Инсулин и гормон роста
Первые результаты экспериментов с круглыми червями в 1990-е годы произвели эффект разорвавшейся бомбы. В лабораторных условиях круглые черви нормально живут в среднем 20 дней, но после внесения небольшого изменения в их ДНК они жили вдвое дольше. Не только средняя продолжительность их жизни возросла до сорока дней, но также максимальная продолжительность жизни составила более пятидесяти дней. Вскоре после этого и другие лаборатории смогли подтвердить полученные результаты. Появились публикации о других, сходных, изменениях в ДНК, которые также влияли на увеличение продолжительности жизни червей. Сопоставление друг с другом данных различных исследований привело к открытию ряда взаимосогласованных генов, совместно формирующих путь передачи сигнала, который определяет продолжительность жизни круглых червей. Если при скрещивания множества различных круглых червей возникали варианты с различными аномалиями ДНК, продолжительность жизни их потомков могла возрасти в 4, а то и в 8 раз! До сих пор никто не предполагал, что горстка генов может так сильно влиять на продолжительность жизни. Открытие вызвало подлинный бум в проведении научных исследований.
Непосредственное объяснение увеличившейся продолжительности жизни было найдено в том, что эти гены регулируют длительность стадии личинки (см. гл. 1) круглого червя. Круглые черви проходят различные стадии развития, так же как гусеницы и бабочки. В стадии личинки круглые черви живут долго, но не размножаются. Окончательное объяснение долгой жизни круглых червей сводится к тому, что при неблагоприятных условиях они могут переходить в стадию личинки. Отказываться на короткое время от размножения и выжидать, пока условия не станут более благоприятными, — с помощью этой стратегии круглые черви повышают шансы на индивидуальное выживание и приспособляемость вида в целом.
Вначале исследователи полагали, что следовало говорить об особом механизме приспособляемости круглых червей и не переносить полученные данные на другие виды живых существ. Поэтому опять-таки стало большим сюрпризом, когда молекулярный механизм был шаг за шагом разгадан. Гены пути передачи сигнала, позволяющего круглым червям пребывать в стадии личинки, не были уникальными и имели большое сходство с генами, кодирующими инсулин и гормон роста. Речь идет о нейромедиаторах, используемых другими живыми существами, млекопитающими и человеком в управлении обменом веществ и развитием организма. Отмечаемое сходство, возможно, указывает на то, что такой путь передачи сигнала может в других, более высокоорганизованных, организмах приводить к подобному эффекту продления жизни. В последующие годы эта гипотеза подтверждалась все больше и больше. Сначала было показано, что у дрозофил меньшая активность сигналов инсулина и гормона роста приводила к появлению более мелких особей с большей продолжительностью жизни. Исследования не ограничивались насекомыми: генетические эксперименты были повторены на мышах. И у них пониженный сигнал инсулина и гормона роста давал эффект продления жизни при уменьшении размеров особей. В настоящее время уже ясно, что личиночный, регулирующий продолжительность жизни путь передачи сигнала «эволюционно законсервирован» и схожий биологический механизм встречается у различных видов живых существ. Воздействие его, однако, меняется в зависимости от вида. У круглых червей оно очень сильно, у дрозофил выражено слабее, у мышей сравнительно невелико.
Разумеется, вопрос в том, как подобный механизм действует у человека. Инсулин и гормон роста управляют ростом и развитием. Они участвуют в сжигании сахаров и жиров, от них зависит сохранение энергии в жировой ткани; они влияют на целый ряд процессов, имеющих решающее значение для жизни. Но оказывают ли влияние инсулин и гормон роста на ее продолжительность?
Самое первое указание на то, что меньшая активность сигналов гормона роста может быть благоприятной для человека, было получено при наблюдении пациентов с редкой врожденной аномалией, так называемым синдромом Ларона[24]. Такое отклонение прежде всего встречается в семьях, где родители находятся в родстве друг с другом, в большинстве случаев синдром проявляется у одного ребенка из четырех. В этом случае оба родителя передают поврежденный ген ребенку. Родители сами являются носителями поврежденного гена, но они не больны, потому что также располагают и хорошо функционирующим геном, у них все хромосомы двойные, кроме Y-хромосомы отца. Причина возникновения синдрома заключается в том, что молекула, к которой поступает гормон роста, повреждена, и сигнал роста дальше не передается. Физическое и умственное развитие детей тормозится, развивается карликовость. Можно было бы ожидать, что затронутые болезнью члены семьи рано умрут, однако многие из них наделены высокой ожидаемой продолжительностью жизни. В высшей степени поразительно то, что они чрезвычайно редко болеют диабетом и раком, болезнями, типичными для других людей в пожилом возрасте. В этом отношении у таких пациентов, пожалуй, скорее есть что-то общее с долгоживущими карликовыми мышами или карликовыми летучими мышами, хотя сигнал гормона роста у них прерывается в другом месте. Вообще говоря, из вышесказанного следует, что дольше живет тот, кто обходится меньшим количеством гормона роста, но тогда он останется малорослым.
В Лейдене группы исследователей, возглавляемые Элине Слагбоом и мною, выясняли, влияют ли генетически обусловленные варианты инсулина и гормона роста на скорость нормального старения человека. У испытуемых преклонного возраста мы исследовали гены, задействованные в инсулине и гормоне роста. Благодаря быстро возросшим возможностям прочтения ДНК, нам удалось установить тончайшие генетические различия у людей восьмидесятипятилетнего возраста. Варианты, возникшие благодаря механизму полового размножения, биологически могут рассматриваться как результат случайных генетических экспериментов. Те испытуемые, которые были носителями одного или нескольких тонких различий и у которых сигнал инсулина и гормона роста был поэтому менее активен, были малорослы, и смертность у них была ниже, так, как мы уже видели у червей, плодовых мушек и мышей. Другие исследователи на примере столетних получили подобные результаты.
Эволюционно законсервированный механизм, влияющий на продолжительность жизни червей, дрозофил и мышей, активен и у человека. Но в сравнении с генетическими экспериментами в лаборатории естественные генетические различия среди населения в целом невелики и влияние их (в отличие от червей и дрозофил) ограниченно.
В Лейдене, где в нашем распоряжении сведения о многих семьях долгожителей, мы задались вопросом, имеются ли там генетические варианты с менее активным сигналом инсулина и гормона роста. Прямой взаимосвязи мы не обнаружили. Результат вовсе не был для нас неожиданностью. В ходе исследований мы могли убедиться, что члены семей долгожителей выглядели точно так же, как и те люди, которых мы называем «нормальными». Они были такого же роста и такой же комплекции, нисколько не меньше — в отличие от генетических вариантов червей, дрозофил и мышей. Как же соотносятся негативные результаты для семей долгожителей с позитивными результатами для восьмидесятипятилетних? Мы думаем, что семьи долгожителей обладают другим — генетически обусловленным — биологическим механизмом, который позволяет им прожить в среднем более долгую и здоровую жизнь. Вероятно, есть различные пути передачи сигнала — разнообразные непосредственные причины — для достижения подобного благоприятного воздействия на состояние нашего организма. Иногда кажется, что пути передачи сигнала пересекают друг друга, сцепляются. Так, например, мы смогли показать, что у выходцев из семей долгожителей реже встречается диабет, у них более низкий уровень сахара в крови и лучший метаболизм, как раз те самые биохимические характеристики, которые часто встречаются и у мышей-долгожителей.
Отметим, что с менее активным сигналом инсулина и гормона роста, как правило, связаны благоприятные биологические эффекты и более долгая жизнь. Инсулин и гормон роста абсолютно необходимы для нормального развития и для выживания. Но в преклонном возрасте они, очевидно, могут оказывать неблагоприятное действие. Мы вновь сталкиваемся с примером антагонистической плейотропии (см. гл. 6). Воспалительная реакция — другой пример того же феномена. Хотя активная иммунная система способствует выживанию, в преклонном возрасте такая особенность может приводить к нежелательным побочным эффектам. То, что как следует наладить наш организм в преклонном возрасте вряд ли удастся, нас не должно удивлять. Ведь в течение бесконечно длинной цепи поколений оптимизировались только начало жизни, фаза развития и период взросления. Завершающий период жизни с точки зрения эволюции — всего лишь довесок к ней.
Чего во всяком случае не следует делать, так это упрямо настаивать, что все должно оставаться так, как было на ранней стадии нашей взрослой жизни. Мы знаем, что человеку в пожилом возрасте вредно повышать низкую концентрацию гормона роста до уровня, существовавшего в период наступления половой зрелости. Глядя в зеркало, кажется, что из-за явного роста мышечной ткани выглядишь более сильным, однако твои силы вовсе не возросли в том же объеме, и сахарный метаболизм выведен из равновесия. Возможно также, что прием гормона роста повышает риск заболевания раком. Уже есть подтверждение, что к тому же приводит «нормализация» с помощью гормональных таблеток пониженного уровня эстрогена во время менопаузы.
Наше тело и наш мозг — сложные системы, и мы уверены, что в ближайшем будущем сможем лучше их регулировать, особенно в пожилом возрасте. Но от предлагаемых сегодня чудодейственных средств не следует ожидать слишком многого. И человек не будет дольше оставаться здоровым, глотая гормоны, витамины, аминокислоты и минералы, кроме, конечно, тех случаев, когда восполнить недостаток этих веществ действительно необходимо.
