— комплексная реакция, направленная на защиту организма от живых тел и веществ, отличающихся от него наследственно чужеродными свойствами.
К таким наследственно отличающимся субстанциям относятся бактерии и их токсины, вирусы, простейшие, паразитические черви, пересаженные органы или ткань, измененные собственные клетки (напр., раковые) и т. п., содержащие антигены — чужеродные химич. агенты. Именно влияние антигенов обусловливает при попадании их в организм (напр., в результате инъекции, инфекционного заболевания, пересадки органов и тканей) образование противотел (антител) или возникновение какойлибо другой формы иммунного реагирования.
Антитела способны вступать во взаимодействие с антигеном и обезвреживать его. Кроме образования антител (так наз. гуморальная форма И.), существует и другой тип иммунного ответа организма на введение антигена — клеточная форма иммунного реагирования (см. ниже).
Иммунная перестройка, происходящая в организме под влиянием антигена, носит название «приобретенный иммунитет». Различают активно и пассивно приобретенный И. Так, напр., активно приобретенный И. может возникать в результате перенесения инфекционного заболевания или введения в организм вакцины. Активно приобретенный И. образуется через 1—2 нед. после введения антигена и сохраняется годами или десятками лет (при кори — пожизненный И.). Пассивно приобретенный И. возникает при передаче антител от матери к плоду через плаценту, обеспечивая в течение нескольких месяцев невосприимчивость новорожденных к некрым инф. заболеваниям, напр, к кори. Пассивно приобретенный И. можно создать искусственно в результате введения в организм иммунных сывороток, содержащих защитные антитела против соответствующих микробов или ядов, вырабатываемых бактериями (см. Токсины).
В защите организма против возбудителей инфекционных заболеваний суще» ственную роль, помимо приобретенного И., оказывают так наз. неспецифические факторы защиты. К неспецифич. факторам защиты относят непроницаемость нормальных кожных и слизистых покровов для большинства микроорганизмов, наличие в кожных секретах и кислом содержимом желудка веществ, неблагоприятно действующих на микроорганизмы, присутствие в крови и жидкостях организма (слюне, слезах и пр.) ферментных систем, разрушающих микроорганизмы (напр., лизоцим, пропердин и др.).
Установлено также, что вирусы, токсины и продукты распада микроорганизмов выводятся из организма с потом, мокротой, мочой, испражнениями и другими секретами и экскретами.
При вирусных инфекциях важное значение имеют такие неспецифические факторы защиты, как интерферон — противовирусный белок, вырабатываемый зараженными клетками, и ингибиторы вирусов — вещества, присутствующие в крови, слюне, секретах верхних дыхательных путей и по химич. составу сходные с составом оболочек клеток. Ингибиторы, как и антитела, взаимодействуя с вирусами, препятствуют прикреплению вирусов к поверхности чувствительных клеток организма и проникновению в клетки. В мед. практике применение препарата интерферона приводит к ограничению количества восприимчивых к вирусу клеток, в результате чего развитие инф. заболевания приостанавливается. Наибольшая эффективность интерферона выявлена при профилактич. применении (для предупреждения и облегчения тяжести заболевания), напр, при гриппе.
К неспецифич. факторам защиты относят также и повышение температуры тела больного, что является одним из факторов, способствующих выздоровлению, напр, при вирусных заболеваниях. Механизм защитного действия температуры при вирусных заболеваниях окончательно не выяснен.
Несколько особое положение в И. занимают комплемент и фагоцитирующие клетки.
Комплемент — система белков сыворотки крови, лимфы и тканевой жидкости. Одна из составных частей комплемента присоединяется к молекулам антител и обеспечивает разрушение клеток, содержащих антигены, против к-рых эти антитела выработаны. Однако выработка комплемента не является реакцией в ответ на введение антигена. Он постоянно присутствует в организме. Напр., комплемент совместно с антите-Лами способствует разрушению фагоцитирующими клетками (фагоцитами) возбудителей инф. болезней.
Роль фагоцитов была впервые обоснована классич. исследованиями рус. ученого И. И. Мечникова. В 1883 г. он установил, что сопротивляемость организма к инфекционным заболеваниям связана со способностью специальных клеток крови и тканей организма (И. И. Мечников назвал их фагоцитами) захватывать и переваривать возбудителей инфекционных заболеваний. Это явление получило название «фагоцитоза». Процесс фагоцитоза усиливают опсонины — антитела, к-рые, связываясь с микроорганизмами, облегчают их захват и переваривание фагоцитами. Фагоцитоз осуществляют две разновидности клеток — циркулирующие в крови зернистые лейкоциты (гранулоциты) и тканевые макрофаги. Особенность их положения в системе И. состоит в том, что, помимо поглощения и разрушения инородных (чужеродных) частиц, фагоциты, гл. обр. макрофаги, принимают участие в подготовке разрушенных частиц (антигенов), переработке и передаче их лимфоцитам. Кроме того, они участвуют во взаимодействии различных типов лимфоцитов — центральной фигуры иммунной системы.
Роль неспецифич. факторов И., к к-рым причисляют также комплемент и фагоцитирующие клетки, в обеспечении естественной устойчивости организма к инф. заболеваниям весьма велика. Факторы неспецифич. И. могут снижаться при ожогах, переохлаждении, кровопотерях, голодании, травме, и организм становится более чувствительным к инф. заболеваниям и различным гнойновоспалительным процессам. Существует ряд препаратов, повышающих уровень неспецифич. И. и, следовательно, устойчивость организма к воздействиям факторов окружающей среды.
Защитный механизм иммунитета. Иммунный ответ осуществляется лимфой дной системой организма. В состав этой системы входят костный мозг, тимус (вилочковая железа), селезенка, пейеровы (лимфоидные) бляшки кишечника, лимфатич. узлы. Все они связаны между собой в единую систему сетью кровеносных и лимфатич. сосудов. Отдельные образования, входящие в состав лимфоидной системы, неоднородны по функциональной нагрузке и делятся на центральные и периферические. Выработка антител и окончательное созревание лимфоцитов происходит в периферич. органах (селезенке, лимфатич. узлах), развитие и постоянное функционирование к-рых зависит от центральных лимфоидных образований — костного мозга и тимуса. В костном мозге находятся стволовые клетки — родоначальницы различных видов клеток крови.
Тимус располагается непосредственно за грудиной. В нем находятся малые лимфоциты (тимоциты). Определяющая роль тимуса в формировании иммунной системы стала ясна из опытов по удалению тимуса у мышей в ранний период после рождения, проведенных австрал. ученым Д. Миллером в 1961 г. Он установил, что удаление тимуса у новорожденных мышей приводит к снижению выработки антител и увеличению продолжительности жизни пересаженной чужеродной ткани. Эти факты указывали, что тимус принимает участие в двух формах иммунного ответа: в реакциях гуморального типа — выработке антител и в реакциях клеточного типа — отторжении (отмирании) пересаженной чужеродной ткани, к-рые происходят при участии разных классов лимфоцитов. За выработку антител ответственны так наз.
В-лимфоциты, за реакции отторжения трансплантата (пересаженной чужеродной ткани) или гиперчувствительность — Т-лимфоциты. Т- и В-лимфоциты образуются путем различных превращений стволовых клеток костного мозга. Проникая из костного мозга в тимус, стволовая клетка превращается под влиянием гормонов этого органа сначала в так наз. тимоцит, а затем, попадая в селезенку или лимфатич. узлы,— в иммунологически активный Т-лимфоцит. Превращение стволовой клетки в В-лимфоцит происходит, повидимому, в костном мозге. В-лимфоциты вырабатывают антитела — специфические белки (иммуноглобулины), способные обезвреживать возбудителей инф. заболеваний и их токсины. Известно пять классов антител (иммуноглобулины М, G, А, Е и D). Первыми в ответ на антиген образуются иммуноглобулины М — наиболее крупные по молекулярному весу иммуноглобулины. Затем синтез иммуноглобулинов М замещается синтезом иммуноглобулинов G. Эти иммуноглобулины более эффективно обезвреживают бактерии и их токсины. В секретах слизистой оболочки кишечника, слюне и других жидкостях организма скапливается большое количество иммуноглобулина А. Этот иммуноглобулин — первый заслон проникновению микроорганизмов из окружающей среды.
Однако для того чтобы в организме накопилось достаточное количество разнообразных антител, способных уничтожать чужеродные антигены (чужие клетки, вирусы, бактерии, токсины), должно пройти время. Скрытый «молчащий» отрезок времени от проникновения антигена до накопления антител или активированных Т-лимфоцитов называется латентным периодом. Именно в этот период происходят основные изменения, обеспечивающие успешное развитие реакций И. Это, в первую очередь, комплексная реакция В- и Т-лимфоцитов на антиген. Чтобы клетки отреагировали на антиген, они должны узнать его — «понять» его чужеродность для организма. На поверхности Т- и В-лимфоцитов имеются специальные структуры, способные взаимодействовать с антигеном. Это так наз. антигенраспознающие рецепторы. Получив специфич. сигнал от антигена и неспецифич. — от Т-лимфоцита, выступающий в роли помощника (хелпера) ан,-тителообразования, В-лимфоцит начинает размножаться и превращается в плазматическую клетку, активно вырабатывающую антитела. Выбрасываемые в кровоток плазматич. клетками антитела — так наз. специфич. иммуноглобулины связывают и обезвреживают антиген в результате образования комплекса антиген — антитело. Затем различными неспецифич. воздействиями комплекс антиген—антитело разрушается и выводится из организма.
В ряде случаев Т-лимфоциты способны блокировать антителообразование или обеспечивать состояние толерантности (неотвечаемости) на антиген. Такие Т-клетки, способные препятствовать развитию И., получили название Т-супрессоров. Т. о., происходит полный цикл иммунной гуморальной реакции.
Т-лимфоцит — участник клеточной формы реакции, распознав чужеродный материал (напр., пересаженный орган или ткань), начинает интенсивно размножаться и превращается в зрелую активно работающую клетку — так наз. сенсибилизированный Т-лимфоцит. Подчас для образования активного Т-лимфоцита, так же как и для В-лимфоцита, необходима помощь со стороны менее зрелого Т-лимфоцита. Сенсибилизированный Т-лимфоцит убивает чужеродную клетку при непосредственном контакте, поэтому его называют «убийцей» (клеткакиллер).
Это самая общая схема работы иммунной системы. Однако внутри этой схемы имеется множество деталей и звеньев, к-рые не менее важны, чем основное стратегическое направление. Многое в понимание тонких механизмов функционирования иммунной системы внесла иммуногенетика — раздел иммунологии, сформировавшийся в полной мере в конце 60—70-х гг. 20 в.
Антигены и индивидуальность. Мир антигенов разнообразен. Это и бактерии, и вирусы, и грибки, и риккетсии, и орган или ткань, пересаженные от одного индивидуума другому, и раковая клетка собственного организма, но получившая новую генетич. (наследственную), а следовательно, и антигенную характеристику. Т. о., к антигенам относятся все те соединения, к-рые несвойственны организму, все, что несет признаки генетич. чужеродности. И организм реагирует на чужой материал. По реакции организма мы, собственно, и можем сказать, антигенно ли данное вещество для конкретного организма или нет.
В конце 19 в. сотрудник И. И. Мечникова Ж. Борде установил, что не только бактерии, но и нормальные чужие клетки (эритроциты) антигенны для организма. Другой помощник И. И. Мечникова Ф. Чистович обнаружил антигенность белков сыворотки крови. В то же время амер. исследователю Г. Наттолу удалось установить, что степень антигенного сходства разных видов животных находится в строгом соответствии с их зоологич. классификацией. Однако представители одного и того же вида также отличаются друг от друга по антигенным свойствам. Такие различия стали называться изоантигенными. Внутривидовые различия по антигенам эритроцитов особенно хорошо изучены у человека (см. Группы крови).
Трансплантационный иммунитет. Особо остро проблема антигенной индивидуальности встала в связи с разработкой вопросов пересадки органов и тканей. Долгое время (вплоть до 1945 г.) исследователи были убеждены, что неудачи пересадок органов от одного индивидуума другому связаны с несовершенством хирургич. техники. Только в 1945 г. англ. ученый П. Медавар доказал, что"~причина отторжения — индивидуальные наследственно закрепленные различия, а основной механизм отторжения — иммунный. В ответ на чужеродные антигены, к-рые содержит пересаженная ткань, образуются антитела и сенсибилизированные Т-лимфоциты. Установление иммунной природы отторжения побудило ученых выяснить, какие антигены чужой ткани или органа являются наиболее активными в развитии иммунологич. конфликта. Такие антигены были найдены. Это так наз. антигены тканевой совместимости. У человека известно уже более 20 таких антигенов. Все они объединены в HLA-систему (поангл. Huma Leicocyte Atigees — лейкоцитарные антигены человека).
Более 20 антигенных вариантов HLA-системы обеспечивают несколько сот индивидуальных характеристик. И эти антигены совместно с антигенами эритроцитов и сыворотки крови определяют индивидуальность каждого человека. Орган или ткань от одного индивидуума, пересаженная другому, отторгается в связи с наследственной несовместимостью по антигенам. Перед иммунологами встала задача преодолеть барьер индивидуальности.
Успеху операции при пересадке во многом способствует подбор донора (организм, от к-рого пересаживают орган или ткань) и реципиента (организм, к-рому пересаживают орган или ткань) по HLA-системе. Существует правило: чем более совместимы донор и реципиент по HLA-системе, тем слабее реакция отторжения и тем легче ее подавить. К сожалению, даже полная совместимость по HLA-системе не означает тождество индивидуумов, т. к. при этом могут быть различия по другим антигенам: напр., различия по антигенам групп крови. Отторжение медленно, но всетаки будет происходить.
Поскольку к пересаженному органу устремляются в основном сенсибилизированные лимфоциты, к-рые осуществляют разрушение и отторжение трансплантата, необходимо было найти средства, приостанавливающие развитие реакции. Иммунологиклиницисты стали испытывать самые разнообразные методы, приводящие к разрушению или понижению активности лимфоцитов. Рентгеновское облучение и некрые фармакологич. препараты, получившие общее название иммунодепрессантов, приводят к гибели лимфоциты, и тем самым удлиняется продолжительность жизни пересаженного органа. Другим иммунодепрессантом является антилимфоцитарная сыворотка. Ее получают от животных (кроликов, лошадей, ослов) после их иммунизации лимфоцитами человека. Такая сыворотка обладает способностью активно разрушать лимфоциты.
Однако подобные воздействия слишком грубы. Они ослабляют реакцию лимфоцитов против пересаженного органа, но в то же время подавляют И. в целом. Пациент, спасенный от смерти с помощью пересаженного сердца или почки, может погибнуть от вирусных и бактериальных инфекций.
Ученые задались вопросом: нет ли более щадящих способов подавления иммунологич. атаки, нельзя ли подавить И. только к антигенам пересаженного органа и оставить его неприкосновенным ко всем другим антигенным веществам. Эта задача крайне сложна. Ее решение означало бы, что исследователи овладели высшей степенью управления иммунной реакцией, научились уничтожать только те лимфоциты, к-рые активны против небольшой группы антигенов пересаженного органа, но оставили нетронутыми все другие лимфоциты, нацеленные на работу с тысячами иных антигенных веществ.
1953 г. — знаменательная дата иммунологии. Знаменательная потому, что исследователи открыли явление, обратное И. Любое генетич. новшество в организме вызывает иммунную реакцию. И. — страж индивидуальности уникальной генетич. композиции каждого индивидуума. И вот теперь был нарушен основной принцип природы — неприкосновенность индивидуума. Специфический И., оказывается, имеет свой антипод — специфическую неотвечаемость. П. Медавар назвал это явление толерантностью — терпимостью одного уникального индивидуума к антигенам другого.
В 1953 г. появились две публикации: статья М. Гашека из Чехословакии и статья П. Медавара из Англии. Эти исследователи, работая с курами и мышами, установили, что проникновение чужеродного антигена в ранний период развития эмбриена приводит к развитию иммунологич. толерантности у взрослых животных к взятому в опыт антигену. Отсутствие реакции строго специфично, т. к. экспериментальные животные развивали нормальный ответ к тем антигенам, к-рые не использовались для введения в эмбрионы. Значение этих экспериментов велико, они указывают путь создания специфич. подавления иммунного ответа при трансплантации.
Гены иммунного ответа и вакцинации будущего. Среди успехов современной иммунологии следует отметить факт открытия генов иммунного ответа, к-рые получили название 1г-гены (Immue Respose-гены). В 1936 г. супруги С. и А. Клечновские из Польши опубликовали свои наблюдения по наследованию силы иммунного ответа у кроликов. Они показали, что способность организма к сильному или слабому иммунному ответу наследственно предопределена.
Известно более 20 генов иммунного ответа. Значительное количество генов иммунного ответа несет информацию по осуществлению индивидуальной реакции организма на антиген. Это обстоятельство очень важно и позволяет подойти к разработке проблемы индивидуальной вакцинации.
Эффективность прививок у отдельных лиц недостаточно высока. Связано это с особенностями приготовления вакцин и исходным состоянием иммунной системы у прививаемых людей.
Тяжесть инф. заболевания Часто обусловлена активностью одного — двух компонентов возбудителя. С целью предупреждения заболевания И. к этим болезнетворным компонентам возбудителя создается введением вакцины, часто состоящей из целых бактериальных клеток или вирусов. В результате, помимо создания И. к болезнетворным компонентам возбудителя, возникает фон ненужной иммунной защиты за счет дополнительных веществ, к-рые не принимают участия в развитии заболевания.
В иммунологии разработаны экспе-. риментальные подходы к созданию вакцин, свободных от указанных недостатков. Прежде всего необходимо выяснить, какая часть болезнетворного возбудителя способна вызвать сильный защитный иммунный ответ и, следовательно, нейтрализовать жизнедеятельность возбудителя. Когда будет известно, какие антигенные детерминанты (специфические структуры) разных возбудителей обладают наибольшей способностью провоцировать иммунную реакцию и когда эти вещества будут получены в химически чистом виде, можно приступить к следующему этапу — созданию синтетических вакцин. На искусственной синтетич. молекуле, не обладающей какойлибо иммунной активностью, химич. путем можно прикрепить множество детерминант разных возбудителей. Искусственные поливакцины будут создавать И. сразу ко многим инфекциям: дифтерии, кори, полиомиелиту, туберкулезу и т. д.
Вторая сторона вакцинации будущего связана с индивидуальной реакцией каждого человека на антиген. Иммунологич. реакция всегда конкретна: к одному антигену — одна, к другому — другая и к третьему — третья. Ответ к каждому из этих антигенов контролируется соответствующим геном. Из этого следует, что и вакцинацию у человека следует проводить с учетом его генов иммунного ответа. Как это практически должно выглядеть?
Перед введением антигена (вакцины) у прививаемого берут кровь и получают из нее лейкоциты. Затем по одному из иммунологич. тестов определяют иммунную реакцию индивидуума к данной вакцине. Если реакция в пробирке сильная, ясно, что и в организме к использованной вакцине разовьется сильный иммунный ответ. Делать прививку такому пациенту следует по облегченной схеме (вводить меньший объем вакцины). Если же реакция на вакцинный препарат в пробирке слабая, то врач рекомендует проводить прививку по полной схеме вакцинации. Этот же прием индивидуальной вакцинации следует сохранить и при создании синтетич. поливакцин.
Т. о., генетич. анализ иммунного ответа — внешне сугубо теоретич. проблема — уже сегодня наметил путь к созданию в будущем новых вакцин и новых методов прививок.
Иммунитет против рака. Рак — одно из наиболее тяжелых заболеваний человека, часто кончающееся трагически. Не случайно проблема рака стала проблемой номер один современной мед. практики. Надежды онкологовклиницистов обращены к иммунологии.
Предполагают, что рак болезнь наследственного аппарата клетки. Повреждение наследственного аппарата клетки, ставшей раковой, обнаруживают, в частности, по возникновению новых, неизвестных ранее антигенов. Сам факт появления раковых антигенов подразумевает включение иммунных механизмов разрушения раковых новообразований. Такое общее суждение имеет вполне достоверное клинич. подтверждение. Хорошо известно, что частота возникновения раковых новообразований возрастает с возрастом, по мере снижения эффективности иммунной системы защиты. Применение у пациентов с пересаженной почкой различных иммунодепрессантов (фармакологич. веществ, антилимфоцитарной сыворотки, рентгеновского облучения) приводит к резкому увеличению возникновения опухолевых перерождений.
Наиболее прямым статистич. подтверждением роли И. в развитии раковых новообразований являются наблюдения над иммунодефицитными больными. Дети с врожденной (наследственно обусловленной) недостаточностью функции иммунной защиты в 1000 раз чаще поражаются раком, чем здоровые. Особенно часто рак возникает у больных при повреждении Т-системы И. или одновременно Т- и В-систем. Эти клинич. наблюдения подтверждаются большим фактич. материалом, полученным при работе с лабораторными животными. В экспериментальных исследованиях выяснено, что за отторжение опухоли (как и в случае отторжения чужеродной ткани или органа) ответствен клеточный иммунитет, т. е. Т-система иммунной защиты.
Наиболее показательными в данном случае являются эксперименты с воспроизведением разрушающго действия лимфоцита вне организма. У мышей, зараженных одной из форм рака, выделяют Т-лимфоциты. Затем такие лимфоциты добавляют в культуральную пробирку, где находятся раковые клетки. Через определенное время под микроскопом можно наблюдать массовую гибель раковых клеток. Итак, организм имеет эффективное средство борьбы с раковым новообразованием — И.
Однако рак существует, и требуется настойчивое изучение путей его уничтожения. Первый вопрос, поставленный врачамионкологами: почему не во всех случаях иммунная защита оказывается успешной? Причин, повидимому, несколько. Во-первых, слабость самой защиты, связанной с возрастом или наследственной отягощенностью. Во-вторых, раковые антигены, на к-рые собственно и формируется иммунный ответ, слишком слабы, чтобы вызвать сильную иммунную (защитную) реакцию. В этом случае иммунологи говорят о низкой иммуногенности антигена. В-третьих, интенсивность роста раковой опухоли может быть такова, что Т-лимфоциты-киллеры не успевают уничтожить все раковые клетки. Какова бы ни была первопричина образования раковой опухоли, во всех случаях ясно одно: необходима помощь иммунной системе.
Разработано несколько приемов стимуляции иммунного ответа, к-рые нашли применение в онкологич. клиниках. Основаны они, в первую очередь, на использовании группы адъювантов— веществ, неспецифически усиливающих работу иммунной системы. К ним относится растительный белок фитоге-магглютинин (ФГА), противотуберкулезная вакцина (БЦЖ) и другие стимуляторы созревания Т- и В-лимфоцитов.
Показательна схема иммунотерапии (активирование И.) нек-рых форм лейкоза, разработанная франц. иммунологом и онкологом Ж. Матэ. На первом этапе больные лейкозом проходили обычный курс химиотерапии. Когда наступала ремиссия (улучшение состояния), Ж. Матэ приступал к основному лечению — активации иммунной системы. Почему выбрана подобная схема воздействия на лейкоз? Дело в том, что химиотерапия обычно не приводит к стопроцентному успеху. Количество лейкоцитов после фармакологич. воздействия резко падает; лейкозные клетки не встречаются в крови. Однако это не выздоровление. Очень небольшое количество раковых клеток остается. Они через тот или иной период дают рецидив — новую вспышку заболевания. Когда Ж. Матэ разрабатывал схему лечения лейкозов, он исходил из тех соображений, что иммунотерапия окажется наиболее действенной в период наименьшего количества раковых клеток. Именно поэтому он проводил стимуляцию И. многократной инъекцией БЦЖ после химиотерапии — в период ремиссии. Более 35% больных, подвергшихся иммунотерапии по схеме Ж. Матэ, выздоровели. Болезни иммунной системы. Как и любая другая система организма, иммунный комплекс имеет свою историю возникновения и эволюционного развития, свой путь формирования в процессе эмбрионального развития, свой период наиболее активной деятельности и, наконец, свое время старения. При этом иммунная система, как и любая другая, подвержена патологич. нарушениям — болезням. Давно известны болезни сердца, легких, почек и т. д., но лишь недавно установлено, что иммунная система также подвержена расстройствам. Наиболее острым пороком являются врожденные дефекты И. — так наз. иммунодефицитные заболевания, передающиеся по наследству и проявляющиеся на самых ранних этапах развития ребенка. Родившийся ребенок в первые недели жизни, пока в его крови циркулируют антитела матери, прошедшие через плаценту или полученные с молоком, кажется вполне здоровым. Но очень скоро скрытое неблагополу-чение проявляется. Начинаются бесконечные болезни — воспаление легких, гайморит, отит. Ребенок отстает в развитии, ослаблен, зачастую не может ходить, неполноценен в интеллектуальном отношении. До открытия и применения антибиотиков иммунодефицитное расстройство приводило к смерти от бактериальных инфекций в первый год жизни больного.
В зависимости от того, какое звено иммунной системы выключено из работы, различают несколько форм им-мунодефицитных заболеваний. В ряде случаев нарушается только синтез иммуноглобулинов, т. е. дефект касается только В-лимфоцитов — предшественников антителообразующих клеток. В других случаях нарушение затрагивает Т-лимфоциты. В результате клеточная реакция подавлена. Плохо выражен и гуморальный иммунный ответ к тем антигенам, к-рые вызывают специфический синтез антител с помощью Т-лимфоцитов. Имеются и комбинированные поражения, когда выключена и Т- и В-клеточная функция. Наиболее тяжелая форма иммунодефицита связана с поражением стволовых кроветворных клеток. В этом случае происходит полное истощение кроветворной и лимфоидной систем, заканчивающееся ранней смертью больного. Возможно ли лечение иммунодефицитов, может ли медицина обеспечить нормальную жизнь и развитие больных ими детей, исправить трагич. ошибки природы, вернуть к нормальной, полноценной жизни родившегося человека? При дефиците В-системы И., выражающемся в снижении или полном отсутствии способности к синтезу иммуноглобулинов, леч. мероприятия складываются из замещения недостающих иммуноглобулинов или замещения нехватки В-лимфоцитов. Первый путь лечения связан с постоянным введением больным выделенных из крови здоровых людей иммуноглобулинов. Такое лечение весьма эффективно, оно обеспечивает работоспособность больным, к-рые благодаря лечению доживают до зрелого возраста. Второй путь — введение в пораженный организм В-лимфоцитов от совместимых в тканевом отеошении доноров. Поскольку основной источник и вместилище этого типа клеток — костный мозг, то фактически вопрос стоит о пересадке костного мозга.
Лечение иммунодефицитов по Т-системе возможно только путем пересадки Т-клеток или тимуса.
Другой аспект проблемы иммунодефицитных заболеваний связан с вопросами онкологии. Природа дала в руки исследователям печальную, но безупречную модель для изучения роли И. в развитии злокачественных новообразований. Как уже отмечалось, у детей с расстройством иммунной системы значительно чаще, чем у здоровых, возникает рак. Причина возросшей опасности — отсутствие эффективной системы контроля и борьбы со злокачественными новообразованиями. Иммунологический шум (аутоимму-нитет). Из кибернетики известно, что любая система саморегуляции не свободна от помех, возникающих внутри самой системы. Кибернетич. шум нарушает идеальный поток информации от сигнала к приемнику. Иммунная система как сложно организованная и саморегулирующаяся система организма также имеет шумовой фон, к-рый искажает ее отлаженную работу. Подчас иммунная система организма теряет ориентацию, утрачивая способность бороться только против чужеродных веществ, и начинает вырабатывать антитела и формировать лимфоциты против собственных антигенов. Подобное состояние агрессии, направленной на нормальные компоненты тела, называется аутоиммунитетом. Теоретически аутоантитела способны возникнуть к любым собственным антигенам. И в силу этого поражения могут быть системными, т. е. затрагивающими множество клеток, тканей и органов, или только местными (локальными), поражающими клетки отдельных тканей и органов. Наиболее тяжелым поражением является заболевание, получившее название системной красной волчанки. При этом заболевании антитела направлены, в первую очередь, против наследственного материала клеток — ДНК или комплекса ДНК с белком. В результате при тяжелых формах поражения наблюдается периодический подъем температуры тела, кожная сыпь, поражение почек, сердца, кожи, соединительной ткани, кровеносных сосудов, повсеместное разрушение клеток. Другой пример — ревматоидный артрит. При этом заболевании в организме создается ситуация парадокса: иммуноглобулин одного класса, (иммуноглобулин М) направляет свою активность против иммуноглобулина другого класса (иммуноглобулина G). Наиболее типичным проявлением заболевания является воспаление и разбухание суставов, поражение почек, сердечной мышцы, кровеносных сосудов. Тиреоидит Хашимото—аутоиммунное заболевание локальной природы. При этом расстройстве поражается щитовидная железа. Антигеном, к к-рому образуются аутоантитела, является белковый гормон щитовидной железы — тиреоглобулин. Иммунная агрессия против этого белка приводит к увеличению щитовидной железы, разрушению ее ткани с замещением на лимфоциты и плазматические клетки, вырабатывающие антитела против гормона.
В~хслучае аутоиммунной агрессии первопричина заболевания остается непонятной. Однако для практич. врача ясно одно: необходимо удалить из организма те лимфоциты, к-рые синте- 1 зируют аутоантитела. С этой целью применяют химиотерапию. Использо- Л вание веществ, разрушающих лимфоциты, несколько ослабляет течение основного заболевания, способствует улучшению состояния.
Иммунологический надзор и биологическая стабильность. Чтобы понять в целом роль иммунитета, нужно посмотреть на эту функцию организма глазами биолога. Тело взрослого человека состоит из 1014 клеток, отличающихся друг от друга по форме, размеру, 1 характеру выполняемой функции (см. Клетка). Так, нейрон (клетка нервной ткани, имеющая длинные выросты — аксоны) и клетка эпителия кишечника (напоминающая цилиндр) абсолютно не похожи друг на друга, несмотря на то, что принадлежат одному организму и произошли от одной, родоначальной клетки — зиготы. Клетки кожи напоминают черепицу крыши, клетки лимфатич. узла — зерна в гранате, а клетки мозга с их отростками — сплетение лиан. Ученые насчитывают у человека не менее 100 различных клеток. Но все они, объединенные в ткани и органы, представляют собой единое целое — организм. Они работают слаженно, строго в соответствии с программой, разработанной природой. Известно, что клеточное обновление происходит почти во всех тканях организма. Правда, темп этого обновления не везде одинаков. Так, продолжительность жизни клеток слизистой оболочки тонкого кишечника человека равняется 24 час, клеток кожи — 5—35 дням, клеток печени — 180 дням. Клетки головного мозга взрослого человека не обновляются. Они «долгожители» нашего организма. Общее число клеток, побывавших составной частью организма человека за его жизнь, составляет астрономическое число — ок. 1018. Это означает, что в течение жизни человека происходит более 20 000 смен поколений клеток. Столь интенсивный темп клеточного обновления является характерной чертой большинства живых существ. Природа создала подобную многоклеточную организацию, чтобы добиться максимального совершенства форм жизни в их борьбе за существование. Сложность клеточного состава— результат эволюции жизни на Земле, итогом к-рой явился человек (см. Эволюционное учение). Основной смысл существования конкретной особи вида, будь то медуза, червь или человек, — оставить после себя потомство. Для того чтобы передать потомству то, что имеешь сам (гены и контролируемые ими признаки), необходимо достичь половой зрелости, родить себе подобного, довести потомство до взрослого состояния. Успех всей этой цепочки событий, называемой биологич. жизнью, зависит от совершенства организма. Путь половых клеток от поколения к поколению должен быть беспрепятственным. Этим клеткам, концентрирующим признаки индивидуума, необходим надежный «носильщик». Таким носильщиком является сам организм со всем сложным набором соматических клеток (всех тех клеток, к-рые не относятся к половым). Для того чтобы передача была успешной, в организме ничего не должно быть нарушено, он должен быть здоровым, хотя бы в период воспроизведения.
Многоклеточный организм выглядел бы идеальным, если бы не внутренние противоречия. Причина внутренних взрывов кроется в самом факте обилия клеток. Необходимый процесс деления клеток таит в себе опасность. Для того чтобы клетка делилась, необходимо удвоение хромосом ядра с тем, чтобы в дочерней клетке их число осталось тем же, что и в родительской. Генам (см. Ген) каждой конкретной хромосомы необходимо полностью воспроизвести себя. Подобное воспроизведение требует абсолютной точности, чтобы свойство предковой клетки перешло потомкам. Однако в связи с обилием генов в каждой клетке (ок. 1 млн.) происходят ошибки удвоения — мутации (см. Мутагенез). Нарушение правильного воспроизведения генов — главное противоречие в многоклеточном организме. Чем чреваты неточности воспроизведения генов при делении клетки?
Каждый день в организме человека происходит деление приблизительно 1012 клеток. Известно, что на каждый миллион делящихся клеток тела приходится одна клетка, к-рая мутационно изменяется и не похожа на родственное клеточное окружение. Из этого соотношения частоты нарушения следует, что у человека каждый день появляется 10° мутантных клеток. Учитывая, что у человека в течение его индивидуальной жизни происходит 20 тыс. смен клеточных поколений, количество мутационно измененных клеток будет равно приблизительно 20 млрд.
Часть мутационно измененных клеток может стать раковыми. Если мутации затрагивают иммуноглобулиновые гены лимфоцитов, то возможно появление антител, направленных против собственных компонентов тела, что приведет к развитию аутоиммунного поражения. Однако и рак, и аутоиммунные заболевания, как правило, — приобретение пожилого возраста, когда биологич. (но не социальный) возраст человека достиг своего предела. Силой, к-рая уничтожает мутантные клетки и тем самым способствует завершению биологич. цикла от рождения одного до рождения следующего поколения, является И. Выше были приведены доводы в пользу этого заключения.
Помимо специфич. И., контролирующего генетич. целостность клеток животных и человека, имеются более спокойные, но столь же действенные силы защиты. Это так наз. аллогенная ингибиция и инактивация лимфоцитами генетически отличающихся стволовых клеток. Суть аллогенной ингибиции — худший рост и размножение клеток и тканей в генетически отличном организме. Нормальные нелимфоидные клетки какимто образом узнают генетически измененную (мутантную) клетку. В результате такая клетка погибает в окружении обычных клеток. Ясно, что мутантной клетке, в первую очередь, необходимо преодолеть барьер из нормальных клеток с тем, чтобы определить развитие опухоли.
Явление инактивации лимфоцитами несингенных стволовых клеток было открыто в 1967 г. Р. В. Петровым и Л. С. Сеславиной. Опыты проводились на клетках мышей чистых линий. В результате сталкивания между собой клеток различных линий мышей, клеток разных генетич. характеристик было установлено, что лимфоциты от одной линии мышей убивают стволовые кроветворные клетки мышей другой линии. Из этих опытов следует, что в организме имеются силы (нормальные лимфоциты), способные подавлять генетически отличающиеся клетки в самом начале их возникновения и тем самым препятствовать формированию измененных клеток.
Итак, на пути потока мутантных клеток стоит мощный тройной заслон: аллогенная ингибиция, инактивация стволовых клеток, специфический И. Преодолеть столь сильное заграждение мутантным клеткам очень трудно. Раковые клетки или аутоиммунные лимфоциты преодолевают заслон только тогда, когда лимфоидная система оказывается несостоятельной.
Явления иммунной защиты используются в мед. практике для сохранения жизни и здоровья человека.
К таким наследственно отличающимся субстанциям относятся бактерии и их токсины, вирусы, простейшие, паразитические черви, пересаженные органы или ткань, измененные собственные клетки (напр., раковые) и т. п., содержащие антигены — чужеродные химич. агенты. Именно влияние антигенов обусловливает при попадании их в организм (напр., в результате инъекции, инфекционного заболевания, пересадки органов и тканей) образование противотел (антител) или возникновение какойлибо другой формы иммунного реагирования.
Антитела способны вступать во взаимодействие с антигеном и обезвреживать его. Кроме образования антител (так наз. гуморальная форма И.), существует и другой тип иммунного ответа организма на введение антигена — клеточная форма иммунного реагирования (см. ниже).
Иммунная перестройка, происходящая в организме под влиянием антигена, носит название «приобретенный иммунитет». Различают активно и пассивно приобретенный И. Так, напр., активно приобретенный И. может возникать в результате перенесения инфекционного заболевания или введения в организм вакцины. Активно приобретенный И. образуется через 1—2 нед. после введения антигена и сохраняется годами или десятками лет (при кори — пожизненный И.). Пассивно приобретенный И. возникает при передаче антител от матери к плоду через плаценту, обеспечивая в течение нескольких месяцев невосприимчивость новорожденных к некрым инф. заболеваниям, напр, к кори. Пассивно приобретенный И. можно создать искусственно в результате введения в организм иммунных сывороток, содержащих защитные антитела против соответствующих микробов или ядов, вырабатываемых бактериями (см. Токсины).
В защите организма против возбудителей инфекционных заболеваний суще» ственную роль, помимо приобретенного И., оказывают так наз. неспецифические факторы защиты. К неспецифич. факторам защиты относят непроницаемость нормальных кожных и слизистых покровов для большинства микроорганизмов, наличие в кожных секретах и кислом содержимом желудка веществ, неблагоприятно действующих на микроорганизмы, присутствие в крови и жидкостях организма (слюне, слезах и пр.) ферментных систем, разрушающих микроорганизмы (напр., лизоцим, пропердин и др.).
Установлено также, что вирусы, токсины и продукты распада микроорганизмов выводятся из организма с потом, мокротой, мочой, испражнениями и другими секретами и экскретами.
При вирусных инфекциях важное значение имеют такие неспецифические факторы защиты, как интерферон — противовирусный белок, вырабатываемый зараженными клетками, и ингибиторы вирусов — вещества, присутствующие в крови, слюне, секретах верхних дыхательных путей и по химич. составу сходные с составом оболочек клеток. Ингибиторы, как и антитела, взаимодействуя с вирусами, препятствуют прикреплению вирусов к поверхности чувствительных клеток организма и проникновению в клетки. В мед. практике применение препарата интерферона приводит к ограничению количества восприимчивых к вирусу клеток, в результате чего развитие инф. заболевания приостанавливается. Наибольшая эффективность интерферона выявлена при профилактич. применении (для предупреждения и облегчения тяжести заболевания), напр, при гриппе.
К неспецифич. факторам защиты относят также и повышение температуры тела больного, что является одним из факторов, способствующих выздоровлению, напр, при вирусных заболеваниях. Механизм защитного действия температуры при вирусных заболеваниях окончательно не выяснен.
Несколько особое положение в И. занимают комплемент и фагоцитирующие клетки.
Комплемент — система белков сыворотки крови, лимфы и тканевой жидкости. Одна из составных частей комплемента присоединяется к молекулам антител и обеспечивает разрушение клеток, содержащих антигены, против к-рых эти антитела выработаны. Однако выработка комплемента не является реакцией в ответ на введение антигена. Он постоянно присутствует в организме. Напр., комплемент совместно с антите-Лами способствует разрушению фагоцитирующими клетками (фагоцитами) возбудителей инф. болезней.
Роль фагоцитов была впервые обоснована классич. исследованиями рус. ученого И. И. Мечникова. В 1883 г. он установил, что сопротивляемость организма к инфекционным заболеваниям связана со способностью специальных клеток крови и тканей организма (И. И. Мечников назвал их фагоцитами) захватывать и переваривать возбудителей инфекционных заболеваний. Это явление получило название «фагоцитоза». Процесс фагоцитоза усиливают опсонины — антитела, к-рые, связываясь с микроорганизмами, облегчают их захват и переваривание фагоцитами. Фагоцитоз осуществляют две разновидности клеток — циркулирующие в крови зернистые лейкоциты (гранулоциты) и тканевые макрофаги. Особенность их положения в системе И. состоит в том, что, помимо поглощения и разрушения инородных (чужеродных) частиц, фагоциты, гл. обр. макрофаги, принимают участие в подготовке разрушенных частиц (антигенов), переработке и передаче их лимфоцитам. Кроме того, они участвуют во взаимодействии различных типов лимфоцитов — центральной фигуры иммунной системы.
Роль неспецифич. факторов И., к к-рым причисляют также комплемент и фагоцитирующие клетки, в обеспечении естественной устойчивости организма к инф. заболеваниям весьма велика. Факторы неспецифич. И. могут снижаться при ожогах, переохлаждении, кровопотерях, голодании, травме, и организм становится более чувствительным к инф. заболеваниям и различным гнойновоспалительным процессам. Существует ряд препаратов, повышающих уровень неспецифич. И. и, следовательно, устойчивость организма к воздействиям факторов окружающей среды.
Защитный механизм иммунитета. Иммунный ответ осуществляется лимфой дной системой организма. В состав этой системы входят костный мозг, тимус (вилочковая железа), селезенка, пейеровы (лимфоидные) бляшки кишечника, лимфатич. узлы. Все они связаны между собой в единую систему сетью кровеносных и лимфатич. сосудов. Отдельные образования, входящие в состав лимфоидной системы, неоднородны по функциональной нагрузке и делятся на центральные и периферические. Выработка антител и окончательное созревание лимфоцитов происходит в периферич. органах (селезенке, лимфатич. узлах), развитие и постоянное функционирование к-рых зависит от центральных лимфоидных образований — костного мозга и тимуса. В костном мозге находятся стволовые клетки — родоначальницы различных видов клеток крови.
Тимус располагается непосредственно за грудиной. В нем находятся малые лимфоциты (тимоциты). Определяющая роль тимуса в формировании иммунной системы стала ясна из опытов по удалению тимуса у мышей в ранний период после рождения, проведенных австрал. ученым Д. Миллером в 1961 г. Он установил, что удаление тимуса у новорожденных мышей приводит к снижению выработки антител и увеличению продолжительности жизни пересаженной чужеродной ткани. Эти факты указывали, что тимус принимает участие в двух формах иммунного ответа: в реакциях гуморального типа — выработке антител и в реакциях клеточного типа — отторжении (отмирании) пересаженной чужеродной ткани, к-рые происходят при участии разных классов лимфоцитов. За выработку антител ответственны так наз.
В-лимфоциты, за реакции отторжения трансплантата (пересаженной чужеродной ткани) или гиперчувствительность — Т-лимфоциты. Т- и В-лимфоциты образуются путем различных превращений стволовых клеток костного мозга. Проникая из костного мозга в тимус, стволовая клетка превращается под влиянием гормонов этого органа сначала в так наз. тимоцит, а затем, попадая в селезенку или лимфатич. узлы,— в иммунологически активный Т-лимфоцит. Превращение стволовой клетки в В-лимфоцит происходит, повидимому, в костном мозге. В-лимфоциты вырабатывают антитела — специфические белки (иммуноглобулины), способные обезвреживать возбудителей инф. заболеваний и их токсины. Известно пять классов антител (иммуноглобулины М, G, А, Е и D). Первыми в ответ на антиген образуются иммуноглобулины М — наиболее крупные по молекулярному весу иммуноглобулины. Затем синтез иммуноглобулинов М замещается синтезом иммуноглобулинов G. Эти иммуноглобулины более эффективно обезвреживают бактерии и их токсины. В секретах слизистой оболочки кишечника, слюне и других жидкостях организма скапливается большое количество иммуноглобулина А. Этот иммуноглобулин — первый заслон проникновению микроорганизмов из окружающей среды.
Однако для того чтобы в организме накопилось достаточное количество разнообразных антител, способных уничтожать чужеродные антигены (чужие клетки, вирусы, бактерии, токсины), должно пройти время. Скрытый «молчащий» отрезок времени от проникновения антигена до накопления антител или активированных Т-лимфоцитов называется латентным периодом. Именно в этот период происходят основные изменения, обеспечивающие успешное развитие реакций И. Это, в первую очередь, комплексная реакция В- и Т-лимфоцитов на антиген. Чтобы клетки отреагировали на антиген, они должны узнать его — «понять» его чужеродность для организма. На поверхности Т- и В-лимфоцитов имеются специальные структуры, способные взаимодействовать с антигеном. Это так наз. антигенраспознающие рецепторы. Получив специфич. сигнал от антигена и неспецифич. — от Т-лимфоцита, выступающий в роли помощника (хелпера) ан,-тителообразования, В-лимфоцит начинает размножаться и превращается в плазматическую клетку, активно вырабатывающую антитела. Выбрасываемые в кровоток плазматич. клетками антитела — так наз. специфич. иммуноглобулины связывают и обезвреживают антиген в результате образования комплекса антиген — антитело. Затем различными неспецифич. воздействиями комплекс антиген—антитело разрушается и выводится из организма.
В ряде случаев Т-лимфоциты способны блокировать антителообразование или обеспечивать состояние толерантности (неотвечаемости) на антиген. Такие Т-клетки, способные препятствовать развитию И., получили название Т-супрессоров. Т. о., происходит полный цикл иммунной гуморальной реакции.
Т-лимфоцит — участник клеточной формы реакции, распознав чужеродный материал (напр., пересаженный орган или ткань), начинает интенсивно размножаться и превращается в зрелую активно работающую клетку — так наз. сенсибилизированный Т-лимфоцит. Подчас для образования активного Т-лимфоцита, так же как и для В-лимфоцита, необходима помощь со стороны менее зрелого Т-лимфоцита. Сенсибилизированный Т-лимфоцит убивает чужеродную клетку при непосредственном контакте, поэтому его называют «убийцей» (клеткакиллер).
Это самая общая схема работы иммунной системы. Однако внутри этой схемы имеется множество деталей и звеньев, к-рые не менее важны, чем основное стратегическое направление. Многое в понимание тонких механизмов функционирования иммунной системы внесла иммуногенетика — раздел иммунологии, сформировавшийся в полной мере в конце 60—70-х гг. 20 в.
Антигены и индивидуальность. Мир антигенов разнообразен. Это и бактерии, и вирусы, и грибки, и риккетсии, и орган или ткань, пересаженные от одного индивидуума другому, и раковая клетка собственного организма, но получившая новую генетич. (наследственную), а следовательно, и антигенную характеристику. Т. о., к антигенам относятся все те соединения, к-рые несвойственны организму, все, что несет признаки генетич. чужеродности. И организм реагирует на чужой материал. По реакции организма мы, собственно, и можем сказать, антигенно ли данное вещество для конкретного организма или нет.
В конце 19 в. сотрудник И. И. Мечникова Ж. Борде установил, что не только бактерии, но и нормальные чужие клетки (эритроциты) антигенны для организма. Другой помощник И. И. Мечникова Ф. Чистович обнаружил антигенность белков сыворотки крови. В то же время амер. исследователю Г. Наттолу удалось установить, что степень антигенного сходства разных видов животных находится в строгом соответствии с их зоологич. классификацией. Однако представители одного и того же вида также отличаются друг от друга по антигенным свойствам. Такие различия стали называться изоантигенными. Внутривидовые различия по антигенам эритроцитов особенно хорошо изучены у человека (см. Группы крови).
Трансплантационный иммунитет. Особо остро проблема антигенной индивидуальности встала в связи с разработкой вопросов пересадки органов и тканей. Долгое время (вплоть до 1945 г.) исследователи были убеждены, что неудачи пересадок органов от одного индивидуума другому связаны с несовершенством хирургич. техники. Только в 1945 г. англ. ученый П. Медавар доказал, что"~причина отторжения — индивидуальные наследственно закрепленные различия, а основной механизм отторжения — иммунный. В ответ на чужеродные антигены, к-рые содержит пересаженная ткань, образуются антитела и сенсибилизированные Т-лимфоциты. Установление иммунной природы отторжения побудило ученых выяснить, какие антигены чужой ткани или органа являются наиболее активными в развитии иммунологич. конфликта. Такие антигены были найдены. Это так наз. антигены тканевой совместимости. У человека известно уже более 20 таких антигенов. Все они объединены в HLA-систему (поангл. Huma Leicocyte Atigees — лейкоцитарные антигены человека).
Более 20 антигенных вариантов HLA-системы обеспечивают несколько сот индивидуальных характеристик. И эти антигены совместно с антигенами эритроцитов и сыворотки крови определяют индивидуальность каждого человека. Орган или ткань от одного индивидуума, пересаженная другому, отторгается в связи с наследственной несовместимостью по антигенам. Перед иммунологами встала задача преодолеть барьер индивидуальности.
Успеху операции при пересадке во многом способствует подбор донора (организм, от к-рого пересаживают орган или ткань) и реципиента (организм, к-рому пересаживают орган или ткань) по HLA-системе. Существует правило: чем более совместимы донор и реципиент по HLA-системе, тем слабее реакция отторжения и тем легче ее подавить. К сожалению, даже полная совместимость по HLA-системе не означает тождество индивидуумов, т. к. при этом могут быть различия по другим антигенам: напр., различия по антигенам групп крови. Отторжение медленно, но всетаки будет происходить.
Поскольку к пересаженному органу устремляются в основном сенсибилизированные лимфоциты, к-рые осуществляют разрушение и отторжение трансплантата, необходимо было найти средства, приостанавливающие развитие реакции. Иммунологиклиницисты стали испытывать самые разнообразные методы, приводящие к разрушению или понижению активности лимфоцитов. Рентгеновское облучение и некрые фармакологич. препараты, получившие общее название иммунодепрессантов, приводят к гибели лимфоциты, и тем самым удлиняется продолжительность жизни пересаженного органа. Другим иммунодепрессантом является антилимфоцитарная сыворотка. Ее получают от животных (кроликов, лошадей, ослов) после их иммунизации лимфоцитами человека. Такая сыворотка обладает способностью активно разрушать лимфоциты.
Однако подобные воздействия слишком грубы. Они ослабляют реакцию лимфоцитов против пересаженного органа, но в то же время подавляют И. в целом. Пациент, спасенный от смерти с помощью пересаженного сердца или почки, может погибнуть от вирусных и бактериальных инфекций.
Ученые задались вопросом: нет ли более щадящих способов подавления иммунологич. атаки, нельзя ли подавить И. только к антигенам пересаженного органа и оставить его неприкосновенным ко всем другим антигенным веществам. Эта задача крайне сложна. Ее решение означало бы, что исследователи овладели высшей степенью управления иммунной реакцией, научились уничтожать только те лимфоциты, к-рые активны против небольшой группы антигенов пересаженного органа, но оставили нетронутыми все другие лимфоциты, нацеленные на работу с тысячами иных антигенных веществ.
1953 г. — знаменательная дата иммунологии. Знаменательная потому, что исследователи открыли явление, обратное И. Любое генетич. новшество в организме вызывает иммунную реакцию. И. — страж индивидуальности уникальной генетич. композиции каждого индивидуума. И вот теперь был нарушен основной принцип природы — неприкосновенность индивидуума. Специфический И., оказывается, имеет свой антипод — специфическую неотвечаемость. П. Медавар назвал это явление толерантностью — терпимостью одного уникального индивидуума к антигенам другого.
В 1953 г. появились две публикации: статья М. Гашека из Чехословакии и статья П. Медавара из Англии. Эти исследователи, работая с курами и мышами, установили, что проникновение чужеродного антигена в ранний период развития эмбриена приводит к развитию иммунологич. толерантности у взрослых животных к взятому в опыт антигену. Отсутствие реакции строго специфично, т. к. экспериментальные животные развивали нормальный ответ к тем антигенам, к-рые не использовались для введения в эмбрионы. Значение этих экспериментов велико, они указывают путь создания специфич. подавления иммунного ответа при трансплантации.
Гены иммунного ответа и вакцинации будущего. Среди успехов современной иммунологии следует отметить факт открытия генов иммунного ответа, к-рые получили название 1г-гены (Immue Respose-гены). В 1936 г. супруги С. и А. Клечновские из Польши опубликовали свои наблюдения по наследованию силы иммунного ответа у кроликов. Они показали, что способность организма к сильному или слабому иммунному ответу наследственно предопределена.
Известно более 20 генов иммунного ответа. Значительное количество генов иммунного ответа несет информацию по осуществлению индивидуальной реакции организма на антиген. Это обстоятельство очень важно и позволяет подойти к разработке проблемы индивидуальной вакцинации.
Эффективность прививок у отдельных лиц недостаточно высока. Связано это с особенностями приготовления вакцин и исходным состоянием иммунной системы у прививаемых людей.
Тяжесть инф. заболевания Часто обусловлена активностью одного — двух компонентов возбудителя. С целью предупреждения заболевания И. к этим болезнетворным компонентам возбудителя создается введением вакцины, часто состоящей из целых бактериальных клеток или вирусов. В результате, помимо создания И. к болезнетворным компонентам возбудителя, возникает фон ненужной иммунной защиты за счет дополнительных веществ, к-рые не принимают участия в развитии заболевания.
В иммунологии разработаны экспе-. риментальные подходы к созданию вакцин, свободных от указанных недостатков. Прежде всего необходимо выяснить, какая часть болезнетворного возбудителя способна вызвать сильный защитный иммунный ответ и, следовательно, нейтрализовать жизнедеятельность возбудителя. Когда будет известно, какие антигенные детерминанты (специфические структуры) разных возбудителей обладают наибольшей способностью провоцировать иммунную реакцию и когда эти вещества будут получены в химически чистом виде, можно приступить к следующему этапу — созданию синтетических вакцин. На искусственной синтетич. молекуле, не обладающей какойлибо иммунной активностью, химич. путем можно прикрепить множество детерминант разных возбудителей. Искусственные поливакцины будут создавать И. сразу ко многим инфекциям: дифтерии, кори, полиомиелиту, туберкулезу и т. д.
Вторая сторона вакцинации будущего связана с индивидуальной реакцией каждого человека на антиген. Иммунологич. реакция всегда конкретна: к одному антигену — одна, к другому — другая и к третьему — третья. Ответ к каждому из этих антигенов контролируется соответствующим геном. Из этого следует, что и вакцинацию у человека следует проводить с учетом его генов иммунного ответа. Как это практически должно выглядеть?
Перед введением антигена (вакцины) у прививаемого берут кровь и получают из нее лейкоциты. Затем по одному из иммунологич. тестов определяют иммунную реакцию индивидуума к данной вакцине. Если реакция в пробирке сильная, ясно, что и в организме к использованной вакцине разовьется сильный иммунный ответ. Делать прививку такому пациенту следует по облегченной схеме (вводить меньший объем вакцины). Если же реакция на вакцинный препарат в пробирке слабая, то врач рекомендует проводить прививку по полной схеме вакцинации. Этот же прием индивидуальной вакцинации следует сохранить и при создании синтетич. поливакцин.
Т. о., генетич. анализ иммунного ответа — внешне сугубо теоретич. проблема — уже сегодня наметил путь к созданию в будущем новых вакцин и новых методов прививок.
Иммунитет против рака. Рак — одно из наиболее тяжелых заболеваний человека, часто кончающееся трагически. Не случайно проблема рака стала проблемой номер один современной мед. практики. Надежды онкологовклиницистов обращены к иммунологии.
Предполагают, что рак болезнь наследственного аппарата клетки. Повреждение наследственного аппарата клетки, ставшей раковой, обнаруживают, в частности, по возникновению новых, неизвестных ранее антигенов. Сам факт появления раковых антигенов подразумевает включение иммунных механизмов разрушения раковых новообразований. Такое общее суждение имеет вполне достоверное клинич. подтверждение. Хорошо известно, что частота возникновения раковых новообразований возрастает с возрастом, по мере снижения эффективности иммунной системы защиты. Применение у пациентов с пересаженной почкой различных иммунодепрессантов (фармакологич. веществ, антилимфоцитарной сыворотки, рентгеновского облучения) приводит к резкому увеличению возникновения опухолевых перерождений.
Наиболее прямым статистич. подтверждением роли И. в развитии раковых новообразований являются наблюдения над иммунодефицитными больными. Дети с врожденной (наследственно обусловленной) недостаточностью функции иммунной защиты в 1000 раз чаще поражаются раком, чем здоровые. Особенно часто рак возникает у больных при повреждении Т-системы И. или одновременно Т- и В-систем. Эти клинич. наблюдения подтверждаются большим фактич. материалом, полученным при работе с лабораторными животными. В экспериментальных исследованиях выяснено, что за отторжение опухоли (как и в случае отторжения чужеродной ткани или органа) ответствен клеточный иммунитет, т. е. Т-система иммунной защиты.
Наиболее показательными в данном случае являются эксперименты с воспроизведением разрушающго действия лимфоцита вне организма. У мышей, зараженных одной из форм рака, выделяют Т-лимфоциты. Затем такие лимфоциты добавляют в культуральную пробирку, где находятся раковые клетки. Через определенное время под микроскопом можно наблюдать массовую гибель раковых клеток. Итак, организм имеет эффективное средство борьбы с раковым новообразованием — И.
Однако рак существует, и требуется настойчивое изучение путей его уничтожения. Первый вопрос, поставленный врачамионкологами: почему не во всех случаях иммунная защита оказывается успешной? Причин, повидимому, несколько. Во-первых, слабость самой защиты, связанной с возрастом или наследственной отягощенностью. Во-вторых, раковые антигены, на к-рые собственно и формируется иммунный ответ, слишком слабы, чтобы вызвать сильную иммунную (защитную) реакцию. В этом случае иммунологи говорят о низкой иммуногенности антигена. В-третьих, интенсивность роста раковой опухоли может быть такова, что Т-лимфоциты-киллеры не успевают уничтожить все раковые клетки. Какова бы ни была первопричина образования раковой опухоли, во всех случаях ясно одно: необходима помощь иммунной системе.
Разработано несколько приемов стимуляции иммунного ответа, к-рые нашли применение в онкологич. клиниках. Основаны они, в первую очередь, на использовании группы адъювантов— веществ, неспецифически усиливающих работу иммунной системы. К ним относится растительный белок фитоге-магглютинин (ФГА), противотуберкулезная вакцина (БЦЖ) и другие стимуляторы созревания Т- и В-лимфоцитов.
Показательна схема иммунотерапии (активирование И.) нек-рых форм лейкоза, разработанная франц. иммунологом и онкологом Ж. Матэ. На первом этапе больные лейкозом проходили обычный курс химиотерапии. Когда наступала ремиссия (улучшение состояния), Ж. Матэ приступал к основному лечению — активации иммунной системы. Почему выбрана подобная схема воздействия на лейкоз? Дело в том, что химиотерапия обычно не приводит к стопроцентному успеху. Количество лейкоцитов после фармакологич. воздействия резко падает; лейкозные клетки не встречаются в крови. Однако это не выздоровление. Очень небольшое количество раковых клеток остается. Они через тот или иной период дают рецидив — новую вспышку заболевания. Когда Ж. Матэ разрабатывал схему лечения лейкозов, он исходил из тех соображений, что иммунотерапия окажется наиболее действенной в период наименьшего количества раковых клеток. Именно поэтому он проводил стимуляцию И. многократной инъекцией БЦЖ после химиотерапии — в период ремиссии. Более 35% больных, подвергшихся иммунотерапии по схеме Ж. Матэ, выздоровели. Болезни иммунной системы. Как и любая другая система организма, иммунный комплекс имеет свою историю возникновения и эволюционного развития, свой путь формирования в процессе эмбрионального развития, свой период наиболее активной деятельности и, наконец, свое время старения. При этом иммунная система, как и любая другая, подвержена патологич. нарушениям — болезням. Давно известны болезни сердца, легких, почек и т. д., но лишь недавно установлено, что иммунная система также подвержена расстройствам. Наиболее острым пороком являются врожденные дефекты И. — так наз. иммунодефицитные заболевания, передающиеся по наследству и проявляющиеся на самых ранних этапах развития ребенка. Родившийся ребенок в первые недели жизни, пока в его крови циркулируют антитела матери, прошедшие через плаценту или полученные с молоком, кажется вполне здоровым. Но очень скоро скрытое неблагополу-чение проявляется. Начинаются бесконечные болезни — воспаление легких, гайморит, отит. Ребенок отстает в развитии, ослаблен, зачастую не может ходить, неполноценен в интеллектуальном отношении. До открытия и применения антибиотиков иммунодефицитное расстройство приводило к смерти от бактериальных инфекций в первый год жизни больного.
В зависимости от того, какое звено иммунной системы выключено из работы, различают несколько форм им-мунодефицитных заболеваний. В ряде случаев нарушается только синтез иммуноглобулинов, т. е. дефект касается только В-лимфоцитов — предшественников антителообразующих клеток. В других случаях нарушение затрагивает Т-лимфоциты. В результате клеточная реакция подавлена. Плохо выражен и гуморальный иммунный ответ к тем антигенам, к-рые вызывают специфический синтез антител с помощью Т-лимфоцитов. Имеются и комбинированные поражения, когда выключена и Т- и В-клеточная функция. Наиболее тяжелая форма иммунодефицита связана с поражением стволовых кроветворных клеток. В этом случае происходит полное истощение кроветворной и лимфоидной систем, заканчивающееся ранней смертью больного. Возможно ли лечение иммунодефицитов, может ли медицина обеспечить нормальную жизнь и развитие больных ими детей, исправить трагич. ошибки природы, вернуть к нормальной, полноценной жизни родившегося человека? При дефиците В-системы И., выражающемся в снижении или полном отсутствии способности к синтезу иммуноглобулинов, леч. мероприятия складываются из замещения недостающих иммуноглобулинов или замещения нехватки В-лимфоцитов. Первый путь лечения связан с постоянным введением больным выделенных из крови здоровых людей иммуноглобулинов. Такое лечение весьма эффективно, оно обеспечивает работоспособность больным, к-рые благодаря лечению доживают до зрелого возраста. Второй путь — введение в пораженный организм В-лимфоцитов от совместимых в тканевом отеошении доноров. Поскольку основной источник и вместилище этого типа клеток — костный мозг, то фактически вопрос стоит о пересадке костного мозга.
Лечение иммунодефицитов по Т-системе возможно только путем пересадки Т-клеток или тимуса.
Другой аспект проблемы иммунодефицитных заболеваний связан с вопросами онкологии. Природа дала в руки исследователям печальную, но безупречную модель для изучения роли И. в развитии злокачественных новообразований. Как уже отмечалось, у детей с расстройством иммунной системы значительно чаще, чем у здоровых, возникает рак. Причина возросшей опасности — отсутствие эффективной системы контроля и борьбы со злокачественными новообразованиями. Иммунологический шум (аутоимму-нитет). Из кибернетики известно, что любая система саморегуляции не свободна от помех, возникающих внутри самой системы. Кибернетич. шум нарушает идеальный поток информации от сигнала к приемнику. Иммунная система как сложно организованная и саморегулирующаяся система организма также имеет шумовой фон, к-рый искажает ее отлаженную работу. Подчас иммунная система организма теряет ориентацию, утрачивая способность бороться только против чужеродных веществ, и начинает вырабатывать антитела и формировать лимфоциты против собственных антигенов. Подобное состояние агрессии, направленной на нормальные компоненты тела, называется аутоиммунитетом. Теоретически аутоантитела способны возникнуть к любым собственным антигенам. И в силу этого поражения могут быть системными, т. е. затрагивающими множество клеток, тканей и органов, или только местными (локальными), поражающими клетки отдельных тканей и органов. Наиболее тяжелым поражением является заболевание, получившее название системной красной волчанки. При этом заболевании антитела направлены, в первую очередь, против наследственного материала клеток — ДНК или комплекса ДНК с белком. В результате при тяжелых формах поражения наблюдается периодический подъем температуры тела, кожная сыпь, поражение почек, сердца, кожи, соединительной ткани, кровеносных сосудов, повсеместное разрушение клеток. Другой пример — ревматоидный артрит. При этом заболевании в организме создается ситуация парадокса: иммуноглобулин одного класса, (иммуноглобулин М) направляет свою активность против иммуноглобулина другого класса (иммуноглобулина G). Наиболее типичным проявлением заболевания является воспаление и разбухание суставов, поражение почек, сердечной мышцы, кровеносных сосудов. Тиреоидит Хашимото—аутоиммунное заболевание локальной природы. При этом расстройстве поражается щитовидная железа. Антигеном, к к-рому образуются аутоантитела, является белковый гормон щитовидной железы — тиреоглобулин. Иммунная агрессия против этого белка приводит к увеличению щитовидной железы, разрушению ее ткани с замещением на лимфоциты и плазматические клетки, вырабатывающие антитела против гормона.
В~хслучае аутоиммунной агрессии первопричина заболевания остается непонятной. Однако для практич. врача ясно одно: необходимо удалить из организма те лимфоциты, к-рые синте- 1 зируют аутоантитела. С этой целью применяют химиотерапию. Использо- Л вание веществ, разрушающих лимфоциты, несколько ослабляет течение основного заболевания, способствует улучшению состояния.
Иммунологический надзор и биологическая стабильность. Чтобы понять в целом роль иммунитета, нужно посмотреть на эту функцию организма глазами биолога. Тело взрослого человека состоит из 1014 клеток, отличающихся друг от друга по форме, размеру, 1 характеру выполняемой функции (см. Клетка). Так, нейрон (клетка нервной ткани, имеющая длинные выросты — аксоны) и клетка эпителия кишечника (напоминающая цилиндр) абсолютно не похожи друг на друга, несмотря на то, что принадлежат одному организму и произошли от одной, родоначальной клетки — зиготы. Клетки кожи напоминают черепицу крыши, клетки лимфатич. узла — зерна в гранате, а клетки мозга с их отростками — сплетение лиан. Ученые насчитывают у человека не менее 100 различных клеток. Но все они, объединенные в ткани и органы, представляют собой единое целое — организм. Они работают слаженно, строго в соответствии с программой, разработанной природой. Известно, что клеточное обновление происходит почти во всех тканях организма. Правда, темп этого обновления не везде одинаков. Так, продолжительность жизни клеток слизистой оболочки тонкого кишечника человека равняется 24 час, клеток кожи — 5—35 дням, клеток печени — 180 дням. Клетки головного мозга взрослого человека не обновляются. Они «долгожители» нашего организма. Общее число клеток, побывавших составной частью организма человека за его жизнь, составляет астрономическое число — ок. 1018. Это означает, что в течение жизни человека происходит более 20 000 смен поколений клеток. Столь интенсивный темп клеточного обновления является характерной чертой большинства живых существ. Природа создала подобную многоклеточную организацию, чтобы добиться максимального совершенства форм жизни в их борьбе за существование. Сложность клеточного состава— результат эволюции жизни на Земле, итогом к-рой явился человек (см. Эволюционное учение). Основной смысл существования конкретной особи вида, будь то медуза, червь или человек, — оставить после себя потомство. Для того чтобы передать потомству то, что имеешь сам (гены и контролируемые ими признаки), необходимо достичь половой зрелости, родить себе подобного, довести потомство до взрослого состояния. Успех всей этой цепочки событий, называемой биологич. жизнью, зависит от совершенства организма. Путь половых клеток от поколения к поколению должен быть беспрепятственным. Этим клеткам, концентрирующим признаки индивидуума, необходим надежный «носильщик». Таким носильщиком является сам организм со всем сложным набором соматических клеток (всех тех клеток, к-рые не относятся к половым). Для того чтобы передача была успешной, в организме ничего не должно быть нарушено, он должен быть здоровым, хотя бы в период воспроизведения.
Многоклеточный организм выглядел бы идеальным, если бы не внутренние противоречия. Причина внутренних взрывов кроется в самом факте обилия клеток. Необходимый процесс деления клеток таит в себе опасность. Для того чтобы клетка делилась, необходимо удвоение хромосом ядра с тем, чтобы в дочерней клетке их число осталось тем же, что и в родительской. Генам (см. Ген) каждой конкретной хромосомы необходимо полностью воспроизвести себя. Подобное воспроизведение требует абсолютной точности, чтобы свойство предковой клетки перешло потомкам. Однако в связи с обилием генов в каждой клетке (ок. 1 млн.) происходят ошибки удвоения — мутации (см. Мутагенез). Нарушение правильного воспроизведения генов — главное противоречие в многоклеточном организме. Чем чреваты неточности воспроизведения генов при делении клетки?
Каждый день в организме человека происходит деление приблизительно 1012 клеток. Известно, что на каждый миллион делящихся клеток тела приходится одна клетка, к-рая мутационно изменяется и не похожа на родственное клеточное окружение. Из этого соотношения частоты нарушения следует, что у человека каждый день появляется 10° мутантных клеток. Учитывая, что у человека в течение его индивидуальной жизни происходит 20 тыс. смен клеточных поколений, количество мутационно измененных клеток будет равно приблизительно 20 млрд.
Часть мутационно измененных клеток может стать раковыми. Если мутации затрагивают иммуноглобулиновые гены лимфоцитов, то возможно появление антител, направленных против собственных компонентов тела, что приведет к развитию аутоиммунного поражения. Однако и рак, и аутоиммунные заболевания, как правило, — приобретение пожилого возраста, когда биологич. (но не социальный) возраст человека достиг своего предела. Силой, к-рая уничтожает мутантные клетки и тем самым способствует завершению биологич. цикла от рождения одного до рождения следующего поколения, является И. Выше были приведены доводы в пользу этого заключения.
Помимо специфич. И., контролирующего генетич. целостность клеток животных и человека, имеются более спокойные, но столь же действенные силы защиты. Это так наз. аллогенная ингибиция и инактивация лимфоцитами генетически отличающихся стволовых клеток. Суть аллогенной ингибиции — худший рост и размножение клеток и тканей в генетически отличном организме. Нормальные нелимфоидные клетки какимто образом узнают генетически измененную (мутантную) клетку. В результате такая клетка погибает в окружении обычных клеток. Ясно, что мутантной клетке, в первую очередь, необходимо преодолеть барьер из нормальных клеток с тем, чтобы определить развитие опухоли.
Явление инактивации лимфоцитами несингенных стволовых клеток было открыто в 1967 г. Р. В. Петровым и Л. С. Сеславиной. Опыты проводились на клетках мышей чистых линий. В результате сталкивания между собой клеток различных линий мышей, клеток разных генетич. характеристик было установлено, что лимфоциты от одной линии мышей убивают стволовые кроветворные клетки мышей другой линии. Из этих опытов следует, что в организме имеются силы (нормальные лимфоциты), способные подавлять генетически отличающиеся клетки в самом начале их возникновения и тем самым препятствовать формированию измененных клеток.
Итак, на пути потока мутантных клеток стоит мощный тройной заслон: аллогенная ингибиция, инактивация стволовых клеток, специфический И. Преодолеть столь сильное заграждение мутантным клеткам очень трудно. Раковые клетки или аутоиммунные лимфоциты преодолевают заслон только тогда, когда лимфоидная система оказывается несостоятельной.
Явления иммунной защиты используются в мед. практике для сохранения жизни и здоровья человека.
