Противотуберкулезные препараты.
Согласно рекомендациям ВОЗ, противотуберкулезные препараты делят на основные и резервные. К основным препаратам относятся: изониазид (фтивазид), рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол к резервным – рифабутин (микобутин), протионамид (этионамид), аминогликозидные антибиотики – канамицин, амикацин, капреомицин фторхинолоновые препараты – офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин (таваник) циклосерин, парааминосалициповая кислота (ПАСК), тибон. В последнее время в протоколы лечения в качестве резервных препаратов ключены также моксифлоксацин, кларитромицин, амоксициллин/клавулановая кислота.
К основным препаратам (препаратам первого ряда) относятся следующие.
Изониазид (И) – это основной препарат группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК). Кроме него в настоящее время иногда применяют фтивазид, в основном – для химиопрофилактики, как и изониазид. Препарат проявляет бактериостатическую и бактерицидную активность в отношении МБТ уже в концентрации 0,015 мкг/мл – минимальная ингибирующая концентрация (МИК). В Республике Беларусь зарегистрирован препарат изофон, являющийся производным ГИНК и метилурацила и обладающий бифункциональным антимикобактериальным и иммуномодулирующим действием. Действие изониазида на МБТ связано с подавлением синтеза ДНК и РНК, нарушением целости клеточной стенки и т. д. Метаболизм в основном осуществляется в печени путем ацетилирования. Существуют быстрые и медленные инактиваторы. Препарат действует как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные МБТ, в основном активно размножающиеся. Рекомендуемая доза 5–15 мг/кг, чаще – 0,45–0,6 (10 мг/кг), лучше давать однократно суточную дозу. Применяется внутрь, внутримышечно, внутривенно (10% раствор), внутриплеврально, в трахею и бронхи, можно в ингаляциях. Основное побочное действие оказывает на периферическую (неврит), реже на центральную нервную систему, иногда на печень. Могут быть аллергические реакции. Изониазид является антагонистом витамина В6, поэтому последний применяется для лечения и предупреждения побочных реакций. При наличии лекарственной устойчивости невысокого уровня использование изониазида допускается. Применяется у беременных.
Рифампицин (R) – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, плохо растворимый в воде. Один из наиболее активных противотуберкулезных препаратов. Он подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу, тем самым нарушая синтез РНК у микобактерий. Обладает бактерицидным действием в отношении МБТ, располагающихся как вне-, так и внутриклеточно, преимущественно активно размножающихся. В очагах туберкулезного поражения его концентрация может превышать МИК в 100 раз. Способен накапливаться в легочной ткани. Выводится с желчью и частично с мочой, которая окрашивается в красный цвет. Применяется внутрь и внутривенно, при туберкулезе – лучше однократно суточную дозу 0,45–0,6 (8–10 мг/кг). Возможно эндотрахеальное, эндобронхиальное, внутриплевральное введение. Выпускается в капсулах и ампулах по 0,15. Побочное действие главным образом гепатотоксическое, чаще при исходном нарушении функции печени. Изредка воздействует на поджелудочную железу (панкреатит), почки, отмечаются диспептические явления. Описаны аллергические реакции. При беременности эксперты ВОЗ допускают применение рифампицина, многие отечественные авторы считают его противопоказанным, есть мнение о допустимости его приема во II и начале III триместра беременности. Было показано, что в присутствии рифампицина утрачивают свою активность пероральные контрацептивы.
Пиразинамид (Z) – амид пиразинкарбоновой кислоты. Химиотерапевтический препарат узкого спектра действия. Особенностью его является хорошее проникновение в казеозные очаги и активность при кислой реакции среды, которая и наблюдается в зонах казеозного некроза. Пиразинамид действует на МБТ, расположенные как вне-, так и внутриклеточно. Он подавляет жизнедеятельность медленно размножающихся МБТ, поэтому говорят о его стерилизующем действии. Быстро всасывается, проникает из крови во все ткани организма. Выделяется преимущественно с мочой. Применяется перорально в дозе 25–35 мг/кг – в среднем около 1,5 (3 таблетки), лучше однократно. Использование при беременности рекомендуется не всеми авторами. К побочным эффектам относят повышение содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) часто в сочетании с артралгиями, нарушение функции печени (реже и в меньшей степени, чем от рифампицина), иногда аллергические реакции, диспепсию. Лекарственная устойчивость МБТ развивается к нему относительно редко.
Этамбутол (Е) – химиотерапевтический препарат, активный в отношении МБТ, вне- и внутриклеточно расположенных, быстро размножающихся, а также некоторых атипичных микобактерий. Действие, в основном, бактериостатическое. Нарушается синтез РНК МБТ.
Применяется внутрь, быстро всасывается в ЖКТ, выделяется почками, концентрация этамбутола в крови выше при его сочетании с изониазидом, чем с другими препаратами. Рекомендуемая дозы 15–25 мг/кг, средняя для взрослых – 1,2 г однократно в сутки. Устойчивость МБТ к нему развивается в основном при монотерапии и назначении низких доз. Главным побочным эффектом является нарушение остроты зрения, цветоощущения, сужение полей зрения, что связано с действием на зрительный нерв. Его не назначают при патологии зрения, исключая близорукость и дальнозоркость. В процессе лечения этамбутолом необходим ежемесячный осмотр окулистом. Редкие осложнения гиперурикемия и обострение подагры, головные боли, преходящие диспепсии.
Стрептомицин (S) – антибиотик относительно широкого спектра действия, однако для лечения неспецифической патологии в настоящее время применяется редко ввиду наличия к нему лекарственной устойчивости. Действует бактериостатически и бактерицидно на МБТ, расположенные внеклеточно, активно размножающиеся. Нарушает синтез белка у бактериальной клетки. Применяется в основном внутримышечно, однократно, в дозе около 15 мг/сут (в среднем 0,75–1,0 г). Может вводиться эндотрахеально, в плевральную полость, эндолюмбально (только хлоркальциевый комплекс стрептомицина). Выводится из организма через почки.
Главными побочными эффектами являются снижение слуха, нарушение равновесия вследствие токсического действия на VIII пару черепно-мозговых нервов. Не комбинируется с аминогликозидами, обладающими аналогичным побочным действием. Реже встречаются аллергические реакции, нефротоксическое действие, нарушение кроветворения. Противопоказан при беременности из-за возможного ототоксического действия на плод.
Резервные препараты (препараты второго ряда).
Препараты из группы резерва применяются при наличии лекарственной устойчивости, непереносимости и выраженных побочных реакциях к основным препаратам, неэффективности стандартных схем лечения с использованием основных препаратов.
Рифабутин (Rb, микобутин) – полусинтетический антибиотик. широкого спектра действия, производное рифампицина. Наряду с бактерицидным эффектом в отношении М. tuberculosis, он активен и по отношению к атипичным, а также полирезистентным микобактериям, в том числе и устойчивым к рифампицину (не во всех случаях). Его антимикобактериальная активность выше, чем у рифампицина, у него более высокая способность к внутриклеточному проникновению, чем у рифампицина. Механизм действия близок к таковому у рифампицина – ингибирование РНК микобактерий. Выделяется с мочой, в меньшей степени с калом. Выпускается в капсулах по 0,15 г. Дозировка 0,3–0,45 в сутки внутрь. Рифабутин в целом хорошо переносится. Гепатотропное действие меньше, чем у рифампицина. Возможны побочные эффекты: диспептические проявления; аллергические реакции (лихорадка, сыпь, эозинофилия); лейкопения, тромбоцитопения, артралгии. Рифабутин окрашивает в темно-оранжевый цвет мочу, кал, слюну, мокроту, иногда кожу, а также контактные линзы (необратимо). Отдельные авторы относят его к основным пре-паратам ввиду высокой активности.
Аминогликозидные антибиотики. Гентамицин во фтизиатрии не применяется.
Канамицин (К) – антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белка у микобактерий. Действует бактериостатически на внеклеточно расположенные МБТ, в том числе на устойчивые к стрептомицину и другим основным препаратам. Выводится почками. Применяется в основном внутримышечно 15 мг/кг, в среднем 0,75–1,0, 1 раз в сутки, изредка – внутривенно. Возможно назначение в виде аэрозолей, эндотрахеально (бронхиально), в плевральную полость (0,25% раствор). Канамицин моносульфат назначается также внутрь по 0,5–0,75 г 4 раза в день. Побочные реакции аналогичны стрептомицину: нарушение слуха, головокружения, иногда нефротоксическое действие. Аминогликозиды не сочетаются со стрептомицином, также не применяются при беременности из-за аналогичного действия на плод.
Амикацин (АК) – полусинтетический антибиотик аминогликозидной группы III поколения. Механизм действия на МБТ аналогичен другим аминогликозидам. Его антимикобактериальная активность выше, чем у канамицина. Он обладает более широким спектром действия, чем стрептомицин и канамицин, более устойчив к инактивирующим ферментам бактерий, эффективен при стрептомициноустойчивости. Выделяется из организма с мочой. Вводится внутримышечно и внутривенно капельно в дозе 15–20 мг/кг, в среднем 0,75–1,0 г 1 раз в сутки. Побочные эффекты аналогичны канамицину. Некоторые препараты амикацина (амикин) обладают меньшей нефротоксичностью.
Капреомицин (Сар) – антибиотик из класса аминогликозидов. Более дорогой, чем остальные, однако, по некоторым данным, может использоваться при наличии лекарственной устойчивости к канамицину и амикацину. Выпускается во флаконах, вводится глубоко внутримышечно по 1,0 г в сутки (15- 20 мг/кг). Не рекомендуется в детском возрасте и при беременности. Побочные реакции: отои нефротоксичность, аллергические реакции отмечаются реже. Не назначается при нарушении слуха и функции почек.
Фторхинолоновые препараты (Fg). Фторхинолоны являются синтетическими антибактериальными препаратами широкого спектра действия.
Офлоксацин (О) обладает бактерицидным действием в отношении широкого круга микроорганизмов, в том числе микобактерий туберкулеза. Активен в отношении как вне-, так и внутриклеточно расположенных МБТ, также ряда атипичных микобактерий. Нарушается синтез ДНК микробной клетки. Минимальная ингибирующая концентрация – 2 мкг/мл, в крови достигает 5–6 мкг/мл. Быстро и хорошо проникает в органы и ткани. Устойчивость МБТ к нему развивается медленно. Ко всем фторхинолонам устойчивость МБТ перекрестная. Активен в отношении МБТ, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам. Выводится из организма преимущественно с мочой. Выпускается в таблетках по 200 мг, 400 мг и растворе для инфузий (200 мг в 100 мл). Суточная доза 15 мг/кг, в среднем 800 мг (2 таблетки) 1 или 2 раза в сутки (по 400 мг), в пожилом возрасте – 600 мг. Внутривенно капельно медленно вводится 200 мг 1 раз в сутки. Переносится в основном хорошо. Побочные реакции: фотосенсибилизация, аллергические проявления, диспептические расстройства, изредка – лейкопения, анемия.
Ломефлоксацин (МАХ, LOME) хорошо проникает в органы и ткани. В дыхательных путях создается концентрация значительно выше, чем в плазме. Действие в отношении МБТ аналогично офлоксацину, обладает более высокой способностью накапливаться в макрофагах. Выводится из организма преимущественно с мочой. Выпускается в таблетках по 400 мг. Назна-чается обычно по 400 мг 1 раз в сутки, дозировка – 15 мг/кг. Побочное действие не более 10%. Это фотосенсибилизация, аллергические реакции, проявления со стороны ЖКТ, редко – со стороны ЦНС, кроветворения. При приеме ломефлоксацина и других фторхинолонов рекомендуется употреблять повышенное количество жидкости.
Ципрофлоксацин (Cip) – препарат из группы фторхинолонов. Активность в отношении МБТ и атипичных микобактерий и механизм действия на них в принципе совпадают с другими фторхинолоновыми препаратами. Устойчивость МБТ перекрестная.
Выпускается в таблетках по 250, 500, 750 мг, растворах для инъекций в ампулах по 100 мг, растворах для инфузий во флаконах по 50–100 мл, содержащих 100 и 200 мг препарата. Принимается в дозах 15–25 мг/кг, обычно 750–1000 мг перорально 1–2 раза в сутки или внутривенно капельно. Побочные действия аналогичны таковым для других фторхинолонов, однако несколько более выражены в отношении ЖКТ и печени, ЦНС, органов чувств (слух, зрение).
Левофлоксацин (таваник, Levo) – левовращающий изомер офлоксацина – новый фторхинолоновый препарат. По сравнению с другими фторхинолонами, в первую очередь офлоксацином, более активен в отношении МБТ in vitro и in vivo, действие расценивается как бактерицидное. Обладает меньшей токсичностью, менее выражены побочные реакции при его применении. Выпускается в таблетках по 250 и 500 мг, во флаконах по 500 мг в 100 мл для внутривенного введения. Суточная доза – 500–750 мг 1 раз в сутки, лучше до еды. Активен в отношении атипичных микобактерий. Антимикобактериальный эффект значительно повышается при сочетании с изониазидом и пиразинамидом. Следует отметить его высокий эффект при пневмониях, вызванных атипичными возбудителями (микоплазмы, хламидии). Может использоваться при лечении как лекарственно-устойчивого, так и лекарственно-чувствительного туберкулеза. На современном этапе левофлоксацин (таваник), по-видимому, является препаратом выбора среди фторхинолонов для лечения туберкулеза.
Моксифлоксацин (авелокс) – новый фторхинолоновый препарат. Выпускается в таблетках по 400 мг. Назначается в дозе 400 мг 1 раз в сутки внутрь, длительно. Побочное действие аналогично другим фторхинолоновым препаратам.
В настоящее время изучается эффективность применения при туберкулезе новых фторхинолоновых препаратов – спарфлоксацина.
К тиоамида.м и зон и кот и ново й кислоты относятся следующие препараты.
Протионамид (Pi) является синтетическим противотуберкулезным химиопрепаратом с преимущественно бактериостатическим эффектом. Активен в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий, расположенных как вне-, так и внутриклеточно. Особенностью его является способность про-никновения в полости и инкапсулированные образования, например туберкулемы, а также в спинномозговую жидкость и плевральную полость. Выделяется с мочой и калом. Механизм действия связан с угнетением синтеза белка МБТ. При монотерапии быстро развивается устойчивость. Суточная доза – 10- 15 мг/кг, в среднем 0,75 г в сутки, лучше однократно после еды внутрь, в свечах – 1,0–1,5. Побочные действия: со стороны ЖКТ – тошнота, анорексия, иногда рвота, саливация; гепатотоксичность (до 10%); изредка – нарушения со стороны ЦНС (бессонница, астенизация), аллергические реакции, гинекомастия.
Этионамид – гомолог протионамида: аналогичны действие и дозы, перекрестная устойчивость, однако побочные эффекты более выражены. Может применяться внутривенно на 5% растворе глюкозы или физиологическом растворе, капельно до 500 мл, а также в плевральную полость, эндотрахеально, эндобронхиально.
Циклосерин (Cs) – антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении МБТ человеческого и бычьего видов, в меньшей степени – атипичных микобактерий. Действует преимущественно бактериостатически на МБТ, расположенные как вне-, так и внутриклеточно. Ингибирует биосинтез основы клеточной стенки МБТ. Используется при полирезистентности МБТ. Дозировка 10–20 мг/кг, в среднем 0,5–0,75 в сутки, перорально в 1 или 2 приема. Выделяется преимущественно почками, интермиттируюший прием не показан. Побочные реакции проявляются, главным образом, нервными и психическими нарушениями (головная боль, головокружение, судорожные приступы, вплоть до развития психозов), реже отмечаются носовые кровотечения и кровохарканье. Нередко (до 20–30%) их развитию способствуют алкоголизм, нарушение функций печени и почек. Противопоказан при психических заболеваниях и зависимости от алкоголя, не назначается детям.
Парааминосалициловая кислота – ПАСК (Pas) применяется в виде натриевой, реже – калиевой соли в таблетках, гранулах, стерильном 3% растворе во флаконах. Обладает умеренной антимикобактериальной активностью, на атипичные микобактерии не влияет. Действие бактериостатическое на внеклеточно расположенные МБТ, на внутриклеточно – слабое. Ацетилируется в печени, поэтому замедляется ацетилирование изониазида при совместном применении. Выделяется с мочой. Устойчивость МБТ возникает медленно, тем не менее, монотерапия не допускается. Применяется внутрь 150–200 мг/кг – в среднем 9,0–12,0 г в сутки в 1–2 приема. Внутривенно вводится медленно, 3% раствор по 250–500 мл. При туберкулезных эмпиемах 5–10% раствором ПАСК промывается плевральная полость с последующим введением 20–40 мл. Главным побочным действием является раздражение ЖКТ, отмечаются диспептические расстройства, аллергические гипотиреоидные реакции, изредка – нефротоксические эффекты. ПАСК принимают после еды, запивая молоком или щелочными растворами (минеральной водой).
Тиоацетазон (тибон) – препарат из группы тиосемикарбазонов. Обладает относительно слабой бактериостатической активностью в отношении МБТ и атипичных микобактерий. особенно т. avium. Суточная доза 1,0–2,0 мг/кг, в среднем 0,15 г, делится на 2–3 приема, выпускается в таблетках по 0,05 г. Имеется также растворимый препарат тиоацетазона солютизон (0,1–0,2% раствор). Он применяется для ингаляций, эндотрахеального и эндобронхиального введения. Препарат токсичен. Побочные реакции проявляются в виде диспептических расстройств, нарушений функции почек, печени, изменений в крови (лейкопении, тромбоцитопении и т. п.), аллергических реакций (зудящие дерматозы, сыпь, конъюнктивит и т. д.). В Беларуси тиоацетазон, вероятно, использоваться не будет.
Амоксициллин (клавулановая кислота, амоксиклав) – полусинтетический антибиотик группы пенициллинов III поколения в сочетании с клавулановой кислотой – препарат широкого спектра действия, в том числе на МБТ. Высокие концентрации обнаруживаются в плазме, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, ткани легкого. Выпускается в таблетках по 375 мг или 625 мг, во флаконах, содержащих 500 мг амоксициллина и 100 мг или 200 мг клавулановой кислоты. Назначается в основном по 375–625 мг 4 раза в сутки в течение 2–3 месяцев внутривенно медленно в 86 мл воды по 1,2 г через 8 ч (чаше не при туберкулезе). Побочные действия: диспептические явления, аллергические реакции.
Кларитромицин – антибиотик II поколения из группы макролидов. Подавляет синтез белка микробной клетки. Обладает широким спектром действия. Хорошо проникает в ткани, создавая высокие концентрации. Активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов. Применяется внутрь по 0,5- 1,0 в сутки (0,25–2 раза или 0,5–2 раза) в течение 3–4 месяцев (по решению консилиума). Побочные действия: тошнота, рвота, умеренное гепатотропное действие, головные боли, бессонница, беспокойство. Выпускается в таблетках по 250 мг или 500 мг.
Кроме перечисленных выше, в настоящее время изучается возможность применения еще некоторых препаратов в качестве резервных при лечении туберкулеза: клофамизин, макролидные антибиотики (в большей степени кларитромицин), амоксициллин с клавулановой кислотой (амоксиклав), новый антибиотик – линезолид и др.
Побочные реакции при химиотерапии можно разделить на несколько видов. Алогические – сыпи, крапивница, зуд кожи, аллергический ринит, лихорадка, отек Квинке (редко), бронхоспазм. эозинофилия; токсические – в отношении различных органов и систем; токсико-аллергические, например, агранулоцитоз; дисбактериозы – могут вызываться туберкулостатическими препаратами, являющимися одновременно антибиотиками широкого спектра действия. Побочные реакции принято также подразделять на устранимые и неустранимые. Проявления побочных эффектов химиотерапии по своей интенсивности различны. Часто это минимально выраженные, стертые симптомы, не препятствующие продолжению химиотерапии. Однако в редких случаях они резко выражены и даже могут угрожать жизни больного. Это обычно токсические и токсикоаллергические реакции. Тяжело могут протекать токсические гепатиты, особенно у лиц с исходно нарушенной функцией печени, изредка развивается синдром токсической почки с почечной недостаточностью, грозными иногда являются поражения системы крови, в частности, агранулоцитозы. Опасность представляет также весьма редко встречающийся анафилактический шок и т. д.?
Общими методами борьбы с побочными реакциями являются: временное снижение дозы препарата; временная отмена препарата; замена препарата на другой из той же группы, например, изониазида на фтивазид, этионамида на протионамид и т. д.; замена препаратом из другой группы; применение противоаллергических средств: антигистаминных (кларитин, фенкарол, тавегил, супрастин и др.), юньция глюконата per os или внутривенно, витамина С в высоких дозах, а также глюкокортикоидов; назначение гепатопротекторов: эссеницале, карсила, внутривенные вливания глюкозы с инсулином и витамином С и др.; назначение комплекса витаминов с учетом антивитаминного действия противотуберкулезных препаратов. Так, изониазид является антагонистом витаминов В6, РР, стрептомицин – пантотеновой кислоты, протионамид (этионамид) – никотиновой кислоты. При токсическом действии на нервную систему применяется глютаминовая кислота. Используются также антиоксиданты. При плохой переносимости можно рекомендовать интермиттирующий прием антибактериальных препаратов, назначение их в разные часы суток, использовать различные пути введения.
Схемы антибактериальной терапии. По рекомендациям ВОЗ, приняты следующие схемы лечения. Прежде всего, курс антибактериальной терапии в настоящее время делится на два этапа (фазы): начальная, или интенсивная, имеет своей целью добиться максимального, в частности, бактерицидного эффекта в отношении активно размножающейся бактериальной популяции, для чего используется полихимиотерапия (45, реже – 3 антибактериальных препарата одновременно). Второй этап фаза продолжения. Ее задачей является воздействие на оставшиеся микобактерии, в основном это медленно размножающиеся и персистирующие МБТ, которые большей частью находятся внутриклеточно, в макрофагах. Начальная или интенсивная фаза осуществляется преимущественно в стационарных условиях. Проводится полихимиотерапия с назначением одновременно 4–5 (реже 3) противотуберкулезных препаратов с различными способами их введения, включая интенсивные, а также методы патогенетической терапии. Фаза продолжения проводится в санаторных (реабилитационных центрах) и (или) амбулаторных условиях с использованием меньшего количества препаратов, чаше интермиттирующим методом. Существуют ориентировочные сроки перехода на фазу продолжения, однако основными критериями здесь должны быть прекращение бактериовыделения и закрытие полости распада, а при их исходном отсутствии – положительная рентгенологическая динамика.
В зависимости от характера туберкулезного процесса и результатов предшествующего лечения, если таковое проводилось, больные делятся на несколько категорий.
1. I категория. Больные с впервые выявленным туберкулезом (новые случаи) при наличии распада и бактериовыделения или без распада, а также с тяжелыми формами внелегочного туберкулеза:
• 2–3 месяца: изониазид – 5–10 мг/кг внутрь или 10% раствор – 5,0 мг парентерально, рифампицин 10 мг/кг внутрь или внутривенно; пиразинамид – 25 мг/кг, стрептомицин – 15 мг/кг (этамбутол 15–20 мг/кг);
• 4 месяца: изониазид – 10 мг/кг, рифампицин – 10 мг/кг, пиразинамид – 25–30 мг/кг (этамбутол – 20–25 мг/кг) ежедневно или 3 раза в неделю. При необходимости лечение продлевается, особенно при продолжающемся бактериовыделении или отсутствии клинической динамики не менее чем на 1 месяц до получения результатов исследования на лекарственную устойчивость МБТ. При выявлении лекарственной устойчивости проводится коррекция химиотерапии с применением не менее двух резервных препаратов. В ряде случаев, при неэффективности указанной схемы лечения, коррекция химиотерапии может быть проведена еще до получения результата посева на ЛУ;
2. II категория. Больные с рецидивами, обострениями, ранее неэффективно лечившиеся с продолжающимся бактериовыделением, а также возобновившие лечение после перерыва. Здесь используется два режима. При сохранении чувствительности МБТ используется режим II а:
• 3–5 месяцев: изониазид 10 мг/кг внутрь или 10% раствор – 5,0 мл парентерально, рифампицин – 10 мг/кг внутрь или внутривенно, пиразинамид – 25 мг/кг, стрептомицин – 15 мг/кг, этамбутал – 20 мг/кг;
• 5–7 месяцев: изониазид. рифампицин. этамбутол.
3. III категория. Ограниченные формы легочного и внелегочного туберкулеза без бактериовыделения и распада:
• 2–3 месяца (начальная фаза, стационар): изониазид – 5- 10 мг/кг (0,45–0,6 г), рифампицин – 10 мг/кг (0,45–0,6 г), пиразинамид 25 мг/кг (1,0–2,0 г) – все препараты внутрь 1 раз в день. Вместо пиразинамида можно использовать стрептомицин – 15 мг/кг (0,75–1,0 г) внутримышечно или этамбутол – 15–20 мг/кг (1,0–1,4 г) внутрь;
• 3–5 месяцев (фаза продолжения): изониазид – 10 мг/кг, рифампицин – 10 мг/кг интермиттируюшим методом 3 раза в неделю или изониазид и этамбутол до 6 месяцев.
В фазе продолжения при успешном результате начальной фазы могут назначаться комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами, которые содержат в одной таблетке 2 или 3 основных химиопрепарата, что облегчает контроль и соблюдение режима лечения.
Критерием эффективности в начальной (интенсивной) фазе для больных 1–2-й категорий является, как указывалось, прекращение бактериовыделения, подтвержденное бактериоскопическим, а затем бактериологическим методами, закрытие полости распада, подтвержденное томографически. После этого пациент может быть выписан из стационара, лучше в реабилитационный центр на базе туберкулезного санатория или на амбулаторное лечение. Трудоспособность большинства пациентов восстанавливается и они приступают к работе. При недостаточной эффективности интенсивная фаза лечения может быть продолжена на 1–2 месяца. Химиотерапия, согласно режиму II б, проводится при высоком риске развития лекарственной устойчивости МБТ. Это лица, контактировавшие с известными больными с ЛУ, леченные неэффективно по I- III режимам ранее, с большими перерывами в лечении, асоциальные (бомжи, прибывшие из ИТУ), при остропрогрессирующих процессах. В этом случае изониазид, рифампицин и пиразинамид в интенсивной фазе дополняются аминогликозидами (канамицин, амикацин) и фторхинолонами (ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин), возможно использование и этамбутола (6 препаратов). Применение только одного резервного препарата нецелесообразно. После получения данных о наличии и характере лекарственной устойчивости МБТ методика химиотерапии при необходимости корригируется. До получения результата исследования на лекрственную устойчивость МБТ с момента взятия материала на посев проходит не менее трех месяцев при применяющихся методах исследования. В этот период целесообразно использовать прогностические критерии возможного наличия лекарственной устойчивости. Отсутствие эффекта после месячного лечения с сохранением бактериовыделения (особенно обильного), наличие рецидива, прогрессирующего течения заболевания позволяют назначать резервные препараты еше до получения результатов исследования на лекарственную устойчивость.
4. IV категория. Больные с хроническими деструктивными формами туберкулеза; в основном, с фиброзно-кавернозным и с хроническим прогрессирующим течением, а также с множественной лекарственной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам при любой клинической форме туберкулеза.
Проводится длительное лечение (6 месяцев и более) в стационаре и до 24 месяцев в амбулаторных и санаторных условиях несколькими противотуберкулезными препаратами с учетом лекарственной устойчивости, целью которого является, главным образом, прекращение бактериовыделения. У этих больных, а также при наличии лекарственной устойчивости МБТ, используются препараты резерва. В настоящее время разработаны основные принципы и методы лечения больных с мультирезистентным туберкулезом. Такой термин используется в клинике. Особенностями течения туберкулезного процесса при множественной лекарственной устойчивости МБТ являются: острое начало с выраженным интоксикационным синдромом и прогрессирующее течение (до 60%); процесс часто (до 80% и более) является распространенным со склонностью к деструкции, при этом негативную роль может играть присоединение вторичной инфекции; микобактерии при наличии множественной лекарственной устойчивости размножаются значительно медленнее, в то же время бактериовыделение часто (до 70%) бывает массивным. Туберкулезный процесс при множественной лекарственной устойчивости протекает с выраженными нарушениями иммунитета и метаболических процессов.
Лечение этого контингента больных туберкулезом и достижение достаточного эффекта является трудной задачей. Необходимо использовать группы препаратов, воздействующих не только на МБТ, но и на иную патогенную микрофлору. К ним относятся в первую очередь фторхинолоновые препараты и аминогликозидные антибиотики. Курс антибактериальной терапии должен быть длительным, не менее 18- 24 месяцев, при продолжительности интенсивной фазы лечения до 6 месяцев и более. В интенсивную фазу используется одновременно 5, иногда 6 антибактериальных препаратов. Лечение до прекращения бактериовыделения целесообразно проводить в стационаре. Это важно как с клинической, так и с эпидемиологической точки зрения – ограничение распространения лекарственно-устойчивых микобактерий. Больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, лучше концентрировать в специализированных отделениях, обеспеченных квалифицированными кадрами, полным набором противотуберкулезных препаратов и средств патогенетической терапии. Необходимо регулярное исследование мокроты на БК и их лекарственную чувствительность. Следует назначать не менее (лучше более) 3 препаратов, к которым сохранилась чувстви-тельность МБТ. При наличии полости распада показано более раннее, чем у больных с чувствительностью МБТ к препаратам, использование искусственного пневмоторакса и хирургического лечения с длительным курсом химиотерапии после операции. В амбулаторных условиях лечение продолжается по назначению фтизиатра с использованием резервных препаратов. Из-за выраженных нарушений иммунорезистентности и метаболических процессов, показано проведение патогенетической терапии, включающей назначение иммуномодуляторов, антиоксидантов, витаминов, средств, стимулирующих репаративные процессы, и т. п.
Помимо традиционных способов введения лекарств применяются методы интенсивной терапии для создания максимальной концентрации антибактериального препарата в зоне поражения. К таковым относятся: введение лекарств внутривенно, внутриартериально, интракавернозно, эндобронхиально, а также через микротрахеостому, ингаляционно, внутрилегочно, лимфотропно.
Эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием химиотерапевтических препаратов, т. е. зависит от бактериостатической и бактерицидной их активности. Суточная доза может вводиться в один прием, а также (реже) возможно разделение на несколько приемов. Большинство препаратов – изониазид, рифампицин, канамицин, стрептомицин, этамбутол – применяются однократно в течение суток. Это позволяет контролировать прием лекарств со стороны медицинского персонала, а главное, создает гшк концентрации химиопрепаратов в крови. На первых этапах лечения (в интенсивной фазе) препараты вводятся ежедневно, а затем можно переходить на интермиттирующий метод – 3 раза в неделю, изредка – 2 раза в неделю. Этот метод основан на последействии ряда химиопрепаратов, которые оказывают сильное бактериостатическое действие на микобактерии и после их выведения из организма в течение 2 дней и более. Интермиттирующая терапия применяется главным образом в фазе продолжения, преимущественно в амбулаторных условиях, но может использоваться и в стационаре, например при плохой переносимости препаратов. Противорецидивные курсы при клинически излеченном туберкулезе проводятся 2 раза в год по 2- 3 месяца в течение первых 5 лет и далее по показаниям проводятся преимущественно двумя, изредка тремя препаратами из числа основных (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) ежедневно или 3 раза в неделю. При наличии лекарственной устойчивости МБТ в прошлом целесообразно вносить соответствующие коррекции.
У больных туберкулезом должно применяться только контролируемое лечение, иначе прием препаратов чаще всего будет нерегулярным. В стационаре и санатории он осуществляется только в присутствии медицинского персонала с точным учетом принятых медикаментов. В амбулаторных же условиях существует несколько методов. Во-первых, прием препарата ежедневно или в интермиттирующем режиме в присутствии медицинского персонала, т. е. пациент приходит в медицинское учреждение, где он бесплатно получает суточную дозу препарата. Приходить необходимо 3, иногда 2 раза в неделю. Во-вторых, прием осуществляется самим больным, когда химиопрепараты выданы диспансером на определенный срок, чаще на 10 дней.
В обязанности средних медицинских работников входит осуществление контроля за приемом препаратов. Не только в стационарных условиях, но и амбулаторно медицинские работники выдают лекарство больному, который принимает его в их присутствии. Это можно осуществить в диспансере, в здравпункте, на СВУ и ФАПе, где медработник приходит к больному на дом, если он не посещает медицинское учреждение. В ряде случаев, особенно в деревнях, где нет медицинских учреждений, выдача лекарств может поручаться родственникам пациента (кроме детей). Четко налаженный повседневный контроль за приемом противотуберкулезных препаратов является одним из основных элементов системы DOTS, принятой во многих странах мира.
Этамзилат натрия в виде 12,5% раствора по 2,0 мл внутримышечно или внутривенно 2–3 раза в сутки оказывает гемостатическое действие преимущественно на систему тромбоцитов, стимулируя их образование и выход из костного мозга. С целью снижения давления в бронхиальных артериях применяется внутривенное введение 0,05–0,1% раствора арфонада на физиологическом растворе или 5% глюкозе.
Показано наложение жгутов на конечности с целью уменьшения венозного притока крови, однако сдавление должно быть умеренным, чтобы не нарушить артериальный отток. Уменьшается давление в системе легочной артерии также при внутривенном медленном введении 2,4% раствора эуфимина 5–10 мл в 10–20 мл раствора глюкозы.
