Определение и общие сведения
Наследственный дефицит фибриногена
Врожденный дефицит фибриногена является нарушением свертывания крови, которое характеризуется легкими или тяжелыми кровотечениями в результате снижения количества и/или качества циркулирующего фибриногена. Афибриногенемия (полное отсутствие фибриногена) и гипофибриногенемия (снижение концентрации фибриногена плазмы) относятся к количественным аномалиям фибриногена, в то время как дисфибриногенемия является функциональной аномалией фибриногена. Гипо- и дисфибриногенемия часто сопутствуют, такое состояние называется - гиподисфибриногенемия.
Распространенность афибриногенемии оценивается в 1/1000000. Гипо- и дисфибриногенемия встречаются чаще. Оба пола в равной степени затрагиваются патологией. Дефицит фибриногена может быть обнаружен в любом возрасте, но афибриногенемия обычно проявляется в раннем детстве, часто в неонатальном периоде.
Этиология и патогенез
Врожденный дефицит фибриногена вызывается мутациями генов FGA, FGB или FGG генов. Афибриногенемия передается аутосомно-рецессивно, гипофибриногенемия и дисфибриногенемия в основном имеют аутосомно-доминантный тип наследования.
Клинические проявления
Частые симптомы афибриногенемии включают себя кровотечения различных локализаций - пуповинное, носовое, гемартрозы, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагия, травматические и послеоперационные кровотечения, реже внутричерепное кровоизлияние. Повторяющиеся самопроизвольные выкидыши могут происходить у женщин, страдающих афибриногенемией. Гипофибриногенемия характеризуется меньшим количеством и более мягкими эпизодами кровотечений после травм или хирургических вмешательств. Большинство пациентов с дисфибриногенемией текут бессимптомно (60%), остальные могут иметь признаки повышенной кровоточивости (28%) или даже тромбозы (20%).
Наследственный дефицит других факторов свертывания: Диагностика
Диагноз основывается на обнаружении увеличении активированного частичного тромбопластинового времени, протромбиновогое времени, тромбиного и рептилазного времени; определении уровни фибриногена с помощью функциональных (Клаусса) и иммунологических тестов.
Дородовая диагностика афибриногенемии возможна, если причинные мутации идентифицированы в семье.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз включает в себя другие врожденные дефициты факторов свертывания (факторы II, V, VII, X, XI, VIII, IX и XIII) и приобретенный дефицит фибриногена (истощающие коагулопатии, печеночная недостаточность). В случае тромбоза, дифференциальная диагностика включает в себя также врожденные или приобретенные тромбофилии (дефицит антитромбина, дефицит белка С или белка S, мутации фактора V Лейдена, волчаночный антикоагулянт и мутацию FII Лейдена).
Наследственный дефицит других факторов свертывания: Лечение
Концентраты фибриногена обычно используются для лечения кровоизлияний. Свежезамороженная плазма может использоваться в качестве альтернативы. Повторяющиеся самопроизвольные выкидыши можно предотвратить с помощью плановой профилактики на основе введения концентрата фибриногена на ранней стадии беременности.
Прогноз
Несмотря на угрожающие для жизни внутричерепные кровоизлияния, прогноз афибриногенемии хороший при ранней диагностики и адекватном лечении. Прогноз при гипо- или дисфибриногенемии, как правило, хороший.
Прочее
Дефицит фактора VII
Распространенность близка к 1 / 300,000.
Этиопатогенез
Дефицит вызывается мутациями гена F7 (13q34). Различают несколько генетических вариантов врожденного дефицита фактора VII, которые наследуются как аутосомный рецессивный признак. Тенденция к кровоточивости не всегда коррелирует с уровнем фактора VII в плазме больного. При низкой активности фактора VII геморрагические проявления могут быть минимальными, а при более высоких показателях фактора - выраженными. Полагают, что это связано с наличием различного полиморфизма гена фактора VII, определяющего гемостатическую роль этого прокоагулянта в инициации свертывания крови. Однако геморрагические симптомы, как правило, отмечаются у больных при снижении активности фактора VII менее 10%.
Клиническая картина
Наиболее характерными проявлениями данной коагулопатии являются носовые кровотечения, кровотечения из слизистых оболочек полости рта; меноррагии у женщин, нередко приводящие к анемизации. В редких случаях встречаются гемартрозы и забрюшинные гематомы. Для пациентов с тяжелым дефицитом фактора VII (менее 2%) характерны кровоизлияния в ЦНС, которые в основном развиваются сразу после рождения и нередко заканчиваются летальным исходом.
Диагностика
Для пациентов с дефицитом фактора VII характерны удлинение протромбинового времени и нормальные показатели АПТВ, тромбинового времени и концентрации фибриногена. У больных с данной формой коагулопатии, кроме того, увеличена длительность кровотечения, при этом функциональная активность тромбоцитов не изменена. Нарушение этого показателя может быть объяснено ослаблением процесса активации тромбоцитов в зоне повреждения сосудистой стенки из-за недостаточного образования малых порций тромбина под действием комплекса ТФ/фактор VIIa на первой стадии инициации свертывания крови. Для окончательного установления диагноза обязательным является исследование активности фактора VII. Функциональная активность фактора VII оценивается на основе одноступенчатого протромбинового времени. В некоторых случаях отмечают расхождение в показателях активности фактора при использовании тромбопластинов, полученных из различных источников сырья. Считается, что наиболее корректные результаты дают тромбопластины из тканей человека. Хранение плазмы при температуре 4 °С до исследования может быть причиной завышения активности фактора VII, что связано с холодовой активацией неактивной формы прокоагулянта.
Прежде чем поставить диагноз коагулопатии, обусловленной дефицитом фактора VII, очень важно исключить дефицит витамина K, в том числе в связи с недостаточной функцией печени и приемом варфарина. Особенно сложно поставить диагноз в период новорожденности, для которого характерно физиологическое снижение уровня фактора VII. Следует помнить, что пациенты с врожденным дефицитом фактора VII не реагируют на лечение препаратами витамина K, что может быть использовано в качестве диагностического теста. Во всех сомнительных случаях полезными будут сведения о страдающих кровотечениями родственниках и их лабораторное обследование.
Лечение
В качестве заместительной терапии для купирования кровотечений у больных с врожденным дефицитом фактора VII можно использовать плазму, концентраты протромбинового комплекса, рекомбинантный активированный фактор VII. При проведении хирургических вмешательств уровень фактора VII необходимо повысить, по крайней мере, до 20%.
Плазменный фактор VII имеет очень короткий период полужизни - около 5 ч и менее при тяжелых кровотечениях. В связи с этим препараты, содержащие фактор VII, следует вводить каждые 4 ч, а при лечении рекомбинантным активированным фактором VII - каждые 2 ч до достижения эффективного гемостаза. Для остановки локальных кровотечений рекомендуется применять фибриновый клей. Антифибринолитические препараты, такие как транексамовая кислота, эффективны для лечения меноррагий (по 15 мг/кг каждые 8 ч). Опыта ведения беременности у женщин с врожденным дефицитом фактора VII нет. Но можно предположить возможность развития геморрагических осложнений, что требует особой настороженности со стороны врачей и наличия в стационаре соответствующих гемостатических препаратов.
Детям с тяжелым дефицитом фактора VII в качестве профилактики тяжелых кровотечений рекомендуется вводить концентраты фактора VII от 1 до 3 раз в неделю в дозе от 10 до 50 международных единиц (МЕ)/кг массы больного. Парадоксально, что, несмотря на короткий период полужизни фактора VII, такое лечение оказывается эффективным.
Дефицит фактора Х
Синонимы: болезнь Стюарта-Прауэра, дефицит фактора Стюарта-Прауэра
Распространенность гомозиготных форм оценивается в 1: 500 000 человек. В равной степени затрагиваются оба пола.
Этиопатогенез
Физиологически фактор Х является самым важным активатором протромбина. Присутствие его в протромбиназном комплексе (фактор Х, фактор V, Са2+ на отрицательно заряженных фосфолипидах) в 280 000 раз ускоряет превращение протромбина в тромбин.
Вызывается мутациями гена F10 (13q34). Тяжелый дефицит фактора Х характерен для гомозигот и наследуется как аутосомный рецессивный признак с частотой 1:1 000 000 в популяции. Гетерозиготы с аномалией фактора Х встречаются значительно чаще и обычно не имеют проявлений кровоточивости.
Клиническая картина
Пациенты с тяжелым дефицитом фактора Х (менее 1%), в отличие от больных с другими формами редких коагулопатий, имеют наиболее тяжелые проявления кровоточивости, начиная с периода новорожденности. Полагают, что полное отсутствие фактора Х, играющего центральную роль в коагуляционном каскаде, может заканчиваться летальным исходом или внутриутробно, или в самые первые дни жизни. У оставшихся в живых пациентов с тяжелым дефицитом описаны кровотечения из пуповины, кровоизлияния в ЦНС, рецидивирующие гемартрозы с последующим развитием артропатий, тяжелые кровотечения после оперативных вмешательств и травм. Наиболее частыми проявлениями этого заболевания являются носовые кровотечения. Меноррагии отмечаются у половины женщин репродуктивного возраста. У пациентов с умеренным дефицитом фактора Х (от 1 до 5%) кровотечения обычно возникают в связи с травмами. Напротив, лица с уровнем фактора Х выше 6% особых жалоб на кровоточивость не предъявляют, за исключением легкой склонности к возникновению поверхностных синяков, и выявляются обычно случайно при обычном лабораторном обследовании или при обследовании членов семьи кровоточащего больного.
Диагностика
Дефицит фактора Х позволяет заподозрить одновременно выявленное у больного удлинение протромбинового времени и АПТВ на фоне нормальной концентрации фибриногена. Окончательный диагноз может быть поставлен только на основании определения активности фактора Х. Прежде чем поставить диагноз, важно исключить дефицит витамина K, от которого зависит синтез фактора Х, а также другие приобретенные причины нарушения коагуляции. Назначение витамина K не вызывает повышения активности фактора Х у больных с врожденным дефицитом. Дефицит витамина K у новорожденных осложняет диагностику заболевания в первые дни жизни. В этом случае рекомендуется повторить определение активности прокоагулянта после проведения заместительной терапии витамином K.
Лечение
Лечение пациентов с врожденным дефицитом фактора Х осуществляется ингибиторами фибринолиза (транексамовая кислота), свежезамороженной плазмой (СЗП), концентратами фактора IX промежуточной очистки. В некоторых случаях даже при минимальном количестве фактора Х гемостатический эффект оказывает рекомбинантный фактор VII. Уровень фактора Х в пределах от 10 до 20% считается достаточным для достижения гемостаза даже в послеоперационном периоде. Поскольку период полужизни введенного фактора Х составляет 60 ч, ежедневных трансфузий препаратов заместительного действия не требуется. Самое главное, чтобы уровень фактора Х не снижался менее 10%.
Следует избегать одновременного использования антифибринолитических средств и препаратов протромбинового комплекса. Последние, во избежание тромботических осложнений, нужно использовать с осторожностью у пациентов с заболеванием печени, большими гематомами и травмами, у новорожденных и при дефиците антитромбина III. Во время беременности уровень фактора Х повышается, что может обеспечить благополучие в послеродовом периоде у женщин с его умеренным дефицитом. Назначение препаратов, содержащих фактор Х, рекомендуется сразу после родов женщинам с его тяжелым дефицитом, но с большой осторожностью из-за возможного развития тромботических осложнений. Пациенты с уровнем фактора Х выше 10%, не имеющие симптомов выраженной кровоточивости, обычно не нуждаются в заместительной терапии, за исключением ситуаций, связанных с проведением обширных хирургических вмешательств.
Дефицит фактора II (протромбина)
Этиопатогенез
Вызывается мутациями гена F2 (11p11-Q12), который кодирует протромбин.
Протромбин относится к числу факторов, синтез которых зависит от витамина K. Врожденный дефицит протромбина - самая редкая форма среди подобных коагулопатий. Тип наследования, как и при других редких формах врожденных коагулопатий, аутосомно-рецессивный. Поэтому заболевание чаще всего встречается при родственных браках.
Клиническая картина
Различают два клинических фенотипа врожденного дефицита фактора II: дефицит типа 1 (гипопротромбинемия), при котором имеется сочетанное снижение активности и антигена протромбина, и дефицит типа II (диспротромбинемия), характеризующийся снижением активности протромбина, но нормальным уровнем антигена.
Полагают, что полный дефицит протромбина несовместим с жизнью. Действительно, инактивация гена протромбина в эксперименте приводила к гибели животных внутриутробно или в самые ранние сроки после рождения.
Среди тяжелых геморрагических проявлений самыми частыми у пациентов с дефицитом протромбина типа 1 являются гемартрозы и гематомы. Нередко наблюдаются умеренные кровотечения из слизистых оболочек. Внутричерепное кровоизлияние описано у троих детей, и угрожающее жизни кровотечение из пуповины - у двух новорожденных.
У лиц с диспротромбинемией геморрагические проявления относительно слабо выражены или даже отсутствуют.
Диагностика
При дефиците протромбина удлинены и протромбиновое время (наиболее выраженно), и АПТВ. Степень нарушения этих показателей может быть минимальной, а в некоторых случаях они могут быть в пределах нормы. Поэтому специфическое исследование протромбина особенно важно при наличии случаев кровоточивости в семье и нормальных показателей перечисленных скрининговых тестов. Диагноз врожденного дефицита протромбина особенно трудно поставить у новорожденных, имеющих дефицит витамина K. В этих случаях, как и при других дефицитах витамин-К-зависимых факторов, необходимо повторное исследование фактора II после заместительной терапии витамином K.
Лечение
Считается, что для поддержания гемостаза требуется достаточно низкий уровень протромбина - от 20 до 30%. В качестве заместительной терапии у пациентов с выраженным дефицитом протромбина могут быть использованы концентраты факторов протромбинового комплекса, а также СЗП. Введение 1 ЕД протромбина повышает на 1% уровень протромбина в плазме. Таким образом, введения 20-30 ЕД/кг протромбина будет достаточно для остановки кровотечения. Большие объемы, по всей вероятности, необходимы для остановки кровотечений, угрожающих жизни больного. Препараты, содержащие протромбин, назначают каждые 2-3 дня, поскольку период полужизни протромбина равен 72 ч. В литературе отсутствуют сведения об особенностях течения беременности и родов у женщин с дефицитом протромбина. Тем не менее уровень этого фактора у беременных перед родами должен поддерживаться свыше 25%. Профилактическое лечение препаратами заместительного действия показано детям с повторными гемартрозами для предупреждения развития у них артропатий.
Дефицит фактора V (фактор Лейдена)
Синонимы: болезнь Оурена, парагемофилия, дефицит проакселерина
Этиопатогенез
Врожденный дефицит фактора V - очень редкое заболевание, которое наследуется как аутосомный рецессивный признак. В физиологических условиях активированный тромбином фактор V действует как кофактор фактора Ха в реакции превращения протромбина в тромбин. Фактор V синтезируется гепатоцитами и мегакариоцитами и соответственно определяется в плазме и тромбоцитах. В тромбоцитах содержится 20% общего количества белка, циркулирующего в плазме. Большинство мутаций обусловливают количественный дефект прокоагулянта, в то время как качественные нарушения (снижение коагуляционной активности фактора при нормальном уровне антигена) описаны приблизительно в одной четверти случаев.
Вызывается мутациями гена F5 (1q23).
Клиническая картина
Минимальный гемостатический уровень фактора V составляет 15%. Умеренный по тяжести геморрагический синдром описан исключительно у гомозигот с уровнем фактора V от 1 до 10%. Кровотечения обычно наблюдаются с детского возраста в виде поверхностных синяков, кровотечений из слизистых оболочек (носовые кровотечения, кровотечения из полости рта). Гемартрозы и межмышечные гематомы, в отличие от пациентов с дефицитом фактора VIII (гемофилия А), наблюдаются реже и обычно вызваны травмой. Повышенная кровоточивость наблюдается у больных с данной формой коагулопатии после оперативных вмешательств, в том числе после экстракции зуба, и в послеродовом периоде. Имеются единичные сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях, гематурии, внутричерепных кровоизлияниях в период новорожденности. Описаны единичные наблюдения развития ингибитора к фактору V как осложнение после повторных переливаний плазмы.
Диагностика
Для дефицита фактора V характерно удлинение АПТВ и протромбинового времени при нормальных показателях других скрининговых тестов - тромбинового времени и концентрации фибриногена. Для подтверждения диагноза требуется определение активности фактора V. Поскольку может быть и другая форма коагулопатии в связи с сочетанным снижением факторов V и VIII, необходимо исследовать активность фактора VIII.
Лечение
Для лечения больных с врожденной коагулопатией, обусловленной дефицитом фактора V, в основном используют СЗП (свежезамороженная плазма). Минимальный эффективный уровень фактора V, достаточный для гемостаза, варьируется у разных пациентов, но обычно не ниже 15%. Для того чтобы достичь такого уровня, требуется введение, по крайней мере, 15-20 мл/кг СЗП с обязательным контролем активности замещенного фактора. Для лечения кровотечений, особенно из слизистых оболочек, рекомендуется использовать транексамовую кислоту.
Положительный эффект описан и при введении больным рекомбинантного активированного фактора VII при условии содержания фактора V выше 1%. В случаях недостаточного гемостаза после введения СЗП рекомендуют одновременно осуществлять трансфузию тромбоцитов как альтернативного источника фактора V. Хирургические вмешательства должны осуществляться, как и при других формах коагулопатий, под защитой гемостатических препаратов, в данном случае СЗП, с поддержанием уровня фактора V на уровне 15% или выше. Следует полагать, что аналогичная терапия должна осуществляться в послеродовом периоде у женщин с уровнем фактора менее 1%, хотя подобных описаний в литературе не имеется.
Дефицит фактора XIII
Этиопатогенез
Дефицит фактора XIII (фибрин-стабилизирующий фактор) наследуется как аутосомный рецессивный признак. Чаще всего этот редкий дефект встречается при браке близких родственников.
Клиническая картина
Наибольший риск возникновения спонтанных кровотечений описан у людей с уровнем фактора XIII ниже 1%. При уровне от 1 до 4% могут наблюдаться умеренные или тяжелые проявления кровоточивости. Почти у 80% пациентов с данной формой коагулопатии описаны кровотечения из пуповины вскоре после рождения. Для этих больных характерны геморрагии на коже, межмышечные гематомы, гемартрозы, внутричерепные кровоизлияния (в 24% случаев), кровотечения после оперативных вмешательств и травм. Дефицит фактора XIII сопровождается также плохим заживлением ран. В большинстве случаев геморрагический диатез характеризуется тяжелым течением.
Диагностика
Скрининговые тесты на коагуляцию, а именно АПТВ, протромбиновый тест, тромбиновое время и концентрация фибриногена, в пределах нормы. Диагноз ставится исключительно на основании результатов исследования активности фактора XIII по скорости растворения фибринового сгустка в соответствующем лизирующем растворе.
Лечение
Полагают, что пациенты с уровнем фактора XIII менее 1% должны получать профилактическое лечение в виде трансфузий концентрата фактора XIII не чаще чем 1 раз в месяц (период полувыведения фактора XIII - 7-10 дней). Для лечения кровотечений наряду с концентратом фактора XIII используют СЗП, криопреципитат. Полагают, что уровень фактора XIII от 3 до 10% достаточен, чтобы оградить больного от спонтанных кровотечений. При необходимости проведения оперативного вмешательства уровень дефицитного фактора следует повысить до 20-30%, что может быть достигнуто переливанием СЗП из расчета 10-20 мл/кг массы до операции и в последующие дни до полной остановки кровотечения.
Наследственная тромбофилия в связи с врожденным дефицитом протеина С
Определение и общие сведения
Врожденный дефицит протеина С представляет собой наследственное нарушение свертывания крови, которое характеризуется наличием симптомов тромбоза глубоких вен из-за снижения уровня синтеза и/или активности белка C.
Распространенность острого дефицита протеина С (гомозиготные или компаундные гетерозиготные формы) оценивается в 1/500,000. Частичный дефицит (гетерозиготные формы) встречаются гораздо чаще - 1/ 200-500. Мужчины и женщины в равной степени затрагиваются патологией.
Этиология и патогенез
Дефицит белка C вызывается мутациями гена PROC (2q13-q14), контролирующего выработку белка C. Передача является аутосомно-рецессивной.
Клинические проявления
У пациентов с неопределяющимся уровнем протеина C болезнь, как правило, проявляется в течение от нескольких часов до нескольких дней после рождения молниеносной пурпурой или массивным венозным тромбозом. Молниеносная пурпура является опасным для жизни состоянием выраженной повышенной свертываемости во всем организме и вызывает некроз тканей. У пациентов с низким, но регистрируемым уровнем белка C наблюдаются менее выраженые симптомы, как правило, аналогичные тем, что наблюдаются у гетерозиготных особей. Как правило, пациенты с гетерозиготной недостаточностью белка С являются бессимптомными до взрослой жизни. Эпизоды тромбозов в основном вызываются действием факторов риска, такими как хирургическое вмешательство, беременность или длительная иммобилизация. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей с или без легочной эмболии является наиболее распространенным проявлением заболевания. Церебральный или брыжеечный венозный тромбоз также могут отмечаться у пациентов.
Диагностика
Диагноз основан на измерении уровня белка C. Уровень активности протеина C в диапазоне от 0 до 30% наблюдается в случаях серьезного дефицита, от 30 до 70% в случаях частичных дефектов. Существует две биологические формы заболевания. Дефицит I типа характеризуется снижением активности протеина С и снижением активности его антигена. При дефиците II типа, активность протеина С снижается, но антиген протеина С фунционирует нормально. Молекулярное тестирование доступно, но не является необходимым для постановки диагноза.
Дородовая диагностика возможна с помощью идентификации причинной мутации ДНК, полученной с помощью анализа ворсин хориона.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз включает другие наследственные тромбофилии включая дефицит антитромбина и протеина S.
Лечение
Введение свежезамороженной плазмы концентрата белка С может потребоваться для лечения неонатальной молниеносной пурпуры. Хирургическое вмешательство может потребоваться для удаления тромботических поражений. У пациентов с тромбозом используют антикоагулянты (гепарин, варфарин). Следует обратить внимание на риск кумарин-индуцированного некроза кожи. Профилактическое лечение в течение перипартального или периоперационного периодов показано в случаях семейной истории тяжелых тромботических заболеваний.
Прогноз
Прогноз неблагоприятный у гомозиготных или компаундных гетерозиготных пациентов. Прогноз благоприятный для гетерозиготных пациентов. При адекватной терапии и мониторинге, риск тромбоэмболических заболеваний заметно снижается. Смертность может быть результатом эмболии легочной артерии.
Дефицит фактора XII
Синонимы: врожденный дефицит фактора Хагемана
Врожденный дефицит фактора XII является аутосомно-рецессивным системным нарушением гемостаза вследствие дефекта фактора свертывания крови XII (фактор Хагемана). Дефицит фактора XII протекает бессимптомно или характеризуется удлинением активированного частичного тромбопластинового времени и повышенным риском тромбоэмболии. Дефицит фактора XII сопровождается развитием привычных выкидышей.
Источники (ссылки):
Гематология [Электронный ресурс] : национальное руководство / под ред. О.А. Рукавицына - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970433270.html
http://www.orpha.net
Действующие вещества
- Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации
- Фактор свертывания крови VII рекомбинантный
- Фактор свертывания крови X
- Эптаког альфа
