указывает на пожизненную потребность больных в инсулине.
Этиология и патогенез
а. Генетическая предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету обусловлена несколькими генами, в том числе — генами, относящимися к области HLA на коротком плече 6-й хромосомы.
б. Главное звено патогенеза — разрушение бета-клеток. В большинстве случаев это разрушение имеет аутоиммунную природу и обусловлено врожденным отсутствием или потерей толерантности к аутоантигенам бета-клеток. Как правило, разрушение бета-клеток происходит медленно и постепенно и поначалу не сопровождается нарушениями углеводного обмена. Эту фазу развития болезни называют латентным инсулинозависимым сахарным диабетом или доклиническим периодом инсулинозависимого сахарного диабета. Когда погибает 80—95% бета-клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина, развиваются тяжелые метаболические нарушения и наступает клинический период болезни.
в. Вирусные инфекции могут индуцировать аутоиммунную реакцию против бета-клеток у лиц с генетической предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету.
г. Известны токсические вещества, избирательно поражающие бета-клетки и индуцирующие аутоиммунную реакцию.
Генетика инсулинозависимого сахарного диабета
а. Доказательства генетической предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету
1. Конкордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов гораздо выше, чем у двуяйцовых.
2. У ближайших родственников больных риск инсулинозависимого сахарного диабета существенно повышен. Если среди белого населения США риск инсулинозависимого сахарного диабета составляет 0,2—0,4%, то у родных братьев и сестер больных инсулинозависимым сахарным диабетом он равен примерно 5%. Риск у детей больных инсулинозависимым сахарным диабетом составляет 5%, если больна мать, и 6%, если болен отец.
3. Если один из однояйцовых близнецов болен инсулинозависимым сахарным диабетом, то риск для другого близнеца достигает 30—50%.
4. Существуют аллели генов HLA-DR, -DQ и -DP, обусловливающие предрасположенность или резистентность к инсулинозависимому сахарному диабету.
5. Выявлено несколько других генов предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету, не относящихся к области HLA.
б. Связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и системой HLA
1. У больных из одной семьи выявляются одни и те же фенотипы и аллели HLA.
2. Одни и те же аллели HLA выявляются у больных инсулинозависимым сахарным диабетом и в отдельных этнических группах.
а. У лиц белой расы, больных инсулинозависимым сахарным диабетом, чаще встречаются аллели HLA-DR3 и -DR4, причем особенно часто заболевают гетерозиготы HLA-DR3/DR4. Генотип HLA-DR3/DR4 обнаруживается у 40% больных инсулинозависимым сахарным диабетом (по сравнению с 3% среди населения). Более 95% больных инсулинозависимым сахарным диабетом имеют аллели HLA-DR3, -DR4 либо -DR3/DR4. Напротив, аллели HLA-DR2 и -DR5 редко выявляются при инсулинозависимом сахарном диабете.
б. Риск инсулинозависимого сахарного диабета зависит от наличия определенных аллельных вариантов гена HLA-DQB1. Вариант DQB1*0602 (часто встречается в сочетании с DR2) обусловливает резистентность к инсулинозависимому сахарному диабету, тогда как DQB1*0201 (сочетается с DR3) и DQB1*0302 (сочетается с DR4) повышают риск инсулинозависимого сахарного диабета.
в. Аутоиммунная реакция против бета- клеток может быть вызвана изменениями структуры гликопротеидов HLA класса II, в частности — гликопротеида DQбета1, кодируемого геном HLA-DQB1. Показано, что у носителей аллелей DQB1, кодирующих DQбета1 с аспарагиновой кислотой в положении 57 (Асп57), риск инсулинозависимого сахарного диабета низкий, а у носителей аллелей, кодирующих DQбета1 с заменой Асп57 на иные аминокислоты, риск инсулинозависимого сахарного диабета значительно повышен.
3. Предложено несколько гипотез, объясняющих, каким образом изменения продуктов генов HLA-DQ влияют на восприимчивость к инсулинозависимому сахарному диабету. В качестве примера приведем две гипотезы, касающиеся роли гликопротеида DQбета1.
а. Как и все гликопротеиды HLA класса II, DQбета1 участвует в представлении аллоантигенов и аутоантигенов лимфоцитам CD4 (T-хелперам). Представляемый антиген связывается с определенным участком DQбета1. В участке связывания в положении 57 может находиться аспарагиновая кислота (Асп57) либо неполярные аминокислоты — валин или серин. Предполагают, что при замене Асп57 на неполярные аминокислоты связывание антигена становится слишком прочным. В результате иммунный ответ на антиген усиливается.
б. Гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету могут кодировать HLA класса II, обладающие слишком низким сродством к антигенам бета-клеток. В таких случаях не формируется толерантность к этим антигенам, поскольку они не представляются иммунной системе.
в. Другие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом. За последние 5 лет обнаружено несколько новых генов, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету. Эти гены располагаются на разных хромосомах или в разных областях одной и той же хромосомы. Области хромосом, содержащие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом, принято называть диабетогенными локусами. Для больных и лиц с высоким риском инсулинозависимого сахарного диабета характерны определенные варианты либо комбинации генов в диабетогенных локусах. Эти варианты и комбинации выявляются методами молекулярной генетики. Сегодня известно более 10 диабетогенных локусов. Приведем три примера:
1. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1 (6p21) — это часть области HLA. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1 включает гены HLA-DP, -DQ и -DR; гены TAP и LMP (контролирующие процессинг антигенов в антиген-представляющих клетках) и гены факторов некроза опухолей альфа и бета.
2. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 2 (11p15) — это промоторная область гена инсулина.
3. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 12 (2q) содержит ген CTLA-4 (белка, активирующего цитотоксические T-лимфоциты).
г. Практическое значение сведений о генетике инсулинозависимого сахарного диабета. Варианты или комбинации генов, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом, по сути дела являются генетическими маркерами предрасположенности или резистентности к инсулинозависимому сахарному диабету. Выявление таких маркеров дает возможность оценить риск инсулинозависимого сахарного диабета. Например, выявление аллеля HLA-DQB1*0602 у ближайшего родственника больного инсулинозависимым сахарным диабетом позволяет заключить, что у этого родственника болезнь никогда не разовьется, несмотря на то что эмпирический риск составляет 5% (эмпирический риск рассчитывают по данным эпидемиологических и генеалогических исследований). Напротив, выявление аллелей HLA-DQ, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету, дает основание планировать профилактические мероприятия. По-видимому, в ближайшее время будут идентифицированы не только гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету, но и их продукты. Это позволит улучшить генетическое консультирование, проводить пренатальную диагностику (амниоцентез или исследование ворсин хориона) и, возможно, использовать методы генотерапии для профилактики и лечения инсулинозависимого сахарного диабета.
Диабетогенные факторы внешней среды
а. Основные доказательства участия факторов внешней среды в развитии инсулинозависимого сахарного диабета были получены в экспериментах на животных с генетически обусловленным инсулинозависимым сахарным диабетом (см. гл. 38, п. V.Е.1). Роль этих факторов у человека точно не выяснена. На первый взгляд, дискордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов подтверждает роль факторов внешней среды. Однако эта дискордантность может объясняться как воздействиями этих факторов, так и генетическими различиями между близнецами. Большинство эндокринологов считает, что многие диабетогенные факторы внешней среды не являются непосредственными причинами инсулинозависимого сахарного диабета, но повышают риск заболевания.
б. Вирусные инфекции. Вирусные инфекции могут непосредственно поражать бета-клетки и приводить к быстрому и внезапному развитию инсулинозависимого сахарного диабета либо служить факторами риска.
1. Многие вирусы, относящиеся к разным семействам, избирательно инфицируют бета-клетки. Такие вирусы называются бета-цитотропными. К ним относятся несколько вариантов вируса Коксаки B (чаще всего — B4), вирусы эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, кори, цитомегаловирус.
2. Некоторые бета-цитотропные вирусы вызывают лизис бета-клеток. Описан случай, когда из поджелудочной железы мальчика, умершего через 10 сут после начала инсулинозависимого сахарного диабета, был выделен лизирующий вариант вируса Коксаки B. Этот вирус вызывает инсулинозависимый сахарный диабет у экспериментальных животных.
3. Инсулинозависимый сахарный диабет, обусловленный острой вирусной инфекцией, приводящей к быстрой гибели бета-клеток, встречается очень редко. Обычно вирусная инфекция служит пусковым фактором аутоиммунной реакции против бета-клеток. Наиболее популярны три гипотезы, поясняющие роль вирусов в аутоиммунной реакции:
а. Появление антигенных детерминант бета-цитотропного вируса на поверхности инфицированных бета-клеток приводит к потере толерантности к аутоантигенам бета-клеток.
б. При разрушении инфицированных бета-клеток из них высвобождаются собственные цитоплазматические белки, в норме недоступные для иммунной системы. Эти белки становятся аутоантигенами и вызывают аутоиммунную реакцию.
в. Многие вирусы, не являющиеся бета-цитотропными, имеют антигенные детерминанты, сходные с поверхностными антигенными детерминантами бета-клеток. В таких случаях вирусная инфекция вызывает перекрестную иммунную реакцию.
4. Не исключено, что существует неизвестный вирус, вызывающий большинство случаев инсулинозависимого сахарного диабета.
5. Иногда вирусные инфекции не играют никакой роли в разрушении бета-клеток, а просто служат поводом для обследования, в ходе которого выявляют инсулинозависимый сахарный диабет.
6. При подозрении на инсулинозависимый сахарный диабет и при обследовании лиц из групп риска необходимо обращать особое внимание на вирусные инфекции в анамнезе: корь, краснуху, эпидемический паротит, ветряную оспу, цитомегаловирусную инфекцию, энтеровирусные инфекции. Весомые факторы риска — вирусные инфекции у матери во время беременности и врожденная краснуха (в том числе — фетальный синдром краснухи).
в. Токсические вещества. Многие соединения нитрозомочевины и другие нитро- или аминосодержащие вещества избирательно повреждают бета-клетки.
1. Лекарственные средства
а. Противоопухолевый препарат стрептозоцин разрушает бета-клетки, вызывая быстрое накопление свободных радикалов кислорода. Стрептозоцин применяют для моделирования инсулинозависимого сахарного диабета у животных (см. гл. 38, п. V.Е.2).
б. Гипотензивное средство диазоксид (его применяют также для подавления секреции инсулина при инсулиноме или незидиобластозе) в больших дозах может вызвать разрушение бета-клеток.
2. Азокраситель аллоксан действует так же, как стрептозоцин. Его тоже применяют для моделирования инсулинозависимого сахарного диабета у животных.
3. Средство для дератизации — вакор (N-3-пиридил-метил-N'-нитрофенилмочевина) — чрезвычайно токсично для бета-клеток. Даже небольшие количества вакора вызывают тяжелый инсулинозависимый сахарный диабет с крайне нестабильным течением.
Иммунология
а. Участие иммунной системы в разрушении бета-клеток при инсулинозависимом сахарном диабете не вызывает сомнений. Однако пути индукции аутоиммунной реакции и механизмы разрушения бета-клеток у разных больных могут существенно различаться. Эти различия определяются прежде всего причиной болезни и особенностями генотипа больного. Показано, например, что патогенез инсулинозависимого сахарного диабета вирусной этиологии отличается от патогенеза инсулинозависимого сахарного диабета, обусловленного токсическим поражением бета-клеток. У больных с аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II инсулинозависимый сахарный диабет развивается иначе, чем у других больных. По-видимому, понятие «инсулинозависимый сахарный диабет» объединяет группу клинически сходных заболеваний. Общее конечное звено их патогенеза — это разрушение бета-клеток и абсолютный дефицит инсулина.
1. Аутоиммунная реакция против бета-клеток может быть спонтанной или индуцированной. Как спонтанная, так и индуцированная реакция может быть вызвана потерей толерантности к антигенам бета-клеток либо активацией иммунного ответа на поверхностные или секретируемые антигены бета-клеток. Считается, что спонтанный аутоиммунитет обусловлен генетическими механизмами (репрессией генов, контролирующих толерантность, либо дерепрессией генов, контролирующих иммунный ответ на антигены бета-клеток). Спонтанная аутоиммунная реакция против бета-клеток служит причиной инсулинозависимого сахарного диабета у мышей NOD (см. гл. 38, п. V.Е.1). У большинства этих животных в определенном возрасте развивается инсулинозависимый сахарный диабет независимо от каких-либо внешних условий.
2. Аутоиммунное разрушение бета-клеток — сложный, многоэтапный процесс. Начальные его события пока не выяснены. Однако совершенно ясно, что после запуска этого процесса активируются как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета.
б. Инсулит. Инсулитом называют воспаление островков поджелудочной железы. Инсулит проявляется прежде всего мононуклеарной инфильтрацией островков и тем самым доказывает участие клеточного звена иммунитета в патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета. Активный инсулит выявляется в ткани поджелудочной железы (биопсийный или аутопсийный материал) у больных инсулинозависимым сахарным диабетом вскоре после клинического проявления болезни и в поздней стадии доклинического периода. Мононуклеарная инфильтрация островков при инсулите сходна с лимфоцитарной инфильтрацией других органов и тканей при иных аутоиммунных заболеваниях.
1. К моменту выявления инсулинозависимого сахарного диабета островки инфильтрированы главным образом активированными лимфоцитами CD8 (T-супрессорами и цитотоксическими T-лимфоцитами) и лимфоцитами CD4 (T-хелперами). Обнаруживаются также В-лимфоциты, макрофаги и NK-лимфоциты.
2. При инсулите на островковых клетках (в том числе — на бета-клетках) появляются антигены HLA класса II (HLA-DR) и класса I. Появление антигенов HLA класса I сопровождается повышением содержания интерферона альфа в островках.
в. Клеточное звено аутоиммунной реакции против бета-клеток
1. В аутоиммунной реакции участвуют лимфоциты, NK-лимфоциты и макрофаги (моноциты). Эти клетки образуют цитокины, которые либо опосредуют клеточные реакции против бета-клеток либо непосредственно их повреждают. В экспериментах на культурах бета-клеток показали, что цитотоксическим действием обладают интерферон гамма, фактор некроза опухолей бета и интерлейкин-1. Надо отметить, что бета-клетки более чувствительны к токсическим воздействиям цитокинов, чем другие островковые клетки.
2. После комбинированной трансплантации почки и поджелудочной железы у однояйцовых близнецов (от здорового близнеца больному инсулинозависимым сахарным диабетом) в отсутствие иммуносупрессии в трансплантированной поджелудочной железе быстро развивается инсулит и наступает ее недостаточность. Казалось бы, у однояйцового близнеца реакция отторжения не должна развиваться (и она действительно не развивается в почечном трансплантате). Возникновение инсулита в данном случае объясняется наличием у реципиента аутореактивных лимфоцитов CD8.
г. Аутоантитела к антигенам бета-клеток
1. Эти аутоантитела обнаруживаются в сыворотке у большинства лиц в доклиническом периоде болезни и почти у всех больных на ранних стадиях клинического периода инсулинозависимого сахарного диабета. Наиболее подробно изучены аутоантитела к островковым клеткам, к инсулину и к различным изоформам глутаматдекарбоксилазы. За последние годы охарактеризовано еще несколько антигенов бета-клеток и соответствующих аутоантител (см. гл. 43, п. II.Г и табл. 43.1). Почти все типы аутоантител появляются в ответ на разрушение бета-клеток и не принимают непосредственного участия в аутоиммунной реакции, хотя существуют и комплементфиксирующие аутоантитела, разрушающие бета-клетки in vitro.
2. Аутоантитела к антигенам бета-клеток — важнейшие маркеры скрытой аутоиммунной реакции (т. е. доклинического периода инсулинозависимого сахарного диабета). Некоторые типы аутоантител появляются за 10—15 лет до клинического проявления болезни. Выявление аутоантител к островковым клеткам, глутаматдекарбоксилазе, инсулину, а также других аутоантител или их комбинаций позволяет диагностировать латентный инсулинозависимый сахарный диабет, предсказать срок клинического проявления болезни и планировать профилактическое лечение.
3. По изменениям титра аутоантител можно судить об интенсивности аутоиммунного процесса и о степени разрушения бета-клеток. Например, отсутствие или низкий титр аутоантител к островковым клеткам у больного инсулинозависимым сахарным диабетом с большой вероятностью свидетельствует о гибели почти всех бета-клеток.
Клинические проявления
Доклинический период
1. Как уже говорилось, аутоиммунная реакция против бета-клеток у большинства больных начинается за несколько лет до клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета. Доклинический период можно условно разделить на две стадии: раннюю и позднюю. Разрушение популяции бета-клеток происходит постепенно, и потому на ранней стадии нарушение толерантности к глюкозе и другие метаболические сдвиги отсутствуют. Тем не менее выявить раннюю стадию доклинического периода удается путем анализа аутоантител к антигенам бета-клеток. На поздней стадии, когда погибает более 50% бета-клеток, нарушение толерантности к глюкозе может быть обнаружено с помощью в/в теста на толерантность к глюкозе (по снижению секреции C-пептида или инсулина в ответ на в/в введение глюкозы). Понимание событий доклинического периода — необходимое условие для разработки подходов к первичной профилактике болезни. Поэтому в США, Западной Европе, Австралии и Японии с конца 70-х годов проводятся многочисленные одномоментные и проспективные исследования иммунологических и гормонально-метаболических маркеров доклинического периода инсулинозависимого сахарного диабета.
а. Первое проспективное исследование, проведенное в Англии, охватывало 719 ближайших родственников (родителей, детей, братьев и сестер) 198 больных инсулинозависимым сахарным диабетом. На протяжении первых 10 лет наблюдения инсулинозависимый сахарный диабет проявился у 13 родственников. У всех тринадцати за 1—10 лет до проявления болезни в сыворотке обнаруживались аутоантитела к островковым клеткам и комплементфиксирующие аутоантитела к островковым клеткам. Подсчитали, что риск инсулинозависимого сахарного диабета у носителей аутоантител в 314 раз превышает риск инсулинозависимого сахарного диабета у родственников, не имеющих аутоантител.
б. В бостонском проспективном исследовании определяли аутоантитела к островковым клеткам и аутоантитела к инсулину и проводили в/в тест на толерантность к глюкозе у здоровых однояйцовых близнецов и других ближайших родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Оба типа аутоантител обнаруживались даже за 8 лет до клинического проявления болезни. У носителей аутоантител наблюдалось прогрессирующее снижение функции бета-клеток (нарушение первой фазы секреции инсулина при в/в тесте на толерантность к глюкозе).
2. К моменту клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета разрушаются далеко не все островки. При гистологическом исследовании в одних островках обнаруживается инсулит, тогда как другие остаются неповрежденными и содержат нормальные бета-клетки; изредка встречается даже компенсаторная гиперплазия островков. В большинстве островков бета-клетки, лимфоциты и макрофаги отсутствуют, но выявляются нормальные альфа-клетки, секретирующие глюкагон и дельта-клетки, секретирующие соматостатин. Вероятно, в таких островках инсулит завершился задолго до клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета.
Инсулинозависимый сахарный диабет: Диагностика
При возникновении СД в раннем возрасте и плохой компенсации заболевания наблюдают задержку физического и полового развития. Крайняя степень выраженности этих симптомов (карликовость, отсутствие вторичных половых признаков у подростков и гепатомегалия) носит название синдрома Мориака .
Синдром Мориака, развивающийся вследствие неадекватного лечения сахарного диабета, в настоящее время в развитых странах встречается редко, но может встречаться в странах, где применение инсулина ограничивается экономическими причинами.
Инсулинозависимый сахарный диабет: Лечение
Современные принципы лечения инсулинозависимого сахарного диабета
Цель лечения — нормализация обмена веществ и энергии, прежде всего — нормализация уровня глюкозы в крови. Основными способами лечения инсулинозависимого сахарного диабета по-прежнему остаются инсулинотерапия и диетотерапия, но тактика ведения больных в последнее время существенно изменилась. Сегодня считается, что больной и его родственники должны активно участвовать в лечении. Обязанность врача — выбрать схему инсулинотерапии, дать основные рекомендации по диете и образу жизни и научить больного и его родственников самостоятельно корректировать дозы инсулина. Главное условие эффективности инсулинотерапии — максимальное соответствие доз вводимого инсулина физиологическому уровню инсулина в крови. Чтобы достичь этой цели, используют разные препараты инсулина и разные схемы инсулинотерапии: режим многократных инъекций, сочетание препаратов инсулина различной длительности действия, непрерывное введение инсулина с помощью носимого дозатора. Все дети и подростки, больные инсулинозависимым сахарным диабетом, должны получать только человеческий инсулин с момента диагноза и до конца жизни. Классификация и характеристика препаратов инсулина приведена в табл. 38.1. Диета также должна быть рекомендована с учетом индивидуальных потребностей больного. Больной и его родственники должны уметь самостоятельно определять уровень глюкозы в крови. Частый контроль уровня глюкозы на протяжении суток позволяет точно корректировать дозы инсулина и, таким образом, является важнейшей составной частью лечения инсулинозависимого сахарного диабета.
Интенсивная инсулинотерапия. Это тактика лечения инсулинозависимого сахарного диабета, направленная на поддержание концентрации глюкозы крови на уровне, максимально близком к нормальному. При планировании и проведении интенсивной инсулинотерапии нужно соблюдать 10 правил.
1. Необходимо наметить желаемые уровни глюкозы крови натощак и после еды и стараться их поддерживать. Эти уровни намечают строго индивидуально.
а. Для больных, которые хорошо распознают приближение гипогликемии и у которых она быстро проходит самостоятельно или после приема глюкозы, можно наметить уровень глюкозы натощак, близкий к уровню у здоровых людей (3,9—7,2 ммоль/л). К этой категории относятся взрослые больные с небольшой длительностью инсулинозависимого сахарного диабета и подростки.
б. У беременных следует стремиться к еще более низким уровням глюкозы натощак.
в. Намечаемые уровни глюкозы натощак должны быть выше у тех больных, которые не чувствуют приближения гипогликемии, а также в тех случаях, когда гипогликемия требует медикаментозного лечения или представляет особую опасность (например, у больных ИБС).
г. У дисциплинированных больных, часто измеряющих уровень глюкозы крови и корректирующих дозы инсулина, удается поддерживать намеченные уровни глюкозы на протяжении 70—80% времени суток.
2. Нужно как можно лучше имитировать физиологические колебания уровня инсулина. У здоровых людей бета-клетки непрерывно секретируют небольшие количества инсулина и таким образом обеспечивают его базальный уровень. После еды секреция инсулина усиливается. Чтобы создать в крови больного базальный уровень инсулина, близкий к нормальному, и имитировать физиологические колебания секреции инсулина, подбирают одну из следующих схем инсулинотерапии:
а. Перед каждым приемом пищи вводят инсулин короткого действия, а для создания базального уровня гормона вводят инсулин средней длительности действия 1 раз в сутки (перед сном) либо 2 раза в сутки (перед завтраком и перед сном).
б. Перед каждым приемом пищи вводят инсулин короткого действия; для создания базального уровня гормона вводят инсулин длительного действия 1 или 2 раза в сутки.
в. Два раза в сутки одновременно вводят инсулин короткого действия и средней длительности действия либо комбинированный препарат инсулина.
г. Перед завтраком одновременно вводят инсулин короткого действия и инсулин средней длительности действия либо комбинированный препарат инсулина. Перед ужином делают инъекцию инсулина короткого действия и перед сном — инъекцию инсулина средней длительности действия.
д. Больной с носимым дозатором инсулина должен перед едой увеличить подачу гормона. Современные модели дозаторов, снабженные измерителями концентрации глюкозы в крови, не только поддерживают базальный уровень инсулина, но и автоматически увеличивают подачу гормона при повышении уровня глюкозы после приема пищи.
3. Поддерживают равновесие между дозами инсулина, питанием и физической активностью. Больным или их родственникам выдают диетологические таблицы, разработанные Американской диабетической ассоциацией. В этих таблицах указано содержание углеводов в разных пищевых продуктах, их энергетическая ценность и взаимозаменяемость. Врач вместе с больным разрабатывает индивидуальный план питания. Кроме того, врач объясняет, как физическая активность влияет на уровень глюкозы крови.
4. Самостоятельный контроль уровня глюкозы крови
а. Ежедневно, по 4—5 раз в сутки (перед каждым приемом пищи и перед сном), больной измеряет концентрацию глюкозы в капиллярной крови из пальца с помощью тест-полосок или глюкометра.
б. Один раз в 1—2 нед, а также всякий раз, когда изменяется доза инсулина, вводимая перед сном, больной измеряет концентрацию глюкозы между 2:00 и 4:00. С такой же частотой определяют уровень глюкозы после еды.
в. Всегда измеряют концентрацию глюкозы при появлении предвестников гипогликемии.
г. Результаты всех измерений, все дозы инсулина и субъективные ощущения (например, признаки гипогликемии) записывают в дневник.
5. Самостоятельная коррекция схемы инсулинотерапии и диеты в зависимости от уровня глюкозы крови и образа жизни. Врач должен дать больному детальный план действий, предусматривающий как можно больше ситуаций, в которых может потребоваться коррекция схемы инсулинотерапии и диеты.
а. Коррекция схемы инсулинотерапии включает изменения доз инсулина, изменения соотношения препаратов разной длительности действия и изменения времени инъекций. Основания для коррекции доз инсулина и схемы инсулинотерапии:
1) Устойчивые изменения уровня глюкозы крови в определенное время суток, выявленные по записям в дневнике. Например, если уровень глюкозы крови после завтрака обнаруживает тенденцию к повышению, можно несколько увеличить дозу инсулина короткого действия, вводимую перед завтраком. Наоборот, если уровень глюкозы в интервале между завтраком и обедом снизился и, особенно, если в это время появляются признаки гипогликемии, следует снизить утреннюю дозу инсулина короткого действия либо дозу инсулина средней длительности действия.
2) Повышение или снижение среднего суточного уровня глюкозы крови (соответственно, можно увеличить или уменьшить общую суточную дозу инсулина).
3) Предстоящий дополнительный прием пищи (например, если больной идет в гости).
4) Предстоящая физическая нагрузка.
5) Дальняя поездка, сильные переживания (поступление в школу, развод родителей и т. п.).
6) Сопутствующие заболевания.
б. Коррекция диеты включает изменения состава и количества пищи. Например, если средний суточный уровень глюкозы крови повышается, следует изменить соотношение моносахаридов, полисахаридов, пищевых волокон и жиров в рационе. Диету лучше корректировать вместе с врачом.
6. Обучение больных. Врач должен научить больного самостоятельно действовать в любой обстановке. Основные вопросы, которые врач должен обсудить с больным:
а. Самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови.
б. Коррекция схемы инсулинотерапии.
в. Планирование питания.
г. Допустимые физические нагрузки.
д. Распознавание, предупреждение и лечение гипогликемии.
е. Коррекция лечения при сопутствующих заболеваниях.
7. Тесный контакт больного с врачом или с диабетологической бригадой. Во-первых, врач должен как можно чаще осведомляться о состоянии больного. Во-вторых, больной должен иметь возможность в любое время суток обратиться к врачу или медицинской сестре и получить консультацию по любому вопросу, касающемуся своего состояния.
8. Мотивация больного. Успех интенсивной инсулинотерапии во многом зависит от дисциплинированности больного и его стремления бороться с болезнью. Поддержание мотивации требует больших усилий родственников и друзей больного и медицинского персонала. Нередко эта задача оказывается самой трудной.
9. Психологическая поддержка. Больные с недавно начавшимся инсулинозависимым сахарным диабетом и их родственники нуждаются в психологической поддержке. Больной и его близкие должны привыкнуть к мысли о болезни и осознать неизбежность и необходимость борьбы с ней. В США с этой целью организуются специальные группы взаимопомощи.
10. Оценка эффективности интенсивной инсулинотерапии
а. Гликозилированный гемоглобин A. Эффективность лечения в конечном счете определяется тем, насколько удалось отсрочить осложнения (нефропатию, ретинопатию, нейропатию). Скорость развития этих осложнений зависит в первую очередь от накопления гликозилированных белков. О накоплении таких белков нельзя судить по среднему уровню глюкозы крови. Поэтому самым надежным показателем эффективности инсулинотерапии является уровень гликозилированного гемоглобина A. Кроме того, уровень его пропорционален среднему уровню глюкозы крови за предшествующие 2—3 мес.
б. Врач должен регулярно проверять, насколько больной выполняет его рекомендации.
в. Врач должен регулярно оценивать мотивацию больного.
VII. Новые методы лечения инсулинозависимого сахарного диабета
А. Новые препараты инсулина
1. Быстродействующие аналоги инсулина. Молекулы инсулина в растворе полимеризуются и образуют ди-, тетра- и гексамеры. Препараты инсулина для инъекций содержат преимущественно тетра- и гексамеры инсулина. Всасывание полимеров инсулина в кровь из места инъекции происходит медленнее, чем всасывание мономеров. Поэтому эффект полимеров наступает позже и продолжается дольше. Разрабатываются полусинтетические аналоги инсулина сверхкороткого действия. Такие аналоги получают путем замены аминокислот в положениях, необходимых для полимеризации, но удаленных от участка молекулы, взаимодействующего с рецептором. Сегодня широко используется лизпро-инсулин — производное рекомбинантного человеческого инсулина, полученное путем перестановки остатков лизина и пролина в положениях 28 и 29 цепи B.
2. Аналоги для длительного поддержания базального уровня инсулина. Модификации молекулы инсулина, меняющие ее изоэлектрическую точку и тем самым снижающие ее растворимость, позволят получить сверхдлительно действующие аналоги инсулина. Основное преимущество таких препаратов по сравнению с препаратами промежуточной длительности действия и препаратами длительного действия — постоянная скорость всасывания в кровь.
3. Препараты инсулина для интраназального введения и приема внутрь. При интраназальном введении инсулин быстрее всасывается в кровь и быстрее начинает действовать. Кроме того, существуют удобные приспособления для такого введения инсулина. Препараты инсулина для интраназального введения в настоящее время проходят клинические испытания. Препараты инсулина для приема внутрь находятся на стадии разработки или проходят доклинические испытания.
Б. Устройства для введения инсулина
1. Шприц-ручки позволяют очень точно дозировать инсулин. Цена деления на шприц-ручках — 0,5 ед, тогда как цена деления на обычных инсулиновых шприцах — 1 или 2 ед. Кроме того, крышка флакона, который заряжается в шприц-ручку, прокалывается только 1 раз, что уменьшает опасность загрязнения раствора инсулина.
2. Безыгольные инъекторы. Инсулин, вводимый с помощью безыгольного инъектора, быстрее всасывается в кровь и быстрее начинает действовать.
3. Носимые дозаторы инсулина
а. Наружные дозаторы инсулина используются довольно давно. Преимущества наружного дозатора перед шприцем или перед шприц-ручкой: 1) более равномерное всасывание гормона в кровь; 2) не образуется подкожное депо инсулина, которое увеличивает риск гипогликемии при физической нагрузке.
б. Имплантируемые дозаторы для внутрибрюшинного введения инсулина обеспечивают его непрерывное поступление непосредственно в воротную систему печени. Таким образом обеспечивается необходимый базальный уровень инсулина. Имплантируемые дозаторы удобнее для больного и управляются микрокомпьютером. Эти приспособления проходят клинические испытания.
в. Дозаторы с датчиком концентрации глюкозы. В клиниках давно применяются стационарные аппараты, автоматически дозирующие инсулин в зависимости от уровня глюкозы плазмы. Были созданы и миниатюрные варианты таких аппаратов. Их недостаток — непостоянная чувствительность и недолговечность датчика концентрации глюкозы. По-видимому, в ближайшем будущем эта техническая трудность будет преодолена и появятся системы введения инсулина с закрытой петлей обратной связи. Такие системы будут включать постоянный или сменный имплантируемый датчик концентрации глюкозы, имплантируемый насос, резервуар для инсулина и управляющий микрокомпьютер.
В. Трансплантация поджелудочной железы. Аллотрансплантация поджелудочной железы в настоящее время производится у больных инсулинозависимым сахарным диабетом с тяжелой нефропатией одновременно с трансплантацией почки. Более чем у 80% реципиентов трансплантированная поджелудочная железа функционирует в течение года и более и позволяет обходиться без инсулина. Выживаемость больных на протяжении 1 года после комбинированной трансплантации почки и поджелудочной железы превышает 90%.
Г. Трансплантация островков поджелудочной железы (см. также гл. 43, п. III.А). Аллотрансплантацию островков с успехом применяют вместо трансплантации целой поджелудочной железы у больных инсулинозависимым сахарным диабетом с тяжелой нефропатией. Аутотрансплантация островков используется для предупреждения инсулинозависимого сахарного диабета у больных после панкреатэктомии. В последнее время алло- и ксенотрансплантацию островков или изолированных бета-клеток используют и как вспомогательный метод лечения больных с нестабильным течением инсулинозависимого сахарного диабета. Алло- и ксенотрансплантации позволяют временно снизить дозы инсулина и затормозить развитие ангиопатических осложнений.
Профилактика
Первичная профилактика
1. Ни один из известных методов терапии не позволяет излечивать больных. Поэтому единственным способом снижения заболеваемости является первичная профилактика — мероприятия, проводимые до клинического проявления болезни.
2. Цель первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета: предупредить развитие аутоиммунной реакции против бета-клеток либо замедлить или блокировать уже начавшуюся аутоиммунную реакцию. Принципы и способы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета детально описаны в гл. 43.
Прочее
Осложнения сахарного диабета
Общие сведения
1. Высокая смертность и ранняя инвалидизация больных сахарным диабетом обусловлены в первую очередь макро- и микроангиопатическими осложнениями: атеросклерозом и ИБС, нефропатией, ретинопатией, нейропатией и остеоартропатией. Традиционные методы лечения сахарного диабета (диетотерапия, инсулинотерапия, применение пероральных сахаропонижающих средств) позволяют справиться с острыми метаболическими нарушениями и существенно снизить тяжесть заболевания, но не могут предотвратить хронических осложнений.
2. Для инсулинонезависимого сахарного диабета более характерны макроангиопатические, а для инсулинозависимого — микроангиопатические осложнения.
3. Результаты масштабных клинических исследований говорят о том, что жесткий контроль уровня глюкозы в крови значительно замедляет развитие осложнений (см. гл. 38, п. VIII.А).
4. В 1983 г. Национальный консультативный диабетологический совет США разработал рекомендации по профилактике, выявлению и лечению основных осложнений сахарного диабета. Некоторые рекомендации приведены ниже (см. гл. 41, пп. XII.В—Ж).
Патогенез. Механизмы развития осложнений инсулинонезависимого сахарного диабета точно не выяснены. В то же время выявлено несколько метаболических нарушений, которые несомненно участвуют в патогенезе осложнений.
1. Активация полиолового пути метаболизма глюкозы. В условиях гипергликемии внутриклеточная концентрация глюкозы увеличивается, что приводит к активации альдозоредуктазы, превращающей глюкозу в сорбитол. В высоких концентрациях сорбитол токсичен для клеток. У больных сахарным диабетом сорбитол накапливается в эндотелии, клетках клубочков почек, но в первую очередь — в нейронах. Дело в том, что скорость транспорта глюкозы в нейронах зависит только от внеклеточной концентрации глюкозы и не контролируется инсулином.
а. Накопление сорбитола в нейронах подавляет синтез важнейшего компонента миелина — мио-инозитола и снижает активность Na+,K+-АТФазы. В результате нарушается проведение нервного импульса.
б. Накопление сорбитола в эндотелии ведет к микроангиопатическим осложнениям.
2. Неферментативное гликозилирование белков, обусловленное гипергликемией, приводит к образованию гликозилированного гемоглобина, альбумина, коллагена, белков хрусталика, липопротеидов. В результате нарушаются функции этих белков и их распознавание соответствующими рецепторами.
а. Гликозилированные ЛПНП не распознаются рецепторами ЛПНП в печени, поэтому концентрация ЛПНП в плазме возрастает. Напротив, гликозилированные ЛПВП метаболизируются в печени гораздо быстрее, чем нормальные ЛПВП. Такие нарушения метаболизма липопротеидов могут играть роль в патогенезе макроангиопатических осложнений.
б. Гликозилированный коллаген менее растворим и более устойчив к коллагеназе, чем нормальный коллаген. Предполагают, что утолщение базальной мембраны эндотелия при макроангиопатии и изменения кожи при диабетической хейропатии обусловлены отложением гликозилированного коллагена.
3. Несколько гликозилированных белков могут соединяться друг с другом через остатки 3-дезоксиглюкозы. При этом образуются перекрестно сшитые гликозилированные белки. Связывание таких белков с рецепторами на макрофагах и эндотелиальных клетках стимулирует синтез и секрецию цитокинов, эндотелина-1 и тканевого фактора. Все эти вещества нарушают свертывание крови.
4. Считается, что активация полиолового пути приводит к микроангиопатическим, а неферментативное гликозилирование белков — к макроангиопатическим осложнениям.
5. Гемодинамические нарушения при сахарном диабете обусловлены как поражением эндотелия, так и нарушением нервной регуляции сосудистого тонуса.
Диабетическая ретинопатия
1. Распространенность. Это самое грозное осложнение сахарного диабета и самая частая причина слепоты. Диабетическая ретинопатия развивается у 60—80% больных сахарным диабетом.
2. Не реже 1 раза в год проводят офтальмологическое обследование. Оно включает расспрос, измерение остроты зрения и офтальмоскопию (после расширения зрачка) для выявления экссудатов, точечных кровоизлияний, микроаневризм и пролиферации новых сосудов. Лучше всего, если обследование проводит офтальмолог, имеющий опыт работы в диабетологической клинике.
3. При жалобах на нечеткость зрения в отсутствие объективных офтальмологических признаков ретинопатии врач должен проверить, насколько правильно больной контролирует уровень глюкозы в крови.
4. При ретинопатии I стадии (непролиферативная ретинопатия) показаны частые повторные офтальмологические исследования.
5. При ретинопатии II или III стадии (соответственно препролиферативная и пролиферативная ретинопатия) показана лазерная фотокоагуляция.
6. Считается, что артериальная гипертония играет существенную роль в развитии диабетической ретинопатии. Поэтому 2—3 раза в год измеряют АД.
7. Лечение артериальной гипертонии ингибиторами АПФ и гиполипидемическими средствами дает хорошие результаты у больных с диабетической ретинопатией.
Диабетическая нейропатия
1. Распространенность. Диабетическая нейропатия поражает 20—85% больных сахарным диабетом.
2. Диабетическая нейропатия проявляется сенсорными, двигательными и вегетативными нарушениями. Различают несколько клинических типов нейропатии:
а. Периферическая полинейропатия.
б. Вегетативная нейропатия.
в. Мононейропатия.
г. Радикулит.
3. Для выявления диабетической нейропатии исследуют сухожильные рефлексы, оценивают вибрационную, проприоцептивную, болевую и тактильную чувствительность. Информативный метод — измерение скорости распространения возбуждения по нервам.
4. Методы лечения диабетической нейропатии разработаны недостаточно. Клинические испытания толрестата (ингибитор альдозоредуктазы) и фитиновой кислоты дали неутешительные результаты.
Диабетическая нефропатия
1. Распространенность. Диабетическая нефропатия развивается у 10—20% больных сахарным диабетом. Больные инсулинозависимым сахарным диабетом особенно подвержены этому осложнению: у 30—40% больных через 15—20 лет после клинического проявления болезни развивается терминальная почечная недостаточность.
2. Факторы риска: артериальная гипертония, инфекции мочевых путей, применение нефротоксичных лекарственных средств и рентгеноконтрастных средств.
3. У всех больных сахарным диабетом не реже 1 раза в год проводят общий анализ мочи, определяют АМК или креатинин в сыворотке.
4. Маркер ранних стадий нефропатии — микроальбуминурия (экскреция альбумина в пределах 30—300 мг/сут). Для определения альбумина в суточной моче используют тест-полоски.
5. Если обнаружена протеинурия (экскреция белка > 550 мг/сут), проводят посев мочи для выявления инфекции и определяют АМК или креатинин в сыворотке. Стараются как можно быстрее устранить инфекцию и артериальную гипертонию. Если уровень креатинина в сыворотке > 3 мг%, показана консультация нефролога — специалиста по диабетической нефропатии.
6. Если уровень креатинина і 5 мг%, рассматривают возможность диализа или трансплантации почки.
Диабетическая стопа
1. Этот синдром, обусловленный периферической нейропатией и макроангиопатией, включает поражения костей и суставов стопы и язвенные поражения стопы.
2. Факторы риска:
а. Длительность сахарного диабета > 10 лет.
б. Возраст > 40 лет.
в. Атеросклероз артерий ног.
г. Деформации стопы, например плоскостопие.
д. Гиперкератоз, мозоли, бурситы больших пальцев.
е. Тесная, неудобная обувь.
ж. Плохо постриженные ногти, недостаточная гигиена стоп.
з. Микозы и другие инфекции стоп.
и. Курение.
Профилактика диабетической стопы
а. Предупреждение инфекций.
б. Тщательный уход за ногами.
в. Ортопедическое и ангиологическое обследования не реже 1 раза в год.
г. При необходимости баллонная ангиопластика артерий ног.
При обследовании выявляют:
а. Симптомы артериальной недостаточности (перемежающуюся хромоту, ослабление или отсутствие пульсации артерий, сосудистые шумы).
б. Симптомы периферической нейропатии (нарушения рефлексов; вибрационной, болевой и тактильной чувствительности).
в. Поражения кожи (инфекции, язвы).
г. Анатомические дефекты стоп, спонтанные переломы, остеопороз.
Если обнаружена деформация или язва, больного направляют в клинику, специализирующуюся на диабетической стопе.
Важнейшую роль в профилактике диабетической стопы играет обучение больных. В программу обучения должны быть включены сведения об уходе за ногами, о подборе обуви, предупреждении инфекций и травм стопы.
Атеросклероз
1. Это макроангиопатическое осложнение сахарного диабета. Атеросклероз повышает риск инфаркта миокарда и инсульта. Распространенность инфаркта миокарда среди больных сахарным диабетом в 2 раза выше, чем среди населения. Атеросклеротические поражения артерий ног способствуют развитию диабетической стопы.
2. Обследования: несколько раз в год измеряют АД; ежегодно регистрируют ЭКГ и проводят нагрузочные пробы.
3. Профилактика и лечение: нормализация АД, ограничение жиров в диете, лечение дислипопротеидемии, отказ от курения.
Сахарный диабет у хирургических больных
Поскольку хирургические вмешательства сопровождаются стрессом и почти всегда сопряжены с нарушениями режима питания, они существенно влияют на обмен углеводов. Во время операции либо после нее может развиться тяжелая гипергликемия и кетонемия (вплоть до диабетического кетоацидоза). Поэтому у любого больного сахарным диабетом, которому предстоит экстренная или плановая операция, необходимо по возможности нормализовать уровень глюкозы в крови и обеспечить достаточное питание. Перед операцией надо обязательно оценить состояние сердца и почек.
При нарушении толерантности к глюкозе специальное лечение обычно не требуется. Однако во время операции и в послеоперационном периоде нужно следить за уровнем глюкозы в крови.
Больные инсулинонезависимым сахарным диабетом, получающие производные сульфанилмочевины, прекращают прием этих препаратов за сутки до операции. Во время операции и в послеоперационном периоде в/в вводят инсулин короткого действия из расчета 5 ед на 1 л 5% глюкозы. Инфузия этого раствора со скоростью 150 мл/ч обычно покрывает потребности как в инсулине, так и в жидкости. Для коррекции доз инсулина во время и после операции периодически измеряют уровень глюкозы в крови. Когда больной начнет принимать пищу, инсулин отменяют и возобновляют лечение производными сульфанилмочевины.
Больным инсулинозависимым сахарным диабетом и получающим инсулин больным инсулинонезависимым сахарным диабетом плановые операции назначают на первую половину дня. Перед операцией вводят инсулин короткого действия или средней длительности действия п/к. Во время операции проводят в/в инфузию 5% глюкозы; добавляют инсулин короткого действия из расчета 5—10 ед/л; скорость инфузии 150 мл/ч. Инфузию 5% глюкозы с 5—10 ед/л инсулина короткого действия продолжают и после операции, пока больной не начнет самостоятельно принимать пищу. Во время и после операции корректируют дозы инсулина, ориентируясь на уровень глюкозы в крови.
Экстренные операции иногда приходится выполнять у больных с тяжелой гипергликемией или диабетическим кетоацидозом. В таких случаях инфузию инсулина начинают до операции. Перед операцией желательно восстановить ОЦК.
Дополнительная литература (рекомендуемая)
Литература
1. American Diabetes Association Ad Hoc Expert Committee. Prevention of type I diabetes mellitus. Diabetes Care 13:1026, 1990.
2. Andreani D, et al. Prediction, prevention, and early intervention in insulin dependent diabetes. Diabetes Metab Rev 7:61, 1991.
3. Bottazzo GF, et al. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA molecules in the pancreas in diabetic insulitis. N Engl J Med 313:353, 1985.
4. Eisenbarth GS, et al. The design of trials for prevention of IDDM. Diabetes 42:941, 1993.
5. Ferner RE. Drug-induced diabetes. Bailliers Clin Endocrinol Metab 6:849, 1992.
6. Foulis AK, et al. The histopathology of the pancreas in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus: A 25 year review of deaths in patients under 20 years of age in the United Kingdom. Diabetologia 29:267, 1986.
7. Harrison LC, et al. Type I diabetes: Immunology and immunotherapy. Adv Endocrinol Metab 1:35, 1990.
8. Hirsch IB, et al. Intensive insulin therapy for treatment of type I diabetes. Diabetes Care 13:1265, 1990.
9. Lebovitz H (ed). Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1991.
10. Marks JB, Skyler JS. Clinical review: Immunotherapy of type I diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 72:3—9, 1991.
11. Schade DS, et al. Intensive insulin therapy. Princeton: Excerpta Medica, 1983.
12. Selam JL, Charles MA. Devices for insulin administration. Diabetes Care 13:955, 1990.
13. Skyler JS. Insulin-dependent diabetes mellitus. In PO Kohler (ed), Clinical Endocrinology. New York: John Wiley, 1986. Pp. 491.
14. Skyler JS. Insulin-dependent diabetes mellitus: Flexibility in contemporary management. Postgrad Med 81:163, 1987.
15. Skyler JS. Immune intervention studies in insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 3:1017, 1987.
16. Skyler JS. Strategies in diabetes mellitus: start of a new era. Postgrad Med 89:45, 1991.
17. Skyler JS, Rabinovitch A. Etiology and pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. Pediatr Ann 16:682, 1987.
18. Sperling MA (ed). Physician's Guide to insulin-dependent (Type I) Diabetes—Diagnosis and Treatment. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1988.
19. Sutherland DER, et al. Results of pancreas-transplant registry. Diabetes 38(suppl 1):46, 1989.
20. Szopa TM, et al. Diabetes mellitus due to viruses — some recent developments. Diabetologia 36:687, 1993.
21. Tauber JP. The insulin analog, Humalog, in discontinuous: from pharmacology to clinical use. Diabetes Metab 23(Suppl 3):50, 1997.
22. Todd JA. Genetics of type 1 diabetes. Pathol Biol (Paris) 45:219, 1997.
23. Winter WE, et al. Pharmacological approaches to the prevention of autoimmune diabetes. Drugs 53:943, 1997.
24. Zinman B. The physiologic replacement of insulin. N Engl J Med 321:363, 1989.
Действующие вещества
- Акарбоза
- Инсулин аспарт
- Инсулин аспарт двухфазный
- Инсулин гларгин
- Инсулин глулизин
- Инсулин двухфазный человеческий генно-инженерный
- Инсулин деглудек
- Инсулин деглудек/аспарт
- Инсулин детемир
- Инсулин лизпро
- Инсулин лизпро двухфазный
- Инсулин растворимый человеческий генно-инженерный
- Инсулин-изофан человеческий генно-инженерный
