Определение и общие сведения
Лимфома Беркитта (ЛБ) - высокоагрессивная лимфоидная опухоль, в большинстве случаев связанная с транслокацией и нарушенной регуляцией гена c-myc на 8 хромосоме и состоящая из зрелых высокопролиферирующих малых нерасщепленных В-клеток, которые экспрессируют фенотип зародышевых центров. Заболевание было описано ирландским хирургом Д. Беркиттом в 1958 г., который наблюдал у африканских детей быстрорастущую «саркому», поражающую преимущественно челюсти и впоследствии получившую название «лимфома Беркитта».
Эпидемиология
Лимфома Беркитта составляет до 40% всех НХЛ у детей и менее 2% у взрослых. В зависимости от эпидемиологических особенностей выделяются три варианта лимфомы Беркитта.
Эндемическая ЛБ преимущественно встречается у детей в эндемичных районах экваториальной Африки, Папуа-Новой Гвинее, где заболеваемость составляет 5-15 на 100 000 населения, с пиком в возрастном интервале 4-7 лет и преобладанием мальчиков 2:1. Этот вариант ЛБ в 95% случаев ассоциирован с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), а часто - и с малярийным плазмодиумом. ВЭБ находят почти во всех случаях.
Спорадическая ЛБ встречается по всему миру в различных возрастных группах, с частотой 2-3 случая на 1 000 000 человек, преимущественно у детей и молодых взрослых (возрастная медиана взрослых - 30 лет). Ассоциация с ВЭБ выявляется в 15-20% случаев.
Этиология и патогенез
В большинстве случаев лимфома Беркитта связана с транслокацией t (8; 14) (q24, q32), которая сопоставляет ген MYC/c-Myc (8q24) с геном тяжелой цепи иммуноглобулина (14q32). В редких случаях транслокация затрагивает хромосому 2 (цепь каппа в иммуноглобулинах) или 22 (цепь лямбда в иммуноглобулинах). Клетки экспрессируют поверхностные иммуноглобулины и B-маркеры дифференцировки (CD19, CD20). Индекс пролиферации опухоли чрезвычайно высок (Ki67> 95%). ЭБВ влияет на генезис эндемической формы лимфомы Буркитта, но ответственные механизмы недостаточно понятны.
Клинические проявления
При лимфоме Беркитта у большинства больных обнаруживаются большая опухолевая масса и экстранодальные поражения, локализация которых варьирует в зависимости от эпидемиологического варианта. При спорадической ЛБ в большинстве случаев опухолевая масса локализуется в брюшной полости, чаще всего (25-40%) в правом нижнем квадранте живота. Характерна клиническая картина «острого живота» как результат обструктивной кишечной непроходимости, острого аппендицита, желудочно-кишечного кровотечения или перфорации вследствие специфической инфильтрации желудка и/или кишечника. Также могут поражаться яичники, почки, сальник, лимфатическое кольцо Вальдейера и другие области. Двустороннее поражение молочных желез может быть ассоциировано с началом пубертата или с лактацией. Поражение лимфатических узлов более обычно среди взрослых, чем среди детей. При спорадической ЛБ у пациентов также могут быть злокачественные плевральные выпоты или асцит. В редких случаях болезнь начинается лейкозом.
При эндемической ЛБ также до 50% больных имеют поражение органов брюшной полости, однако наиболее типичным является локализация в области головы и шеи. У 70% у детей до 5 лет поражаются челюсти (верхняя - в два раза чаще нижней) и другие кости черепа. Поражаются также почки, желудочно-кишечный тракт, яичники, молочные железы и другие экстранодальные области.
При любых вариантах часто вовлекаются яичники и почки, реже кожа. Массивные быстрорастущие забрюшинные опухолевые образования могут привести к компрессии спинного мозга и развитию параплегии, что наблюдается у 15% больных в Экваториальной Африке. Поражение молочных желез часто случается у больных в возрасте полового созревания, у беременных и в период лактации.
Поражение костного мозга наблюдается в 8-20% случаев, особенно часто у иммунодефицитных больных. У части больных, преимущественно мужчин, заболевание дебютирует как острый лимфобластный лейкоз без солидных опухолевых масс. При этом в периферической крови выявляется более 25% бластов, похожих на типичные клетки Беркитта. Эти лейкозы составляют 2-4% всех острых лимфобластных лейкозов у взрослых.
В классификации лимфом ВОЗ (2008) устранена категория «атипическая ЛБ». Для случаев без типичной морфологии или иммунофенотипа введена временная категория «В-клеточная лимфома, неклассифицированная, с признаками, промежуточными между ДБККЛ и ЛБ». Это агрессивные лимфомы с существенной гетерогенностью по морфологическим, иммунофенотипическим и генетическим признакам. Средняя выживаемость составляет 9 мес (5-летняя выживаемость около 30%). Эта группа лимфом включает также случаи транслокации одновременно MYC и BCL2 (и/или BCL6), так называемые лимфомы с двойной или даже тройной транслокацией («double-hit», «triple-hit»). Такие случаи характеризируются высокоагрессивным течением с неблагоприятным прогнозом со средней общей выживаемостью от 4 до 6 мес, по данным изучения серии случаев.
Опухоль Беркитта: Диагностика
Чтобы установить диагноз ЛБ, помимо основных стандартных исследований, рекомендованных при НХЛ, необходимо адекватное иммунофенотипирование методом проточной цитометрии или иммуногистохимии.
Иммунофенотип ЛБ: slg+, CD10+, CD19+, CD20+, CD22+, TdT-, Ki-67+ (>95%), BCL2-, BCL6+, кариотип - с реаранжировкой MYC.
Цитогенетический анализ (с или без использования FISH) на определение t(8;14) или вариантов следует выполнять во всех случаях, когда выявлена реаранжировка в генах BCL2 или BCL6.
Транслокацию гена MYC выявляют почти во всех случаях ЛБ. 80% классической ЛБ - t(8;14), юкстапозиция гена MYC на 8 хромосоме с областью IgH на 14 хромосоме. Другие варианты перестановки MYC - t(8;22) или t(2;8) - встречаются менее часто. Некоторые случаи ДБККЛ также ассоциируются со сверхэкспрессией MYC. Определение профиля генной экспрессии является точным количественным методом различения ЛБ и ДБККЛ. Однако эта техника пока не рекомендуется для широкого использования.
При первичном обследовании может быть полезна МРТ головного мозга при определенных обстоятельствах (например, если есть подозрение поражения ЦНС на момент постановки диагноза на основании неврологических знаков и симптомов). Необходимо также выполнить люмбальную пункцию с цитологическим исследованием ликвора.
ПЭТ или ПЭТ-КТ не рекомендуется для рутинного использования, так как полученные данные не могут влиять на терапию пациентов с только что установленной ЛБ.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз лимфомы Беркитта включают другие формы абдоминальных опухолей у детей, опухоль Вильмса и нейробластомы, а также другие типы лимфом и лейкозы предшественников B и Т в случаях поражения костного мозга.
Опухоль Беркитта: Лечение
Учитывая тот факт, что ЛБ является чрезвычайно быстрорастущей опухолью, способной за короткий период времени достичь большого объема, основным принципом лечения является своевременность (в кратчайшие сроки после диагностики) и интенсивность. Большинство больных госпитализируются в плохом соматическом статусе, поэтому требуют хорошей симптоматической терапии с элементами неотложной медицинской помощи (устранение кишечной непроходимости, кровотечения, перфорации).
До появления интенсивных режимов ПХТ для лечения ЛБ достаточно долгое время широко применялось хирургическое удаление абдоминальных опухолевых масс. Этот метод лечения превосходил стандартную химиотерапию того времени по влиянию на общую выживаемость, хотя частота рецидивов, даже при выполнении последующей химиотерапии, была высока. Хирургическое вмешательство существенно затягивало сроки начала ПХТ, что обусловливало появление рецидива, чаще всего в других местах - в ЦНС и костном мозге. Современные интенсивные схемы ПХТ позволили значительно снизить частоту рецидивов, кроме того, они способны эффективно удалять даже крупные опухолевые образования. По этой причине хирургическое лечение потеряло свою актуальность и в настоящее время применяется только в случае развития опасных для жизни осложнений: перфорации кишечника, непроходимости, кишечного кровотечения. ЛБ излечима у существенной части пациентов, когда применяется дозоинтенсивная полихимиотерапия, которая включает профилактику поражения ЦНС. Опухоль является одной из самых химиочувствительных, и опухолевые массы достаточно быстро регрессируют. Однако это повышает опасность развития тяжелого синдрома лизиса опухоли, что особенно актуально у больных с большой опухолевой массой. В связи с этим у таких больных перед основным интенсивным курсом химиотерапии проводится короткая циторедуктивная «префаза» невысокими дозами цитостатиков, обычно циклофосфамидом, винкристином и преднизолоном.
Химиотерапия CHOP и CHOP-подобные режимы не являются адекватным лечением ЛБ. Анализ данных в Швеции/Дании на основе популяции больных ЛБ (ВИЧ-негативная ЛБ, n=258) показал, что 2-летняя общая выживаемость при лечении CHOP или CHOEP составляет всего 39% сравнительно с 70-80% у больных, получавших более интенсивную полихимиотерапию.
Для пациентов, которые могут переносить агрессивную терапию, интенсивная полихимиотерапия может являться наилучшим шансом длительного контроля болезни. Около 60-90% детей и взрослых молодого возраста с ЛБ достигают длительной ремиссии. Выживаемость взрослых больных старшего возраста сравнительно менее благоприятна.
Наиболее используемым высокоэффективным протоколом лечения является протокол Национального института рака США CODOX-M (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, метотрексат в высоких дозах) попеременно с IVAC (ифосфамид, этопозид, цитарабин в высоких дозах), разработанный I. Magrath и соавт. Известны и другие режимы: COPADM/CYVE, предложенный Французским педиатрическим онкологическим обществом, NHL-BFM 90 - протокол Германской группы изучения детских острых лимфобластных лейкозов (BFM Group), несколько протоколов Педиатрической онкологической группы (POG), протокол MACHO Британской группы изучения рака у детей. CODOX-M и IVAC включают также интратекальную химиотерапию (цитарабин или метотрексат) для профилактики поражения ЦНС в дополнение к системному применению высоких доз цитарабина или метотрексата. По данным исследования 1998 г., после получения 4 циклов CODOX-M/IVAC у пациентов, которые раньше не получали лечения (n=55, ЛБ или Беркитт-подобная лимфома; n=11, ДБККЛ), - уровень 1-летней выживаемости без событий составил 85%. В 2002 г. G. Mead и соавт. показали значение модифицированного CODOX-M/IVAC режима у взрослых с ЛБ (n=52). Пациенты с низким риском (n=12) получали модифицированный CODOX-M (3 цикла), пациенты с высоким риском (n=40) - модифицированный CODOX-M/IVAC (4 цикла). У пациентов группы низкого риска 2-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) и общая выживаемость (ОВ) составили 83 и 81% соответственно, тогда как у группы высокого риска - 60 и 70%. Модифицированный режим CODOX-M с или без чередования с IVAC был также эффективен и хорошо переносился пожилыми пациентами с ЛБ или Беркитт-подобной лимфомой (n=14) и у пациентов с ВИЧ-ассоциированной ЛБ (n=8).
В настоящее время перед каждым циклом CODOX-M и IVAC назначается ритуксимаб (R-CODOX-M/R-IVAC), однако, несмотря на положительную тенденцию, разница в конечных результатах оказалась статистически несущественной: в ретроспективном исследовании у пациентов (n=80), которые дополнительно получали ритуксимаб, частота 3-летней БСВ и ОВ составила 74 и 77% соответственно; а без добавления ритуксимаба - 61 и 66%.
Обращает на себя внимание протокол Hyper-CVAD, предложенный специалистами Ракового центра MD Anderson (США) для лечения лимфобластных лимфом. В серии из 26 взрослых больных (1999) полная ремиссия была достигнута у 81% пациентов, частота 3-летней ОВ 49%; частота ОВ выше среди пациентов 60 лет и младше (77 против 17% для пациентов старше 60 лет). Кроме того, этот режим в комбинации с высокоинтенсивной антиретровирусной терапией оказался высокоэффективным у неблагоприятной категории больных со СПИД-ассоциированной ЛБ: частота полных ремиссий составила 92%. Результаты исследования показали, что добавление ритуксимаба к режиму Hyper-CVAD улучшает долгосрочный исход у пациентов с ЛБ или B-ОЛЛ, особенно у пациентов пожилого возраста. Во II фазе клинического исследования R-Hyper-CVAD у пациентов с недавно диагностированной ЛБ или острым В-лимфобластным лейкозом (n=31) 86% больных достигли полной ремиссии, частота 3-летней БСВ и ОВ 80 и 88%. Частота 3-летней ОВ среди старших и младших пациентов была похожей (89 против 88%). В обновленном сообщении (2008) 4-летняя ОВ составила 75% (70% у больных до 60 лет и 72% у пациентов старше 60 лет). В недавнем ретроспективном исследовании (Wasterlid T. et al., 2013), которое оценивало исходы различных режимов у пациентов с ЛБ (n=258), частота 2-летней ОВ была одной из наивысших при применении Hyper-CVAD (с/ без ритуксимаба) - около 83%.
Пациенты с ЛБ, которая развилась в посттрансплантационный период, тяжело поддаются лечению, но могут дать хороший ответ на терапию, включающую комбинацию химиотерапии с уменьшенной иммуносупрессией и ритуксимабом. Однако смертность остается высокой среди небольшого количества сообщенных случаев - 3 из 5 пациентов в одном исследовании умерли от осложнений терапии. Для рецидивирующих ВИЧ-инфицированных больных ЛБ в отдельных случаях высокую эффективность показало назначение брентуксимаба (Gandhi M., Petrich A., 2014).
В Гематологическом научном центре МЗ РФ в 2003-2008 гг. проводилось лечение пациентов с ЛБ (n=37) по экспериментальному высокоинтенсивному протоколу ЛБ-М-04, который представляет собой чередование комбинированного набора цитостатиков в виде блоков А (ифосфамид, метотрексат, винкристин, доксорубицин, цитарабин, этопозид, дексаметазон) и С (метотрексат, винбластин, цитарабин, этопозид, дексаметазон). При этом 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 97%, а 5-летняя общая - 88%. Данная программа позволяла достичь быстрой регрессии опухоли и сократить продолжительность лечения за счет интенсификации химиотерапии при приемлемой токсичности.
Голландско-бельгийская гематоонкологическая кооперативная группа (HOVON) в 2005 г. продемонстрировала возможность интенсивной высокодозной индукции (преднизолон, циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, митоксантрон, без высоких доз метотрексата и цитарабина) с последующей консолидацией BEAM и аутологичной ТГСК у взрослых первичных пациентов с ЛБ, Беркитт-подобной лимфомой или B-ОЛЛ. Среди пациентов с ЛБ/Беркитт-подобной лимфомой (n=27) полная ремиссия была достигнута у 81%, частичная - у 11%; 5-летняя БСВ и ОВ были 73 и 81%.
Прочее
Прогноз
ЛБ является потенциально излечимым заболеванием. Для ЛБ, по данным Национального института рака США, общая 5-летняя выживаемость в зависимости от стадии и возраста распределена следующим образом: I-II стадии - 78%, IV стадия - 25%, больные моложе 40 лет - 60%, старше 40 лет - 37%.
Невозможность достичь полной ремиссии является очень неблагоприятным прогностическим признаком.
Источники (ссылки)
1. Барях Е.А., Кравченко С.К., Обухова Т.Н. и др. Лимфома Беркитта: клиника, диагностика, лечение // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2009. - Т.2.- №2. - С. 137-146.
2. Ferry J.A. Burkitt's lymphoma: clinicopathologic features and differential diagnosis // Oncologist. - 2006. - Vol. 11. - N. 4. - P. 375-383.
3. Gandhi M., Petrich A. Brentuximab Vedotin in Patients With Relapsed HIV-Related Lymphoma // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2014 Jan 1. - Vol. 12. - N. 1. - P. 16-19.
4. Magrath I.T. African Burkitt's lymphoma. History, biology, clinical features, and treatment // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 1991. - Vol. 13. - P. 222-246.
5. Reiter A., Schrappe M., Tiemann M. et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90 // Blood. - 1999. - Vol. 94. - 3294 p.
6. Sandlund J.T. Burkitt lymphoma: staging and response evaluation // Br. J. Haematol. - 2012. - Vol. 156. - N. 6. - P. 761-5.
7. Sweetenham J., Pearce R., Taghipour G. et al. Adult Burkitt's and Burkitt-like non-Hodgkin's lymphoma: outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in first remission or at relapse-Results from the European Group for Blood and Marrow Transplantation // J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14. - P. 2465-2472.
8. Van Imhoff G.W., van der Holt B., MacKenzie M.A. et al. Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group (HOVON). Short intensive sequential therapy followed by autologous stem cell transplantation in adult Burkitt, Burkitt-like and lymphoblastic lymphoma // Leukemia. - 2005. - Vol. 19. - N. 6. - P. 945-52.
9. Zelenetz A.D., Gordon L.I., Wierda W.G. et al.; National Comprehensive Cancer Network // Non-Hodgkin's lympho-mas, version 1.2014.
Гематология [Электронный ресурс] : национальное руководство / под ред. О.А. Рукавицына - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970433270.html
