«Половая» генетика
Большой интерес представляют данные об увеличении продолжительности жизни и снижении в ряде случаев частоты развития спонтанных новообразований у животных, которым длительно вводили половые гормоны и их комбинации в низких дозах. Немаловажную роль может играть влияние малых доз эстрогенов на возрастную динамику гормонально-метаболических изменений в организме.
Женские половые гормоны в основном синтезируются в яичниках и жировой ткани. Ключевым ферментом биосинтеза эстрогенов является ароматаза, активность которой обеспечивает ген CYP19. Присутствие ароматазы обеспечивает превращение гормона-предшественника в эстрогены.
Эстрогены и поступают в кровоток, где большая их часть связывается с транспортным белком ГСПС, или глобулином, связывающим половые стероиды.
Связанные гормоны являются стратегическим запасом, который при повышении потребности мобилизуется. И только небольшой процент находится в свободном состоянии, обладающем биологической активностью.
Таким образом, возрастание количества ГСПС снижает биологические эффекты эстрогенов при вроде бы временно удовлетворительном общем уровне синтеза.
К факторам, повышающим уровень ГСПС и снижающим биологическую доступность эстрогенов, а значит, ускоряющим возрастные изменения, относятся длительный стресс, высокоуглеводное питание, снижение концентрации мужских половых гормонов андрогенов, важных не только для мужчин, но и для женщин, и гормоны щитовидной железы.
Местом действия гормонов являются ядра клеток-мишеней, куда благодаря растворимости в жирах (липофильности) проникают свободные эстрогены.
В клеточном ядре гормон взаимодействует со специфическим рецептором, который считывает «послание организма», и в клетке начинают происходить определенные перемены. Именно гормон-рецепторный комплекс инициирует заявленные гормональные биологические эффекты. Активность рецепторов генетически детерминирована. Она зависит от гена ER.
Далее – после оказания эффектов – гормоны должны быть выведены. Для этого организм переводит их в водорастворимое (гидрофильное) состояние, используя ферменты системы детоксикации, которую мы обсуждали ранее. Гены, кодирующие ферменты системы детоксикации, или гены метаболизма, характеризуются генетической вариабельностью и обнаруживают существенные популяционные и этнические отличия, связанные с исторически сложившимися традициями, питанием, географической средой обитания и другими условиями.
Биотрансформация гормонов представляет собой трехэтапный каскадный процесс, включающий в себя активацию (фаза 1), детоксикацию (фаза 2) и выведение (фаза 3).
Первая фаза биотрансформации эстрогенов приводит к образованию активных метаболитов: 2-гидроксиэстрогенов (2ОН), 4-гидроксиэстрогенов (4-ОН) и 16-гидроксиэстрогенов (16-ОН). Это сложно, но очень важно.
Наиболее предпочтительным является 2-ОН путь. 2-ОН эстрогены не оказывают пролиферативного действия на клетки и не повышают риск новообразований, которые ассоциированы с доминированием 16-гидроксиэстрогенов над 2-гидроксиэстрогенами.
С помощью целевого применения индивидуальных пищевых и нутриционных методов стимулирования предпочтительной 2-гидрокситрансформации и подавления нежелательных вариантов, модулирования функции рецепторов, поддержания активности ферментов детоксикации и изменения образа жизни можно и нужно менять действительность.
Самый опасный путь превращения эстрогенов – трансформация в 4-ОН варианты, обладающие генотоксическими эффектами. Именно 4-гидроксиэстрогены инициируют процессы раковой трансформации ткани молочной железы.
Выбор любого пути генетически детерминирован: гены CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1 соответственно.
Пестициды, которые поступают с пищей или попадают в составе репеллентов, блокируют активность гена CYP1A2, обеспечивающего 2-ОН трансформацию. А некоторые лекарственные средства, например используемые для лечения заболеваний, связанных с повышенной кислотностью, являются мощными стимуляторами гена CYP1B1, таким образом увеличивая риски, связанные с трансформацией эстрогенов по 4-ОН пути.
Ферменты второй фазы биотрансформации обеспечивают эффективное превращение промежуточных метаболитов в соединения, которые выводятся из организма. Для этого активным и зловредным метаболитам эстрогенов предлагается 2 варианта: превратиться в генотоксические семиквиноны или безвредные метоксиэстрогены.
На этом этапе путь, по которому пойдут женские половые гормоны, зависит от совокупности генетических и негенетических факторов. Если женщина в результате курения, чрезмерных физических нагрузок, воздействия токсинов, дефицита нутриентов генерирует большое количество свободных радикалов, то образуются агрессивные семиквиноны, эффективная детоксикация которых зависит от активности глютатионсодержащих ферментов и гена GSTM1.
Если оксидативный стресс отсутствует и женщина является обладательницей генов COMPT и MTHFR и ферментов метилирования оптимальной активности, образуются безвредные метоксиэстрогены. Стрессы, дефицит белка, вызванный недостаточным его потреблением или всасыванием при наличии проблем с желудочно-кишечным трактом, дефицит витаминов В12 и фолиевой кислоты изменяют активность заинтересованных «полезных» генов.
Но и это еще не все. На третьем этапе биотрансформации выведения метоксиэстрогены связываются в печени с глюкуроновой кислотой, для активации которой необходима глюкоза и гормон щитовидной железы Т3, и в таком виде попадают в кишечник.
Здесь поджидает последняя засада в виде дружественных или недружественных бактерий кишечника. В случае дисбиоза или дефицита съедаемой клетчатки «голодные» бактерии безжалостно отбирают у эстрогенов глюкуроновую радость, после чего освобожденные эстрогены вместо выведения за пределы поля боя приобретают возможность вновь проникнуть в организм и увеличить общий пул эстрогенов до критического. При сниженной чувствительности к глюкозе или гипофункции щитовидной железы, включая доклиническую стадию, процессы выведения замедляются.
Помимо факторов, влияющих на биотрансформацию, для женского здоровья крайне важны генетические особенности факторов свертывания крови, определяющие степень риска тромботических осложнений в результате длительно поддерживаемого уровня эстрогенов в крови.
К основным факторам риска, способствующим возникновению ранней менопаузы относят: генетические факторы (наследственность), аутоиммунные процессы, вирусные инфекции, лечебные вмешательства (химиотерапию, радиотерапию, операции на матке и яичниках), воздействие токсинов окружающей среды, голодание, жесткие диеты, резкое похудение, сильный стресс, переутомление, курение.
Я так подробно разобрала этапы превращения женских половых гормонов с тем, чтобы показать, что с помощью целевого применения индивидуальных пищевых и нутриционных методов стимулирования предпочтительной 2-гидрокситрансформации и подавления нежелательных вариантов, модулирования функции рецепторов, поддержания активности ферментов детоксикации и изменения образа жизни можно и нужно менять действительность.
Так, использование в течение нескольких недель низкокалорийной диеты снижает продукцию, уровень и эффекты эстрогенов; льняное масло и семя увеличивают активность 2-ОН пути; грейпфрут – подавляет 16-ОН путь, а красный виноград влияет на активность рецепторов, что крайне важно как при заболеваниях, связанных с доминированием эстрогенов, так и в программах предменопаузальной профилактики старения.
Второй «переходный период» крайне важен для здоровья женщины. В это время повышаются риски увеличения пула эстрогенов относительно сниженного ранее синтеза другого важного гормона – прогестерона. Доминирование эстрогенов, впрочем как и раскачивание «эстрогеновых качелей», при обладании полиморфными генами системы детоксикации требует повышенного внимания, связанного с риском новообразований.
Согласно модели Гейла (National Cancer Institute), риск развития рака молочной железы может быть рассчитан с помощью следующих параметров:
• возраст более 50 лет;
• возраст наступления менархе менее 12 лет;
• возраст при рождении первого ребенка более 30 лет;
• количество проведенных биопсий, выявленная атипическая гиперплазия;
• история рака молочной железы в первом семейном поколении.
Если вы курите, опыляетесь репеллентами как духами, не мыслите жизни в деревне, без экотоксинов и стрессов, если вы вегетарианка и не заедаете любимую траву витаминами В12 и фолиевой кислотой, если ваши физические нагрузки чрезмерны, а здоровье кишечника оставляет желать лучшего, то возможности профилактики раннего климакса как состояния, определяющего преждевременное старение, ограничены. А в остальном, прекрасная маркиза, все хорошо, все хорошо.
При отсутствии генетических и средовых факторов риска, в условиях нутриционной коррекции генных особенностей заместительная гормональная терапия становится мощнейшим средством профилактики старения. Ваш гинеколог рассказал вам об этом? Боюсь, что в силу целого ряда экономических, технических и образовательных причин – вряд ли. Так что помогите ему и себе сами. Оно того стоит.
В зависимости от физиологического периода жизни женщины подходы к профилактике и коррекции обязательно должны меняться. Функционирование организма в каждый из периодов (перименопауза, менопауза, постменопауза) имеет свои особенности, которые необходимо учитывать.
• определите вероятный срок наступления вашей менопаузы и ее возможные особенности. Для этого поговорите со своей мамой и, по возможности, с бабушкой. В будущем это очень поможет вашей дочери;
• определите ваши риски, связанные с «переходным» доминированием эстрогенов и постменопаузальным риском сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера и остеопороза. Для этого протестируйте генетические особенности. Это не так дорого, как кажется;
• определите имеющийся уровень гормонов. Однократного посещения лаборатории недостаточно. Особенно в предменопаузальном периоде, когда «эстрогеновые качели» раскачиваются как хотят;
• подходы к профилактике и коррекции должны постоянно меняться, потому что перименопауза, менопауза и постменопауза – это почти целая жизнь. Она не стоит на месте;
• решение о лечении или нелечении не является неизменным и может меняться в зависимости от вашего отношения к проблеме, состояния здоровья, появления новых знаний и методов.
