Определение и общие сведения
Галактоземии - наследственные заболевания, обусловленные нарушениями метаболизма галактозы.
Эпидемиология
1. Галактоземия, тип I - панэтническое заболевание, частота в странах Европы составляет в среднем 1 на 40 000 живых новорождённых.
2. Галактоземия, тип II - в странах Европы частота заболевания составляет 1 на 150 000 живых новорождённых. Более высокая заболеваемость отмечена в Румынии и Болгарии. С высокой частотой встречается у цыган - 1 на 2500.
3. Галактоземия, тип III - редкая наследственная болезнь обмена веществ. Доброкачественная форма широко распространена в Японии (1 на 23 000 новорождённых).
Классификация
- галактоземия I типа (недостаточность галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, классическая галактоземия);
- галактоземия II типа (недостаточность галактокиназы);
- галактоземия III типа (недостаточность галактозо-4-эпимеразы).
Этиология и патогенез
1. Галактоземия, тип I
Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в гене галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (GALT). Ген GALT картирован на 9p13. На сегодняшний день описано более 180 различных мутаций, преимущественно представленных миссенс-мутациями. Наиболее распространённые - мутации Q188R и К285N, в совокупности они составляют в европейских популяциях, в том числе и России, более 70% всех мутантных аллелей и обусловливают развитие классической формы галактоземии. В гене GALT также описано большое число как внутриинтронных, так и внутриэкзонных нуклеотидных замен, наличие которых самостоятельно или в различных комбинациях с мутантными аллелями может оказывать влияние на остаточную активность фермента. Одна из наиболее изученных внутригенных замен - мутация N314D, так называемый вариант Дуарте. Присутствие только N314D, даже в гомозиготном состоянии, как правило, не приводит к развитию заболевания, однако изменяет уровень активности фермента. Комбинации N314D/нормальный аллель, N314D/N314D и N314D/Q188R обусловливают, соответственно, 75, 50 и 25% нормальной активности фермента. Частота встречаемости аллеля N314D среди здоровых индивидуумов в различных популяциях составляет, по литературным данным, 6-8%.
2. Галактоземия, тип II
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гене GK1, картированном на 17q24, описаны у большинства больных, в том числе и мутация P28T, обнаруженная у цыган.
3. Галактоземия, тип III
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген УДФ-галактозо-4-эпимеразы (GALE) картирован на хромосоме 1р36. Описано несколько мутаций, в том числе и мутация V94M, ассоциированная с тяжёлой формой болезни.
Патогенез
1. Галактоземия, тип I
Галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза наряду с другими ферментами, участвующими в метаболизме галактозы - галактокиназой и галактоэпимеразой, - осуществляет превращение галактозы, входящей в молочный сахар, в глюкозу. Следствие недостаточности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы - накопление галактозы и галактозо-1-фосфата. Эти вещества токсически действуют на метаболизм многих тканей - мозга, печени, почек, кишечника. Одно из проявлений синдрома токсичности - ингибирование бактерицидной активности лейкоцитов, что способствует развитию сепсиса. Гиперхлоремический ацидоз может быть обусловлен как интоксикацией, сопровождающейся почечно-тубулярной дисфункцией, так и возникать вторично вследствие хронического расстройства ЖКТ.
Галактитол и галактонат накапливаются в тканях наряду с галактозо-1-фосфатом. Развитие катаракты при недостаточности галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы обусловлено накоплением галактитола. Недостаточная эффективность безгалактозной диеты при галактоземии I типа объясняется механизмом самоинтоксикации больных, включающим постоянный биосинтез галактозы (из глюкозы) за счёт образования галактозо-1-фосфата из уридиндифосфогалактозы. Снижение концентрации уридиндифосфогалактозы нарушает синтез галактозидов; возможно, это причина неврологических нарушений.
2. Галактоземия, тип II
При недостаточности фермента нарушается стадия фосфорилирования галактозы. Катаракта возникает в результате накопления галактатитола в хрусталике, что нарушает структуру его волокон и приводит к денатурации белка.
3. Галактоземия, тип III
УДФ-галактозо-4-эпимераза наряду с другими ферментами - галактокиназой и галактозо-1-фосфатуридилтрансферазой - осуществляет превращение галактозы, входящей в молочный сахар, в глюкозу. Этот фермент бифункционален и участвует также во взаимопревращении УДФ-N-ацетилгалактозамина и УДФ-N-ацетилглюкозамина - важных составляющих полисахаридов и галактолипидов. Недостаточность фермента приводит к накоплению УДФ-галактозы и галактозо-1-фосфата. Патогенез системной недостаточности УДФ-галактозо-4-эпимеразы сходен с таковым при галактоземии, тип I, но феномен токсичности менее выражен.
Клинические проявления
1. Галактоземия, тип I (ГАЛ I)
Манифестирует на 1-2-й неделе жизни, как правило, через несколько дней после первого приёма молочной пищи. Первые признаки неспецифичны: частые срыгивания, плохая прибавка массы тела, диарея. Затем присоединяются признаки поражения печени: гепатомегалия или гепатоспленомегалия, гипербилирубинемия, повышение уровня трансаминаз, гипоальбуминемия, нарушения свёртываемости крови, асцит. Нередко встречается гипогликемия. Катаракта, не облигатный симптом заболевания (около 30% пациентов с ГАЛ I не имеют офтальмологических нарушений), хотя у детей, не находящихся на лечении, она формируется в первый месяц жизни. Часто причиной смерти бывает остро развивающийся сепсис, вызванный E. coli. Описана почечно-тубулярная дисфункция вплоть до синдрома токсической почки, приводящая к гипеpхлоpемическому ацидозу. Поражение печени при ГАЛ I носит практически фульминантный характер, и пациенты погибают от острой печёночной недостаточности на первом полугодии жизни.
Также описаны доброкачественные варианты заболевания, протекающие без выраженных и острых изменений со стороны печени, что, вероятно, обусловлено генетической гетерогенностью ГАЛ I и влиянием средовых факторов. Часть больных в силу тяжёлых гастроэнтеральных расстройств самостоятельно ограничивают потребление молока; в других случаях в связи с признаками лактазной недостаточности ребёнок может быть переведён на низколактозные смеси.
Показано, что коэффициент умственного развития больных с галактоземией ниже, чем у их здоровых сверстников (IQ=70-80); как правило, эта разница становится очевидной в возрасте 15-25 лет. Практически у половины пациентов с ГАЛ I отмечают нарушения развития речи с проявлениями моторной дисфазии (алалии). У ребёнка затруднена организация речевых движений, их координация. Речь замедлена, обеднена, словарный запас скуден, в ней много оговорок (парафазий), перестановок, персевераций. Понимание речи при этом не страдает. Примерно у 20% детей старшего возраста наблюдают атаксию, интенционный тремор, гипотонию. У некоторых больных выявляют изменения при МРТ: корково-подкорковую атрофию, гипомиелинизацию, атрофию мозжечка, ствола головного мозга. При этом не выявлено строгих корреляций между неврологическими нарушениями и возрастом начала лечения или содержанием галактозо-1-фосфата в крови.
У 90% больных девочек, находящихся на лечении, отмечают гипергонадотропный гипогонадизм (задержка полового развития, первичная или вторичная аменорея). Считают, что данные эндокринологические осложнения связаны с токсическим действием галактозы и её метаболитов на яичники в неонатальный период.
2. Галактоземия, тип II
Единственное проявление заболевания - катаракта. Рекомендовано проведение обследований всех пациентов раннего возраста с катарактой для исключения этой формы болезни.
3. Галактоземия, тип III
Различают доброкачественную бессимптомную и тяжёлую неонатальную форму.
При тяжёлой форме с крайне низкой активностью фермента болезнь манифестирует в неонатальный период и по клиническим проявлениям сходна с классической галактоземией: гепатомегалия, желтуха, нарушения вскармливания, признаки поражения печени, катаракта, сепсис. При отсутствии специфической диетотерапии смерть наступает в неонатальный период на фоне печёночной и церебральной недостаточности.
Для доброкачественной формы характерна нормальная переносимость галактозы; ее выявляют у гомозиготных носителей благодаря повышению уровня галактозо-1-фосфата при неонатальном скрининге на галактоземию. Необходимости в специфическом лечении нет.
Нарушения обмена галактозы: Диагностика
Лабораторная диагностика
1. Галактоземия, тип I
Основные методы подтверждения диагноза ГАЛ I - биохимические: определение концентрации галактозы и галактозо-1-фосфата в крови и/или измерение активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах.
В семьях с отягощённой наследственностью возможно проведение пренатальной ДНК-диагностики, если генотип пробанда установлен.
2. Галактоземия, тип II
Как правило, заболевание диагностируют при проведении массового скрининга на галактоземию. Диагноз подтверждают путём определения активности фермента в эритроцитах или фибробластах. Также возможно проведение ДНК-диагностики.
3. Галактоземия, тип III
Биохимические методы подтверждения диагноза включают определение активности фермента в эритроцитах крови и содержания галактозы и галактозо-1-фосфата. Также возможно проведение ДНК-диагностики.
Дифференциальный диагноз
Галактоземия, тип I
Дифференциальный диагноз включает дефицит галактозной эпимеразы и другие заболевания, вызывающие острую дисфункцию печени у новорожденных.
Галактоземия, тип II
Дифференциальную диагностику проводят с другими формами галактоземии и наследственными формами катаракты.
Галактоземия, тип III
Дифференциальная диагностика: другие формы галактоземии.
Нарушения обмена галактозы: Лечение
Немедикаментозное лечение
1. Галактоземия, тип I
Основной метод лечения ГАЛ I - диетотерапия. Назначение безлактозных смесей приводит к быстрому купированию основных клинических симптомов и восстановлению функции печени. Однако, как показывает обширный клинический опыт лечения заболевания, у большого числа придерживающихся строгой диеты пациентов тем не менее возникают неврологические и эндокринологические осложнения.
2. Галактоземия, тип II
Лечение заключается в отмене молочных продуктов. При начале лечения через 2-3 нед катаракта может исчезнуть. Если диагноз установлен поздно и катаракта плотная, необходимо хирургическое вмешательство. Катаракта может возникнуть повторно при несоблюдении диеты.
3. Галактоземия, тип III
Пациенты с тяжёлой недостаточностью фермента не могут синтезировать галактозу из глюкозы и поэтому галактозозависимы. Полное исключение галактозы ведёт к нарушениям гликозилирования белков, которые являются важнейшими компонентами нервной ткани, поэтому следует рекомендовать диету с ограничением галактозы.
Источники (ссылки)
Педиатрия [Электронный ресурс] / Под ред. А.А. Баранова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970410851.html
