Глава VIII. Внутренняя среда центральной нервной системы

Глава VIII. Внутренняя среда центральной нервной системы

Гематоэнцефалический барьер

Для центральной нервной системы постоянство внутренней среды имеет особо важное значение. Нервные клетки, больше, чем клетки других органов, чувствительны к изменениям в составе и свойствах среды, в которой они живут и функционируют. Не случайно природа надежно запрятала головной и спинной мозг в прочный костный футляр и построила сложнейший по своему анатомическому строению защитный механизм для того, чтобы они не подвергались каким-либо неожиданным атакам извне или изнутри. А состав и свойства микросреды отдельных элементов центральной нервной системы регулируются особым защитным приспособлением — гематоэнцефалическим барьером. Со всех сторон мозг окружает цереброспинальная жидкость, состояние которой отличается поразительной устойчивостью и почти не изменяется даже при сравнительно глубоких сдвигах в химизме крови.

«Химические и физические процессы, — говорит английский физиолог Дж. Баркрофт, — связанные с психической деятельностью, столь деликатны по своему характеру, что рядом с ними изменения, измеряемые термометром или водородным электродом, представляются огромными, катастрофическими. Процессы (вероятно, ритмические) столь деликатные, конечно, требуют для своего упорядоченного развития чрезвычайного постоянства среды, в которой они происходят. Как часто я наблюдал на поверхности тихого озера зыбь, образующуюся вслед за плывущей лодкой, следил за правильностью ее образования и любовался узорами, возникающими при встрече двух таких систем зыби. Но для этого озеро должно быть совершенно спокойно, точно так же, как атмосфера должна быть свободна от атмосферных явлений, когда вы наслаждаетесь тонкой передачей симфонии. Предполагать высокое интеллектуальное развитие в среде, свойства которой не стабилизированы, — это значит искать музыку в треске плохой радиопередачи или зыбь от лодки на поверхности бурного Атлантического океана... Постепенно, веками, постоянство внутренней среды регулировалось со все возрастающей точностью до тех пор, пока в конце концов эта регуляция достигла степени совершенства, при которой смогли развиться человеческие способности, и человек смог познавать мир вокруг себя в терминах абстрактного знания.

Каждое столетие, а теперь каждое десятилетие все увеличивается противоречие между полной ничтожностью человека как частицей материальной вселенной и поразительным превосходством, которого достиг его интеллект в понимании вселенной, в которой он живет.

Постоянство внутренней среды, — утверждает Дж. Баркрофт, — является условием или по меньшей мере одним из условий превосходства интеллекта человека над материальными силами природы. А внешним выражением или, быть может, формулой этого превосходства служит мысль Клода Бернара: „Постоянство внутренней среды — залог свободной жизни“»[27].

Гематоэнцефалический барьер не только сохраняет внутреннюю среду мозга от всевозможных колебаний и изменений. Он принимает активное участие в питании головного и спинного мозга и обеспечивает поступление в центральную нервную систему питательных веществ в том количестве, которое необходимо для ее нормальной жизнедеятельности. Надо полагать, что это основная, ведущая роль гематоэнцефалического барьера. Регулируя состав и свойства внутренней среды мозга, барьер защищает его от чужеродных и вредных веществ. А защищая мозг от всяких «химических» случайностей и неожиданностей, барьер регулирует постоянство его внутренней среды.

Одновременно наряду с быстрой «телеграфной» передачей от рецепторов по нервам в центральную нервную систему идут более медленные донесения по сосудам о химическом составе крови, о повышении или снижении содержания в ней продуктов обмена биологически активных веществ (метаболитов, гормонов, электролитов), о появлении угрожающих здоровью и жизни химических соединений, об опасности, о раздражении, о повреждении. Физиологическая информация поступает в мозг не только по нервным путям. Через гематоэнцефалический барьер информация приходит в мозг из общей внутренней среды организма.

Еще в 1885 г. выдающийся немецкий микробиолог Пауль Эрлих установил, что некоторым красящим веществам, введенным в кровь, путь в мозг закрыт. Но лишь во втором десятилетии нашего века Гольдман поставил опыт, блестяще подтвердивший наблюдения Эрлиха. Он ввел белому кролику в вену полуколлоидную синюю краску, трипановый синий. На вскрытии оказалось, что весь организм животного целиком пропитан краской. Трипановый синий проник во все органы — в мышцы, печень, легкие, почки, кишки. Одни ткани содержали больше краски, другие — меньше, но краска не проникла в мозг животного.

На своем пути она встретила преграду, препятствие, которое помешало ей попасть в нервные клетки или в жидкость, омывающую головной и спинной мозг, хорошо известную и врачам, и больным, — цереброспинальную жидкость.

Многие исследователи в разных лабораториях проверяли этот классический опыт. Но все это были отдельные наблюдения. Теорию гематоэнцефалического барьера создала Л. С. Штерн. В течение всей жизни она со своими учениками и сотрудниками разрабатывала эту проблему. Вместо трипанового синего животным вводили разнообразные вещества — краски, соли, лекарства, гормоны, яды. В последние годы стали вводить радиоактивные изотопы.

В настоящее время установлено, что одни вещества свободно переходят из крови в центральную нервную систему, другие почти полностью задерживаются барьером, третьи проникают в минимальных количествах и могут быть открыты в мозгу и цереброспинальной жидкости лишь в виде следов.

Гематоэнцефалический барьер защищает центральную нервную систему от всевозможных чужеродных, ядовитых веществ, проникших в кровь и способных повредить, отравить, разрушить необычайно чувствительные нервные клетки головного и спинного мозга. Барьер как бы стоит на страже мозга, не пропуская из крови различные яды, которые могут оказаться для него смертельными. Такие яды нередко появляются в организме при многих заболеваниях или случайно попадают в ток крови, например, при отравлениях.

Конечно, наивно думать, что гематоэнцефалический барьер, как и все гистогематические барьеры, является непреодолимой преградой, плотно закрытой бронированной дверью, отделяющей центральную нервную систему от общей внутренней среды. Непроницаемость его относительная и зависит в значительной степени от количества и концентрации находящихся в крови веществ, от состояния организма, от внешних воздействий и ряда других причин, обусловленных раздражениями, поступающими из внешней или внутренней среды. В каких-то незначительных количествах все введенные в кровь вещества проникают в центральную нервную систему и могут быть обнаружены с помощью чувствительных методов исследования.

Обширный экспериментальный материал, накопленный в лабораториях и клиниках разных стран, показывает, что гематоэнцефалический барьер имеет первостепенное значение для всей деятельности головного и спинного мозга. Даже незначительные изменения в составе окружающей мозг цереброспинальной жидкости или небольшие колебания в поступлении кислорода или питательных веществ к клеткам мозга оказывают подчас решающее влияние на их состояние.

Барьер как бы оберегает мозг человека и животных от всевозможных случайностей, создает для нервных клеток постоянные и неизменяющиеся условия, не пропускает в нервную систему различные яды, которые могут оказаться для нее губительными. Если бы в животном организме не было гематоэнцефалического барьера, центральная нервная система стала бы игрушкой неожиданных и случайных изменений в ее внутренней среде. Из сложного комплекса защитных сил организма выпало бы важнейшее звено. Ядовитые продукты, образовавшиеся в процессе обмена веществ и почему-либо необезвреженные организмом, беспрепятственно проникали бы в мозг и отравляли его клетки. Центральная нервная система была бы легко доступна для бактерий и их токсинов, а также для всех других чужеродных веществ, тем или иным путем попавших в организм.

Точная и бесперебойная работа нейронов, умственная деятельность, психика, настроение, здоровье и болезнь нередко зависят от функционального состояния гематоэнцефалического барьера.

Способность барьера избирательно пропускать в центральную нервную систему одни вещества и задерживать другие, совершенно поразительная его приспособляемость к требованиям нервных клеток, тончайшее регулирование состава и свойств внутренней среды мозга имеют огромное значение не только для мозга, но и для всего организма.

И здесь возникает вопрос, наиболее сложный и наиболее спорный во всей проблеме внутренней среды организма. Что считать непосредственной питательной средой центральной нервной системы?

До конца своей жизни Л. С. Штерн была убеждена, что питание мозга осуществляется через цереброспинальную жидкость. В эту жидкость, считала она, погружены нервные клетки головного и спинного мозга; из нее они черпают необходимые для их жизнедеятельности вещества, ей они отдают продукты своего обмена. Цереброспинальная жидкость, прозрачная, бесцветная, как дистиллированная вода, окружает всю центральную нервную систему, глубоко проникая в ее толщу, пронизывая ее насквозь. Каждая клетка мозга как бы купается в этой питательной среде и находит в ней все необходимое для жизни и развития. Исходя из этих представлений, Л. С. Штерн понимала под цереброспинальной жидкостью (ликвором) всю жидкую массу, заполняющую не только желудочки мозга и расположенные под паутинной оболочкой области, но и все внеклеточные пространства мозга. По представлениям сторонников так называемой нутритивной (питательной) теории, цереброспинальная жидкость идентична тканевой жидкости других органов. Сдвиги в составе цереброспинальной жидкости отражают колебания, возникающие в ткани мозга. Эта схема, созданная в первые десятилетия XX века, имеет в наши дни лишь историческое значение. Нельзя забывать, что тогда, когда она создавалась, не было электронного микроскопа, не существовало методов электроэнцефалографии, радиоизотопной индикации, отведения биопотенциалов от отдельных нервных клеток, спектро-флуорометрии и многих других методов тонкого физиологического и биохимического анализа.

С одной стороны, исследования, выполненные с помощью электронного микроскопа, показали как будто, что в мозгу практически отсутствуют внеклеточные пространства, хотя и существуют внесосудистые, но, с другой — физиологические данные, полученные методом радиоизотопной индикации (определением Na²⁴, Cl³⁸, S³⁵), позволили выявить в ткани мозга натриевые, хлоридные, серные, инулиновые и иные заполненные внеклеточной жидкостью области. Большинство исследователей приходят к выводу, что истинное межклеточное пространство занимает в центральной нервной системе 9—12% ее объема, а по последним данным, даже 15—20%. Имеются указания, что обработка препаратов мозга для электронной микроскопии приводит к сморщиванию тканей и исчезновению межклеточных щелей.

Казалось бы, отпал наиболее весомый аргумент против нутритивной теории. Но возникло еще одно серьезное возражение. Буквально во всех монографиях, посвященных цереброспинальной жидкости, написано, что она не проникает в толщу мозга. Ликвор не просачивается «сквозь» его ткань, не связан с внеклеточными пространствами, если они и существуют, и введенные в желудочки мозга или ликворные резервуары вещества не доходят до нервных клеток, расположенных глубже чем на 2—3 мм от поверхности мозга. Принято считать, что существует еще один барьер — между цереброспинальной жидкостью и мозгом (так называемый ликвороцеребральный барьер). Но вот совсем недавно советский ученый В. А. Отеллин, изучая ультратонкую организацию участков соприкосновения цереброспинальной жидкости с тканью головного мозга, пришел к выводу, что на дне микроборозд мозга имеются воронкообразные расширения, открывающиеся в межклеточные промежутки. Таким образом, если нутритивная теория в ее «чистом», первозданном виде и требует пересмотра, ликвор нельзя, как это полагают некоторые ликворологи, считать «водяной подушкой» центральной нервной системы. Вероятнее всего, через ликвор осуществляется дополнительное питание нейронов, через ликвор нервные клетки как бы «переговариваются» друг с другом.

И экспериментаторам и врачам-невропатологам хорошо известно, что при изменении состава цереброспинальной жидкости изменяются реактивность и возбудимость соприкасающихся с ней нервных клеток. Цереброспинальная жидкость влияет на их физиологическое состояние, активность и деятельность.

Несомненный интерес представляют в этом отношении сдвиги в содержании ионов калия и кальция. Обычно калия в цереброспинальной жидкости больше, чем кальция, и соотношение этих веществ равно 1,8 или 2,0 к одному. Но при различных воздействиях на организм коэффициент калий/кальций изменяется. Иногда он повышается до 2,5—3,0, иногда падает до 1,0 и ниже. В большинстве случаев при увеличении этого соотношения, т. е. при накоплении калия и снижении кальция, возбудимость нервных центров повышается; при уменьшении — снижается. Так, например, у подопытного животного, которое находится под наркозом (эфирным, морфинным, хлорофорным), в цереброспинальной жидкости нарастает содержание кальция и падает уровень калия. Соотношение калий/кальций снижается нередко до единицы и ниже.

Однажды нами был поставлен такой опыт. В течение нескольких дней собака голодала. Она получала только воду. В первые дни ярости животного не было предела. Оно требовало пищи, пыталось перегрызть цепь, бросалось на экспериментатора. Возбудимость его нервной системы резко увеличилась. При этом соотношение калий/кальций в цереброспинальной жидкости превышало 2,0. Но постепенно собака успокоилась, она ослабела, потребность в пище, по-видимому, снизилась. Возбудимость клеток ее головного мозга упала и вскоре содержание калия в ней снизилось. Соотношение калий/кальций, стало равным единице.

Тогда перед собакой положили кусок мяса. Но каждый раз, когда она пыталась его схватить, ее оттягивали назад, не позволяли коснуться пищи. Животное снова пришло в ярость. И тотчас же в цереброспинальной жидкости повысилось содержание калия, а коэффициент калий/кальций поднялся до 2,0.

Приведем еще один пример. Речь идет о состоянии гематоэнцефалического барьера при длительном лишении сна. Многочисленные теории сна, начиная с древнейших времен, основаны в значительной своей части на явлениях, которые отличают состояние сна от состояния бодрствования. Проблема сна широко разрабатывается во всех странах мира, ей посвящена огромная литература, и мы коснемся только одной, хотя и не самой важной стороны вопроса. В свое время Л. С. Штерн высказала предположение, что гематоэнцефалический барьер играет существенную роль в механизмах, регулирующих смену сна и бодрствования.

Если существует определенная зависимость между составом цереброспинальной жидкости и деятельностью головного мозга, если состав этой жидкости зависит от состояния гематоэнцефалического барьера, то не связан ли переход от бодрствования ко сну от ритмических, обусловленных сотнями миллионов лет эволюционного развития изменений проницаемости гематоэнцефалического барьера?

Изменяются ли при бессоннице и во время сна физико-химические и биологические свойства цереброспинальной жидкости? Пропускает ли гематоэнцефалический барьер в нее различные вещества, способные вызвать сон или продлить бодрствование?

В течение многих месяцев в институте физиологии Академии наук СССР изучалось состояние гематоэнцефалического барьера при длительной бессоннице, при прерывистом (фракционном) сне, во время глубокого сна, в период бодрствования и тотчас же после засыпания. Нескольким собакам не давали засыпать в течение двух недель. Через каждые три-четыре дня у них исследовалось состояние гематоэнцефалического барьера, изучался состав крови и цереброспинальной жидкости. И во всех случаях было обнаружено резкое изменение состава цереброспинальной жидкости. Содержание сахара, азота, симпато- и парасимпатомиметических веществ было иное, чем в норме. Уменьшалось, как правило, содержание калия, неуклонно нарастал уровень кальция. Коэффициент калий/кальций снижался с 2,0 до 1,0 и даже до 0,8.

Еще более резко изменялась защитная функция барьера. Во время длительной бессонницы барьер переставал охранять мозг, он становился проницаемым для многих токсических веществ, которым в условиях физиологической нормы путь в центральную нервную систему был закрыт.

Но достаточно было нескольких часов сна — и все эти явления бесследно исчезали. Гематоэнцефалический барьер восстанавливал свою функцию, состав цереброспинальной жидкости возвращался к норме, соотношение калий/кальций снова повышалось до 2,0.

Когда опыт на собаках был закончен, четыре сотрудника института физиологии выразили желание поставить аналогичное исследование на себе. Трое суток они не спали, мужественно преодолевая потребность в сне. Это была трудная борьба, но они ее выдержали. У них тоже исследовался состав цереброспинальной жидкости до лишения сна и по окончании эксперимента. Оказалось, что изменения гематоэнцефалического барьера у человека ничем не отличаются от изменений его у собаки.

Конечно, вряд ли смена сна и бодрствования обусловлена состоянием гематоэнцефалического барьера, но не исключено, что его проницаемость в какой-то мере принимает участие в этом процессе.

Подобных примеров, иллюстрирующих зависимость между составом цереброспинальной жидкости и состоянием центральной нервной системы, можно привести немало.

Как часто наши настроения, самочувствие, бодрость зависят от состава цереброспинальной жидкости, химизма различных участков головного мозга, чувствительности хеморецепторов, их питания, снабжения кислородом, поступления питательных веществ, т. е. в значительной степени от состояния гематоэнцефалического барьера. И в то же время как часто мы не понимаем причины нашей ничем не оправданной депрессии или ничем необъяснимого возбуждения. Быть может под влиянием внешних воздействий или сдвигов во внутренней среде изменилась проницаемость барьера и мозг отравляется проникшими в него метаболитами или продуктами собственного обмена веществ, которые почему-либо не выводятся своевременно из цереброспинальной жидкости в кровь, как это имеет место у всех здоровых людей. Состав, физико-химические и биологические свойства цереброспинальной жидкости далеко не безразличны для соприкасающихся с нею элементов центральной нервной системы. Как непосредственно, так и рефлекторно через многочисленные хеморецепторы, заложенные в оболочках и сосудах мозга, в поверхностных слоях его вещества цереброспинальная жидкость оказывает мощное влияние на состояние и реактивность нервных центров. Биохимические и физиологические процессы в центральной нервной системе зависят во многом от колебаний и сдвигов (даже самых незначительных) в омывающей ее жидкости. Если даже цереброспинальная жидкость и не является аналогом межклеточной жидкости других органов, все же она отражает и в очень значительной степени определяет состояние и деятельность мозга.

* * *

Почти в течение целого столетия, начиная с наблюдений Эрлиха, перед исследователями стоял и стоит вопрос о механизмах перехода веществ из крови в центральную нервную систему. До сих пор остается загадкой, почему одни вещества легко проникают в головной и спинной мозг, в то время как другие, подчас близкие к ним по химическому строению и биологическим свойствам, задерживаются, встречая на пути трудно преодолимую преграду. Высказывалось предположение, что здесь действует некий закон целесообразности, что существуют физиологически адекватные вещества, без которых нервные клетки не могут обойтись, и поэтому для них барьер проницаем и существуют физиологически неадекватные вещества, задерживаемые «у входа» в центральную нервную систему.

Все попытки составить рациональную классификацию проникающих и непроникающих в мозг из крови органических и неорганических соединений неизбежно кончались неудачей. Можно перечислить десятки совершенно необходимых нервным центрам веществ, путь которым через гематоэнцефалический барьер закрыт, и столько же балластных и даже вредных, легко проникающих в мозг. Чем обусловлена эта избирательная проницаемость, какие законы ею управляют? Что это, случайность или закономерность?

На эти вопросы в настоящее время нет точного ответа. Можно предполагать, можно строить теории, подтверждающиеся в одних случаях и не оправдывающие себя в других, можно и гадать, но исчерпывающий, экспериментально проверенный, всеми признанный ответ до сих пор отсутствует. Если еще можно понять, почему гематоэнцефалический барьер задерживает такие чужеродные вещества, как витальные краски — трипановый синий или нейтральный красный, препараты мышьяка или висмута, то трудно объяснить, какие механизмы задерживают антитела, антибиотики или с большим трудом пропускают из крови в мозг глюкозу, аминокислоты, некоторые метаболиты, гормоны, электролиты.

Огромный экспериментальный материал, накопленный за годы изучения гематоэнцефалического барьера, содержит еще много неясного, спорного, нерасшифрованного. Ни одна теория, будь то мембранная, липидная, коллоидно-химическая, ультрафильтрационная, абсорбционная и т. д. и т. д., не в состоянии полностью раскрыть законы, регулирующие переход различных веществ из крови в цереброспинальную жидкость или вещество мозга. Одни исследователи утверждают, что на распределение введенных в ток крови веществ влияет особое сродство (аффинитет) к ним некоторых тканей и клеток. Высказывалось соображение, что в принципе все вещества могут проникнуть в центральную нервную систему, но быстро в ней разрушаются и поэтому не обнаруживаются. Впрочем, эта теория просуществовала недолго. Составлялись схемы и таблицы, основанные на законах физики и химии, изучив которые можно было с большей или меньшей уверенностью предсказать, поступит ли данное вещество в мозг. Однако выяснилось, что ни физическими, ни химическими, ни морфологическими концепциями механизмы, регулирующие состояние гематоэнцефалического барьера, не решаются.

Как и положено, наиболее решительными оказались морфологи. Они пришли к выводу, что между строением гематоэнцефалического барьера и структурой других гистогематических барьеров имеются различия и при тщательном электронно-микроскопическом исследовании они без труда обнаруживаются. Оказалось, что эндотелиальные клетки мозговых капилляров не имеют ни пор, ни окошечек. Отдельные клетки накладываются друг на друга подобно черепицам и места стыковок прикрыты особыми замыкательными пластинками. Строение самих эндотелиальных клеток также отличается некоторыми особенностями. В них очень мало микропиноцитарных пузырьков. Под эндотелиальными клетками лежит прочная трехслойная базальная мембрана со слоем гликокаликса, а число перицитов меньше, чем в капиллярах других органов. Таким образом, стенка мозгового капилляра представляет «добротную» линию обороны. С физико-химических позиций она является полупроницаемой мембраной, к которой в той или иной степени приложимы законы равновесия Доннана, пассивного или активного транспорта.

Для клиницистов же гематоэнцефалический барьер — нежелательное препятствие, осложняющее и нередко исключающее терапевтическое вмешательство в патологию центральной нервной системы. Но все это только перечисление фактов и наблюдений, отдельные аспекты, частичные стороны вопроса. Всеобъемлющего решения проблемы гематоэнцефалического барьера пока нет. В какой-то степени правы и неправы в своих наблюдениях и предположениях представители разных специальностей, каждого раздела биологических или медицинских наук.

Анализ неисчерпаемой литературы по вопросу о взаимоотношении общей внутренней среды — крови с непосредственной средой центральной нервной системы говорит о том, что гематоэнцефалический барьер является понятием интегративным и прежде всего физиологическим. Анатомические элементы, составляющие барьер, регулируют обмен между кровью и мозгом, используя при этом все возможности физиологических, физических и химических механизмов. То, что было сказано о гистогематических барьерах, относится и к барьеру гематоэнцефалическому. Несколько расширенная и дополненная нами формулировка Херлин полностью укладывается в современные представления о гематоэнцефалическом барьере. Это и барьер, и мост, и путепровод, соединяющий кровь с внутренней средой головного и спинного мозга.

Барьер защищает центральную нервную систему от чужеродных веществ, случайно попавших в организм или образовавшихся в нем в процессе метаболизма. Чужеродными могут оказаться и действительно ядовитые химические соединения, способные нарушить деятельность мозга, и жизненно необходимые лекарственные препараты, предназначенные для подавления инфекции или нейтрализации токсинов. Это и есть защитная функция барьера. Функция постоянно существующая, но проявляющаяся только тогда, когда возникает необходимость в защите. Подобно часовому, который, охраняя военный объект, обязан закрыть к нему доступ и врагу, и другу, гематоэнцефалический барьер задерживает подавляющее число веществ, способных принести вред (а иногда и пользу!) центральной нервной системе. Основная же его роль — регулирующая, направленная на сохранение постоянства внутренней среды головного и спинного мозга. Регулируя, барьер защищает, а защищая, регулирует жизнедеятельность головного и спинного мозга.

* * *

Сифилис мозга, прогрессивный паралич, инфекционные и вирусные энцефалиты, менингиты, столбняк, кто не слышал об этих заболеваниях центральной нервной системы?

Бледная спирохета, возбудитель сифилиса, проникла в мозг и все, чем гордится наука, все, что было создано десятилетиями упорного труда многих тысяч ученых, не в силах подчас справиться с патологическим процессом, поразившим клетки нервной системы.

Весь арсенал противосифилитических средств не проникает сквозь барьер. Как часто медицина беспомощна в борьбе с этими заболеваниями и остается бессильной, если не найдена возможность нарушить препятствие, закрывающее вход в центральную нервную систему!

Много лет тому назад венский психиатр Вагнер фон Яурегг предложил лечить прогрессивный паралич прививками малярии. Больных, страдающих тяжелыми формами этой болезни, он заражал малярией или возвратным тифом. И состояние их, как правило, улучшалось, наступала ремиссия. Они становились работоспособными и на долгое время возвращались к жизни, к привычным занятиям, к друзьям, к семье.

Потом, в дальнейшем, гораздо позже выяснилось, что малярия влияет на проницаемость гематоэнцефалического барьера и лекарственные вещества начинают проникать в мозг, в котором, как бы «окопалась» бледная спирохета — возбудитель болезни... Но лечение никогда не было полным и никогда не удавалось уничтожить спирохеты, засевшие в мозгу. Гематоэнцефалический барьер лишь приоткрывается, но никогда двери в центральную нервную систему не раскрывались настежь.

Еще больший интерес представляет столбняк, это тяжелое инфекционное заболевание, поражающее центральную нервную систему. С тех пор как была изготовлена противостолбнячная сыворотка, число заболеваний столбняком резко снизилось. Эта сыворотка, своевременно введенная при ушибах, ранениях, предохраняет от заболевания, а во многих случаях и излечивает его, если болезнь распознана и лечение сывороткой начато в самых ранних стадиях болезни. Однако, несмотря на профилактическое применение сыворотки, до сих пор угроза столбнячной инфекции не изжита.

Если же столбняк уже развился, если токсин проник в нервную систему и зафиксирован нервными клетками, сыворотка, введенная в кровь, даже в огромных количествах, не спасет больного. Она не доходит до пораженных столбнячным токсином нервных клеток. Вновь и вновь на пути ее становится гематоэнцефалический барьер, и человек, заразившийся столбняком, может погибнуть, несмотря на то что организм его переполнен антителами, способными обезвредить с избытком весь токсин, накопившийся в нервных клетках.

Но столбнячный яд находится по одну сторону барьера, а противоядие — по другую.

В своих исследованиях мы вливали в кровь собаки или лошади огромное количество противостолбнячной сыворотки, но это не спасало животное от гибели, если в цереброспинальную жидкость вводилась небольшая доза столбнячного токсина. Токсин и антитоксин были разделены гематоэнцефалическим барьером.

Не менее важна и другая функция гематоэнцефалического барьера — очищение внутренней среды мозга от продуктов обмена нервных клеток, т. е. регулирование перехода их в кровь.

Различные вещества как свойственные организму, так и чужеродные, введенные в ликворные пространства, переходят в кровь с различной скоростью, одни быстрее, другие медленнее. При возбуждении центральной нервной системы этот переход ускоряется, при угнетении — замедляется. Как и все другие гистогематические барьеры, барьер между кровью и мозгом действует в двух направлениях: кровь?мозг и мозг?кровь. И, быть может, многие заболевания центральной нервной системы возникают вследствие нарушения «обратной» проницаемости гематоэнцефалического барьера, который начинает задерживать в мозгу накопившиеся в нем продукты клеточного метаболизма или проникшие из крови и задержавшиеся в мозгу ядовитые вещества.

Работы последних лет, в том числе и наши исследования, показали, что гематоэнцефалический барьер не является единым образованием. Скорее он напоминает мозаику из множества взаимосвязанных барьерных механизмов, регулирующих обмен и питание нервных клеток, их ансамблей и отдельных мозговых центров. Представление о множественности барьерных механизмов, или более точно, о системе мозговых барьеров, функционирующих в зависимости от химизма и потребностей определенных нервных образований, получило широкое распространение в литературе, посвященной гематоэнцефалическому барьеру. Вначале речь шла о самостоятельных барьерах между кровью и цереброспинальной жидкостью (гематоликворный барьер), кровью и мозгом (гематоцеребральный барьер), цереброспинальной жидкостью и мозгом (ликвороцеребральный барьер) и т. д. Однако в настоящее время установлено, что различные вещества по-разному проникают из крови в те или другие участки мозга. Примером могут служить данные (рис. 12) из работы советского ученого М. Майзелиса.

Рис. 12. Распределение радиоактивных элементов I¹³¹, Sr⁸⁵, Br³², Ca⁴⁵, P³² в различных отделах мозга.

1 — кора головного мозга; 2 — оболочки; 3 — белое вещество; 4 — аммонов рог; 5 — гипоталамус; 6 — варолиев мост; 7 — продолговатый мозг; 8 — мозжечок; 9 — подкорка; 10 — гомогенат мозга; 11 — гипофиз; 12 — камерная влага глаза.

Особый интерес представляет наличие в головном мозге «безбарьерных», вернее «внебарьерных», зон, в которые беспрепятственно проникают все введенные в кровь вещества, даже красители типа трипанового синего. К этим зонам относятся гипофиз и воронка, связывающая его с мозгом, небольшие участки ткани мозга, расположенные на дне четвертого желудочка на покрышке Сильвиева водопровода, соединяющего четвертый желудочек с третьим, и в некоторых других особо устроенных участках мозговой ткани. Известно также, что в гипоталамической области, высшем центре регуляции и координации нейрогуморально-гормональных процессов, проницаемость барьера выше, чем в других областях мозга. Так, например, катехоламины проникают из крови только в задний гипоталамус (до 2—3%). При попытке повысить проницаемость гематоэнцефалического барьера введением гипертонических растворов мочевины в сонную артерию поступление норадреналина несколько увеличивается (до 4—5%). Такая особенность имеет важное значение для функций, которые выполняют нервные клетки этой области головного мозга. Для точной и бесперебойной их деятельности необходимо, чтобы к ним своевременно поступала информация обо всех сдвигах во внутренней среде. Лишь при этом система обратной связи и сохранение гомеостаза могут действовать безупречно. Если вещества, содержащиеся в крови, задерживаются барьером, расположенным между кровью и гипоталамусом, реакция нервных клеток запаздывает или вовсе отсутствует. Вещества, беспрепятственно поступающие в не защищенные или менее защищенные барьером участки мозга из крови, позволяют им выполнять функции «триггерных» («пусковых») зон, принимать самостоятельное решение или своевременно сигнализировать в высшие регуляторные центры головного мозга о состоянии внутренней среды организма.

Итак, подведем итог. Гематоэнцефалический барьер активно отбирает из крови необходимые для питания центральной нервной системы вещества. Одновременно он регулирует выведение из внутренней среды мозга продуктов обмена и чужеродных химических соединений.

Путь к решению проблемы избирательности (селективности) гематоэнцефалического барьера лежит в разных планах. Один из них — изучение рефлекторных механизмов, заложенных в основе его деятельности. В структурах мозга, осуществляющих барьерные функции, имеется огромное число хемо-, баро- и осморецепторов, реагирующих на количественные и качественные изменения в составе и свойствах окружающей их микросреды. Они получают информацию о потребностях нервных клеток в энергетических ресурсах, о наличии или отсутствии необходимых для их жизнедеятельности питательных веществ, солях, ферментах, гормонах, витаминах. В ответ, по принципу обратной связи, возникает поток импульсов, которые регулируют проницаемость барьера и тем самым способствуют сохранению или нарушению состава и свойств микросреды нервных клеток и волокон.

При некоторых физиологических и патологических состояниях, сопровождающихся повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, в цереброспинальной жидкости накапливается значительное количество различных химических веществ, влияющих на состояние мозга. В свою очередь, возбужденные или заторможенные клетки центральной нервной системы выделяют в окружающую среду все новые и новые продукты своего обмена веществ (адренергические, холинергические, гистаминергические, серотонинергические соединения). Это способствует в одних случаях распространению возбуждения по всей нервной системе или по определенным ее отделам, в других случаях ее торможению.

Тесное взаимодействие между состоянием гематоэнцефалического барьера, трофикой, обменом и питанием мозга доказывает, что в основе его деятельности лежит принцип саморегулирования. Совершенно естественно, что барьер находится под контролем нервных и гуморальных механизмов, координирующих и коррелирующих функции и потребности центральной нервной системы. Вот почему поступление в мозг некоторых совершенно необходимых для его питания веществ, например, глюкозы, аминокислот, липидов, электролитов и т. д., как бы регламентировано, особенно в тех случаях, когда их содержание в крови выходит за пределы физиологической нормы.

Для центральной нервной системы одинаково опасен как недостаток питательных веществ, так и их избыток. Здесь принцип постоянства действует буквально с математической точностью.

Но существует еще один механизм, с помощью которого гематоэнцефалический барьер осуществляет свои защитные и регуляторные функции. Состояние гематоэнцефалического барьера, т. е. его активность и избирательная проницаемость, зависят от уровня обменных процессов, совершающихся не только в клетках и тканях мозга, но и в самих структурах барьера. Оно изменяется в зависимости от потребностей нервных элементов в питательных веществах.

Особо важное значение нейроглии для барьерных функций мозга известно давно. Около 85% поверхности мозговых капилляров покрыто отростками звездчатых клеток — астроцитов. Их присосковые ножки стягивают стенки капилляров и тем самым замедляют переход веществ из крови в ткань мозга. Одновременно они высасывают из капилляров необходимые питательные вещества, например глюкозу, и передают их нейронам (рис. 13). Не случайно их называют «клетками-кормилицами». В связи с этим возникло предположение, что вода и соли проходят сквозь клетки нейроглии, которые совершают при этом пульсирующие ритмические движения, облегчающие движение веществ из крови к нейронам.

Французский ученый Лабори описал метаболические функции гематоэнцефалического барьера. Оказалось, что элементы, образующие анатомическую основу барьерных механизмов центральной нервной системы, содержат наборы различных ферментов, способных разрушать и инактивировать некоторые вещества, содержащиеся в крови. Так, например, в нейроглии клетки типа А вырабатывают в основном ферменты, обеспечивающие преимущественно обмен пентоз, в то время как клетки типа В осуществляют свой обмен по трикарбоновому циклу, а клетки типа С содержат ферменты обоих видов. Астроциты, играющие наиболее важную роль в реализации барьерных функций, принадлежат к типу А, клетки особой ткани мозга олигодендроглии — к типу С. Нейроны, самые важные и незаменимые элементы центральной нервной системы, ориентируют свою метаболическую активность по трикарбоновому циклу и могут функционировать только благодаря снабжению со стороны нейроглии. Глия поставляет им гликоген и благодаря своей высокой восстановительной способности освобождает нейроны от окисленных продуктов обмена. При этом глия может менять окислительный потенциал отдельных входящих в ее состав элементов. Это вызывает изменение электрического заряда клеток, что приводит к повышению или снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера. По-видимому, барьер становится менее проницаемым, если астроциты слабо поляризованы, т. е. окислительный потенциал их повышен.

Рис. 13. Схематическое изображение взаимоотношений между тканью мозга, цереброспинальной жидкостью и кровью.

Н — нейрон; А — астроцит; MB — миэлиновое нервное волокно; К — капилляр, Э — эпендима, слой эпителиальных клеток, выстилающих стенки желудочков мозга; ПМ — поверхность мозга. Стрелки обозначают движение цереброспинальной жидкости в ткань мозга (по В. А. Отеллину).

Многие исследователи высказывают предположение, что вещества, поступающие из крови в центральную нервную систему через структурные образования гематоэнцефалического барьера, подвергаются ферментативной перестройке. В одних случаях это может облегчить их переход в мозг, в других — затруднить, в третьих полностью разрушить или нейтрализовать их биологическую активность.

Однако природа изобретательна. Она нашла еще один путь (отступая от научной терминологии — путь «контрабанды») для проникновения веществ из крови в центральную нервную систему. В некоторых случаях лейкоциты крови, начиненные поглощенными ими бактериями (явление фагоцитоза) или химическими веществами, проникая сквозь щели эндотелия капилляров мозга в «забарьерную» зону, переносят инфекционное или ядовитое начало. Установлено, например, что большие подвижные клетки — гепариноциты, нагруженные гепарином, гистамином, серотонином и, возможно, другими биологически активными веществами, начинают при определенных обстоятельствах проникать в кору головного мозга. Перешагнув барьер, они освобождаются от «груза» и тем самым способствуют поступлению его во внутреннюю среду мозга.

* * *

Таким образом, гематоэнцефалический барьер — это очень тонко реагирующий физиологический механизм, состояние которого изменяется в зависимости от условий среды и потребностей центральной нервной системы. Проницаемость увеличивается при голодании и недостатке кислорода, под влиянием различных гормонов, при удалении некоторых желез внутренней секреции (щитовидной, гипофиза, поджелудочной), при повышении температуры тела до 41—42° или при снижении ее до 34—35°. Многие инфекционные заболевания, беременность, лактация, черепно-мозговая травма, облучение, наркоз могут изменить функции гематоэнцефалического барьера и облегчить поступление как чужеродных, так и свойственных организму веществ из крови в мозг.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера меняется в различные периоды жизни человека и животных. Она очень высока у новорожденных и в первые недели и месяцы жизни и заметно снижается к старости. У животных, рождающихся с закрытыми глазами (крольчата, щенята, котята), почти все вещества, введенные в кровь, проникают в центральную нервную систему. Нормальная функция барьера устанавливается лишь после созревания. Состояние барьера в значительной степени определяется зрелостью нервной системы как анатомической и физиологической, так и биохимической. Вероятно, этим объясняется слабая активность гематоэнцефалического барьера у детей в раннем возрасте. Хорошо известно, что в детском возрасте гораздо чаще, чем у взрослых, наблюдаются нарушения деятельности центральной нервной системы.

Большой интерес представляет еще одно наблюдение. Как известно, серотонин задерживается гематоэнцефалическим барьером. Но у новорожденных задержка отсутствует, так как ферментные системы, катализирующие образование серотонина в мозгу, еще не созрели. Но как только в ткани мозга начинается образование собственного серотонина, барьер становится для него непроницаемым. Проникает в мозг только предшественник серотонина — триптофан, превращающийся в медиатор уже по ту сторону барьера.

Однако искусственно изменить состояние барьера удается не всегда. Во многих случаях это почти неразрешимая задача. Многие вещества, именно те, которые больше всего необходимы для экспериментальных или терапевтических целей, не поступают в нервную систему и при нарушении барьера. Нередко количество их оказывается недостаточным для того, чтобы воздействовать на бактерии и их токсины, попавшие в мозг, а наряду с лечебными веществами в центральную нервную систему проникают из крови иногда и вредные, ядовитые отбросы, шлаки тканевого обмена, отравляющие мозговые клетки.

Но все же один факт является бесспорным. Во многих случаях необходимо повысить проницаемость гематоэнцефалического барьера, и если нет другого пути — обойти его, для того чтобы воздействовать на нервные образования. В этих случаях лекарственные препараты, антибиотики и лечебные сыворотки приходится вводить непосредственно в желудочки мозга, вернее в цереброспинальную жидкость, в обход барьера.

Вливание лечебной сыворотки в кровь не спасает животное, пораженное столбняком, оно быстро погибает. Но если ввести сыворотку в цереброспинальную жидкость, наступает улучшение. Столбнячный токсин, связывающийся с нервными клетками, становится доступным антителам, содержащимся в сыворотке, и животное выздоравливает. Это экспериментальное исследование было перенесено в клинику. Лечение столбняка «обходным маневром» — введением сыворотки в цереброспинальную жидкость принято на вооружение и во многих случаях спасает жизнь больным. Метод этот был использован и при ряде других инфекционных заболеваний, например, при туберкулезном менингите, энцефалитах, сифилитических поражениях мозга и т. д.

Для лечения некоторых заболеваний, вызванных нарушением нормальной деятельности центров головного мозга, во многих лечебных учреждениях применяется разработанный нами метод назального электрофореза. Определенные лекарственные вещества вводятся с помощью гальванического тока в слизистую носа. При таком способе введения они по периневральным щелям проникают в мозг и цереброспинальную жидкость, обходя гематоэнцефалический барьер и оказывая непосредственное влияние на нервные центры.

Однако в центральной нервной системе биологически активные вещества нередко изменяют свое обычное действие. Тироксин, адреналин и некоторые симпатотропные, т. е. вещества, возбуждающие симпатические нервные образования, не вызывают характерных симпатических реакций. Действие их приближается к парасимпатическому, т. е. напоминает эффект, наблюдаемый при раздражении блуждающего нерва. В то же время карбохолин, гистамин и другие парасимпатические вещества, проникая в мозг, возбуждают адренергические элементы вегетативной нервной системы.

Еще И. М. Сеченов отметил, что нервные центры и нервные стволы реагируют различно, иногда противоположно, на действие одних и тех же химических соединений. Своеобразная реакция нервных центров головного мозга на химические раздражения подробно изучена школой Л. С. Штерн. В последние годы появилось большое число исследований, посвященных «противоположной», «антагонистической» реакции центральных и периферических нервных образований на действие одного и того же химического вещества. Следует признать, что представления различных исследователей в этом вопросе расходятся, и острые дискуссии, не раз возникавшие в печати, на многих конференциях и совещаниях, так и не привели к единому мнению.

Суть разногласий заключается в том, что полученные на животных экспериментальные данные не всегда соответствуют условиям, в которых протекает нормальная жизнедеятельность организма человека и животных.

Химические соединения при введении их подзатылочным уколом в подмозжечковую цистерну, т. е. в обход гематоэнцефалического барьера, распространяются по пространствам, заполненным цереброспинальной жидкостью, и приходят в соприкосновение с различными по значению и химизму поверхностно расположенными нервными образованиями головного мозга и многочисленными качественно различными хеморецепторами. В зависимости от концентрации вводимых веществ и путей их продвижения могут возникнуть разнообразные, неспецифические реакции как двигательные, так и вегетативные. При этом действие их не столько физиологическое, сколько фармакологическое. Если же испытуемые вещества вводятся не в цереброспинальную жидкость, а с помощью микроканюли в отдельные строго локализованные участки мозга, отличающиеся определенными физиологическими и биохимическими особенностями, реакции приобретают совсем другую специфику. Разберем два опыта. Если ввести собаке в кровь 40—50 мл 2%-го раствора хлористого кальция, у нее возникнет целый комплекс выраженных симпатоадреналовых реакций. Не случайно немецкий ученый Цондек назвал кальций «жидким симпатическим нервом». Но если той же собаке кальций ввести не в кровь, а в подмозжечковую цистерну, т. е. в цереброспинальную жидкость, в количестве 0,5 мл (т. е. 10 мг), реакция будет прямо противоположной. Кальций — этот жидкий симпатикус вызовет типичную парасимпатическую реакцию. Еще более демонстративный опыт можно поставить, с карбохолином. Этот жидкий «парасимпатикус» при введении во внутреннюю среду мозга вызывает буквально симпатическую бурю.

И все же не так это просто. Изменим условия опыта. Мы уже говорили, что в мозге имеются серотонинреактивные элементы, возбуждение которых приводит к выделению либеринов, образованию адренокортикотропного гормона гипофизом и кортикостероидов надпочечниками. Оказывается, что введение серотонина не в подмозжечковую цистерну, а в отдельные ядра гипоталамуса может и усилить, и затормозить активность коры надпочечников. На одни нейроны серотонин действует как стимулятор, на другие — как фактор угнетения.

Методы тонкого химического анализа, электронной микроскопии, специальной гистохимической обработки и т. д. показали, что в центральной нервной системе существуют многочисленные ансамбли (так называемые пулы) нервных клеток и волокон, отличающихся не только физиологическими, но и метаболическими, ферментными и медиаторными особенностями. В нервной ткани происходит непрерывное образование, превращение, расщепление и трансформация разнообразных химических соединений. Одни из них обладают возбуждающими, другие — тормозящими свойствами, т. е. существуют, по всей видимости, медиаторы как усиливающие, так и подавляющие деятельность специализированных нервных образований.

Группа скандинавских исследователей показала наличие в мозге по крайней мере трех различных биохимических нейронных систем — адренергической, холинергической и серотонинергической. В первой передача нервного возбуждения по симпатической цепи осуществляется норадреналином и его предшественником — дофамином, во второй — ацетилхолином, в третьей — серотонином.

На рис. 14 показана схема распределения этих систем в ткани мозга, разработанная скандинавскими исследователями. Различают: 1) норадреналиновую нейронную систему, расположенную преимущественно в ретикулярной формации ствола мозга, в гипоталамусе, лимбических структурах переднего мозга и в коре больших полушарий; 2) дофаминовую систему в структурах среднего мозга и в подкорковых образованиях (бледном шаре); 3) серотониновую нейронную систему, проходящую через средний мозг и к гипоталамусу и лимбическим структурам переднего мозга.

В последние годы появилось много работ, посвященных дофаминовой системе мозга. По-видимому, дофаминовые пути и клетки гораздо шире представлены в головном мозге, чем это изображено на схеме. Совсем недавно установлено, что существуют и адреналиновые пути мозга, в которых медиатором служит синтезируемый клетками адреналин.

Рис. 14. Медиаторные пути в головном мозге.

НА — норадреналиновый путь; ДА — дофаминовый путь (левая половина рисунка); С — серотониновый путь (правая половина рисунка); 1 — лимбический отдел переднего мозга; 2 — полосатое тело (новое); 3 — новая кора; 4 — полосатое тело (древнее); 5 — зрительный бугор, 6 — подбугорье; 7 — средний мозг; 8 — мост; 9 — продолговатый мозг; 10 — спинной мозг; 11 — сетчатка.

Холинергические системы находятся в глубоких слоях коры мозга, в подкорковых структурах, в гипоталамусе (преимущественно переднем) и в ретикулярной формации мозгового ствола.

В условиях нормальной жизнедеятельности организма биологически активные вещества (гормоны, медиаторы) проникают из крови через гематоэнцефалический барьер только в определенные, близкие им по химическому составу и обмену отделы мозга. В настоящее время довольно хорошо изучено распределение в мозге меченных по тритию введенных под кожу гормонов (адреналина, норадреналина, тироксина, тестостерона, эстрадиола, прогестерона, кортизола, 17-гидроксикортикостероидов). Изотопная метка позволяет легко обнаружить их в ткани мозга. Интересно отметить, что в подавляющем числе гормоны проникают только в гипоталамическую область и задерживаются барьером между кровью и корой головного мозга. При этом действие их на периферические и центральные участки нервного аппарата однозначно, а сами они как бы составляют гуморальную дугу рефлекса.

В тех случаях, когда гомеостатические механизмы гуморально-гормональной и барьерной регуляции оказываются недостаточными, накопившиеся в избытке вещества начинают проникать из крови в различные нервные структуры, вызывая необычные реакции. Разумеется, адренергические вещества не могут действовать на холинореактивные элементы мозга, а холинергические не влияют на адренореактивные, но в то же время введенное в цереброспинальную жидкость холинергическое соединение — карбохолин вызывает резко выраженную симпатическую реакцию (подъем кровяного давления, общее возбуждение животного, расширение зрачков, обильное выделение густой, вязкой слюны и т. д.). Это говорит о возбуждении центральных образований симпатической нервной системы через содержащиеся в них холинергические элементы, возбуждение которых вызывает по принципу обратной связи «антагонистическую» реакцию. Можно привести немало экспериментальных данных, подтверждающих эту точку зрения. Как известно, гематоэнцефалический барьер пропускает катехоламины (адреналин и норадреналин) только в область заднего гипоталамуса, где в основном сосредоточены адренергические элементы мозга. При этом возникают отчетливые явления возбуждения симпатической нервной системы. Такой же эффект наблюдается, если вводить адреналин в задний гипоталамус через микроканюли. Но, если этим путем ввести адреналин в передний гипоталамус, где преобладают холинергические элементы, явления возбуждения симпатической системы отсутствуют. Напротив, возникают явления торможения, угнетения центральной нервной системы. Не следует думать, что симпатические центры состоят из одних только адренергических нейронов, а парасимпатические из одних холинергических. В тех и других можно обнаружить элементы, реагирующие как на катехоламины и ацетилхолин, так и на серотонин, гистамин, гамма-аминомасляную кислоту и другие медиаторы.

Физиологический смысл этих, на первый взгляд, несколько необычных эффектов заключается в усилении противодействующей системы (например, парасимпатической при накоплении в крови катехоламинов или симпатической при высоком содержании ацетилхолина), что имеет важнейшее значение для восстановления нарушенного гомеостаза. В этом и проявляется участие гематоэнцефалического барьера в нейрогуморально-гормональной регуляции функций. Как только возникает угроза нарушения постоянства внутренней среды организма, в систему уравновешивающих механизмов вовлекается дополнительная «линия обороны», и маятник, отклонившийся в силу тех или иных причин от средней линии гомеостатических колебаний, снова к ней возвращается.