Клиническая картина и диагностика
Саркоидоз, как и другие системные заболевания, характеризуется большим разнообразием клинических проявлений, которые возникают на разных этапах заболевания в зависимости от клинической формы и течения. По данным 30-летнего наблюдения за 3000 больными, саркоидозом в ЦНИИ туберкулеза РАМН с 1974 по 2004 г. отмечено, что из клинических форм преобладал саркоидоз ВГЛУ и легких и саркоидоз ВГЛУ. Саркоидозом чаще всего заболевают лица молодого и среднего возраста. У подавляющего числа больных характерно несоответствие между обширностью поражения органов дыхания и общим удовлетворительным состоянием. Начало заболевания может быть острым, постепенным и бессимптомным. Бессимптомное начало саркоидоза, по данным различных авторов, встречается у 10–56% больных. Наиболее часто оно имеет место при саркоидозе ВГЛУ без поражения других органов. В этих случаях заболевание выявляется при профилактических рентгенологических и флюорографических обследованиях. Частота выявления саркоидоза, таким образом, зависит еще и от уровня охвата ими населения, который в Беларуси достаточно высок (76,8% в Гродненской области в 2006 г.). Чаще болезнь развивается постепенно с последовательным возникновением как общих симптомов (слабость, утомляемость), так и специфических (поражения легких или других органов). Клинические проявления при этом обычно скудные, и пациенты нередко не обращают на них внимания.
При саркоидозе чаще всего поражаются лимфатические узлы корня легкого и средостения, легкие, реже – кожа, глаза, суставы, почки, печень и селезенка, сердце, нервная система, другие органы.
Острое течение саркоидоза (синдром Лефгрена) отмечается в 11–25% случаев. Полный синдром Лефгрена состоит из четырех симптомов и характеризуется повышением температуры до 38–39 °С, появлением узловатой эритемы, припухлости и болей суставов (артралгии) и двусторонним увеличением внутригрудных лимфатических узлов. Узловатая эритема поражает не только кожу голеней, но и кожу предплечья, лица, хотя и значительно реже. Указанные проявления могут возникать в неполном объеме и клинически протекают более стерто. При синдроме Хеерфордта внутригрудная лимфаденопатия сочетается с поражением слюнных желез и глаз – увеитом, иридоциклитом. Из прочих симптомов следует отметить утомляемость, похудание, нейроэндокринные расстройства. При вовлечении в процесс легких больные жалуются на затрудненное дыхание, одышку, кашель, боли в спине. У больных с подострым (реже острым) началом заболевания чаще развиваются внелегочные поражения.
Постепенное развитие заболевания характеризуется малосимптомностью клинической картины, особенно при поражении легочной ткани. У ряда больных возникают нерезко выраженная одышка, кашель, чаще сухой, либо со скудной мокротой, боли в груди, чаще в межлопаточной области. Эти симптомы могут мало беспокоить больного и через 2–4 недели постепенно исчезают. При затяжном или рецидивирующем течении болезни эти проявления сохраняются более длительное время. В дальнейшем при развитии фиброза одышка может занимать ведущее место в клинической симптоматике как одно из основных проявлений развивающейся дыхательной и легочносердечной недостаточности.
Особо необходимо выделить группу больных, имеющих бессимптомное начало заболевания и высокую степень вовлечения в процесс легочной ткани. Такие больные, как правило, несвоевременно обращаются за врачебной помощью. Диагностические затруднения возникали у половины больных. После завершения лечения в легких у таких больных остаются фиброзные изменения, снижающие функциональные возможности органа.
Отдельного внимания заслуживают внелегочные локализации саркоидоза и их влияние на течение заболевания. Они встречаются у 5,6–20% впервые выявленных больных и у 30% больных с рецидивирующим течением. Внелегочные локализации саркоидоза могут иметь множественный характер. Саркоидоз с внелегочными локализациями иногда представляет генерализованный процесс. Среди внелегочных локализаций наиболее часто поражаются периферические лимфатические узлы – 25–40%, кожа и подкожная клетчатка 12–21%. Чаще поражаются шейные и подключичные лимфоузлы, реже – под-мышечные и паховые. Консистенция узлов плотноэластическая, они подвижны, кожа над ними не изменена, узлы не осложняются свищами. При саркоидозе могут поражаться также и лимфоузлы брюшной полости. У больных саркоидозом в 3–5% случаев встречается гепатолиенальный синдром, проявляющийся увеличением пораженных органов, повышением содержания в крови билирубина, активности аминотрансфераз. Саркоидоз различных отделов желудочно-кишечного тракта отмечается весьма редко (до 1%), и его диагностика представляет большие трудности. Поражения костей скелета у больных саркоидозом характеризуются скудностью клинических симптомов и своеобразной рентгенологической картиной. Типично развитие множественных очагов разрежения костной ткани в фалангах пальцев кистей и стоп, что связано с вымыванием кальция из костной ткани, и сопровождается оно повышением уровня кальция в крови и моче. К более редким локализациям саркоидных гранулем относится также их появление в поджелудочной, щитовидной, паращитовидной железах, надпочечниках, почках, нервной системе. По материалам аутопсий, поражение ЦНС осложняет течение саркоидоза в 27% случаев, в то время как клинические проявления саркоидоза головного мозга встречаются примерно у 3–8% пациентов. Проблема диагностики саркоидоза нервной системы в клиническом плане остается весьма сложной, что обусловлено как полиморфизмом проявлений церебрального саркоидоза, так и отсутствием надежных неинвазивных методов диагностики заболевания. Редкие случаи саркоидозного менингита и менингоэнцефалита протекают тяжело со множественными поражениями черепно-мозговых нервов, нарушениями речи, гемиплегиями, расстройствами чувствительности. Преимущественными проявлениями церебрального саркоидоза являются снижение памяти, головная боль, нарушения эмоциональноволевой сферы, обмороки, парезы черепно-мозговых нервов.
Специфическое саркоидозное поражение сердца, по данным отечественных авторов, составляет 20–27%. По сведениям японских авторов, при проведении аутопсий у больных саркоидозом в 50% случаев отмечался саркоидоз сердца.
Саркоидоз сердца длительно протекает бессимптомно. Выявляемые дефекты в структуре и деятельности сердца не имеют четкой зависимости от стадии и активности процесса. Тем не менее уменьшение объемов и размеров левых отделов сердца, увеличение размера правого желудочка, случаи желудочковой экстрасистолии у больных саркоидозом IV стадии, возможно, связаны с системным поражением, затрагивающим сердечную мышцу и проводящую систему, что вызывает желудочковые тахиаритмии и даже внезапную смерть.
Рентгенологическая диагностика. Рентгенологическая картина саркоидоза ВГЛУ характеризуется расширением, деформацией тени корней легких и средостения за счет увеличения лимфоузлов. Это увеличение имеет преимущественно двусторонний характер, крайне редко оно может быть односторонним. Как правило, поражаются бронхопульмональные лимфоузлы, степень увеличения которых обычно больше, чем медиастинальных. Тени лимфоузлов имеют вид крупных полицикличных конгломератов, но могут дифференцироваться и отдельные увеличенные лимфоузлы. На обзорных рентгенограммах и срединных томограммах определяется расширение и удлинение теней легочных корней (рис. 85). Характерным для саркоидоза является отсутствие признаков слияния лимфоузлов. Часто наблюдается изменение хода и направления бронхов, увеличение углов их деления. Наряду с увеличением лимфатических узлов нередко отмечает-ся поражение плевры, чаще междолевой, которая отображается в виде тонкой тени, суживающейся от правого корня к периферии.
Увеличение ВГЛУ изредка может привести к развитию бронхостенотического синдрома и появлению изменений в легких, характерных для гиповентиляционных нарушений. При лечении обычно наблюдается рассасывание поражения в лимфоузлах. При длительном хроническом течении рентгенологи-чески определяются симптомы фиброза корней легких и меж-долевой плевры в виде ее уплотнения, деформации и смещения. На томограммах выявляются тени несколько увеличенных и уплотненных лимфоузлов (рис. 86, 87).
Рентгенологическая картина одновременного поражения легких и ВГЛУ характеризуется большим разнообразием. В активной фазе наблюдается симметричная диссеминация в легких, наиболее выраженная в средних и нижних отделах легких, иногда тотальная. В ряде случаев диссеминация в легких имеет односторонний характер.
Очаги диссеминации могут быть разной величины. Чаще диссеминация носит мелкоочаговый характер, в редких случаях изменения в легких представлены крупными очагами округлой формы, рассеянными по всем легочным полям. Вместе с тем могут иметь место уплотнения, имеющие инфильтративный или смешанный индуративно-инфильтративный характер. Чаще они определяются в нижних и средних отделах легких, причем прикорневые отделы обычно изменены больше, чем периферические. Верхушечные отделы часто имеют повышенную прозрачность. В ряде случаев справа изменения выражены больше, чем слева. Помимо диссеминации в легких определяется симметричное увеличение ВГЛУ, часто не только корневых, но и внутрилегочных.
При динамическом рентгенологическом исследовании больных активным саркоидозом ВГЛУ и легких примерно через 3–4 месяца лечения, нередко и раньше, отмечается уменьшение размеров лимфоузлов корней и средостения, уменьшение и уплотнение интерстициальных изменений в легочной ткани и плевре. Тени изменений могут приобретать четкость очертаний, рассасываться и исчезать, легочной рисунок нормализуется. Вместе с тем, при неполном рассасывании обнаруживаются участки выраженного пневмофиброза, а в верхних отделах определяются эмфизематозно-дистрофические изменения. Более свежие рассасываются быстрее.
При хроническом течении саркоидоза в легких наряду с очаговыми образованиями различной величины определяются и выраженные индуративные изменения. Выявляется значительное обогащение и усиление легочного рисунка, эмфизематозность легочных полей, нередко полостные образования типа буллезных. На этом фоне возможно возникновение свежих очагов. Во ВГЛУ иногда отмечаются кальцинаты, при этом они чаще имеют множественную локализацию. Изолированное поражение легких саркоидозом наблюдается нечасто. При этой форме саркоидоза имеются особенности рентгенологической картины, обусловленные локализацией очагово-интерстициальных изменений преимущественно в верхних и средних отделах, более густо они расположены в наружных отделах легочной ткани.
В отдаленные сроки после клинического излечения саркоидоза органов дыхания при рентгенологическом исследовании в легких выявляются остаточные изменения в виде пневмофиброза различной степени выраженности, полостных образований по типу буллезных.
Лабораторная, инструментальная и функциональная диагностика. Изменения в крови связаны не столько с распространенностью внутригрудного процесса, сколько с его активностью. В крови может выявляться анемия, лейкопения, лимфопения, моноцитоз, повышение СОЭ (чаще при остром течении). Реже встречаются при саркоидозе лимфоцитоз и сдвиг нейтрофилов влево. В то же время у многих больных, особенно при саркоидозе ВГЛУ, изменения со стороны крови незначительные или отсутствуют.
При биохимическом исследовании можно выявить повышение фибриногена, (клипопротеидов, серотонина, уровня ангиотензинпревращающего фермента, С-реактивного белка, увеличение содержания сиаловых кислот, у 2/3 больных – умеренную диспротеинемию (гипоальбуминемия, гипер уи агглобулинемия). У 15–20% больных отмечается повышение уровня кальция в крови и его выделение с мочой.
При активном саркоидозе органов дыхания происходит значительная активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) с высокой степенью повышения его продуктов. Одновременно отмечаются нарушения антиоксидантной системы защиты (АОС) организма, что выражается в повышении уровня промежуточных и конечных продуктов ПОЛ диеновых коньюгат (ДК), оснований Шиффа (ОШ), малонового диальдегида (МДА) и снижении уровня антиоксидантных витаминов (А, Е, С), активности ферментов (каталаза и др.). Динамика показателей ПОЛ – АОС изменяется параллельно динамике клинико-рентгенологических проявлений заболевания. Имеются работы по исследованию показателей хемилюминесценции легочных макрофагов в качестве критериев активности процесса при саркоидозе. Показатель времени возникновения максимума индуцированной хемилюминесиенции альвеолярных макрофагов в ответ на стимуляцию микобактсриями штамма БЦЖ является информативным при проведении дифференциальной диагностики между активным туберкулезом и активным саркоидозом.
У большинства больных саркоидозом отмечается туберкулиновая анергия (от 56,9 до 89,8%), отражающая нарушения клеточного иммунитета. Отрицательная туберкулиновая проба чаще отмечается при саркоидозе с поражением легких.
Антиген Квейма, получаемый из пораженной саркоидозом селезенки, является в настоящее время практически единственным антигеном, введение которого индуцирует иммуно-логические реакции у больных саркоидозом. Частота этих реакций при активном саркоидозе колеблется от 60 до 70%. Проба Квейма, при которой обследуемому внутрикожно вводят гомогенат ткани пораженного лимфоузла или селезенки больного саркоидозом и через месяц проводят гистологическое исследование участка кожи с места введения с целью обнаружения саркоидозных гранулем, в клинической практике используется очень редко в связи с ее длительностью, сложностью и опасностью переноса различных инфекций.
При фибробронхоскопии (ФБС) у 70–80% больных саркоидозом могут обнаруживаться различные изменения. В связи с компрессией бронхов увеличенными лимфоузлами имеет место расширение шпор трахеи и бронхов, сужение и деформация просветов бронхов, выбухание стенки бронхов в просвет, «саркоидозные эктазии» – расширение, извитость, утолщение сосудов в виде сети либо отдельных сплетений: «паучки, звездочки». У 30–40% больных встречается неспеиифический эндобронхит, как правило двусторонний, диффузный, катаральный. Сравнительно редко выявляются единичные или множественные бугорки, бляшки, грануляции, при цитологическом и гистологическом исследовании которых иногда удается обнаружить элементы саркоидозной гранулемы. При морфологическом исследовании бронхов определялись раз-личные гранулемы: типичные саркоидные и многочисленные лимфоидно-клеточные скопления, или гранулемы, состоящие из единичных эпителиоидных клеток, окруженных множеством лимфоцитов.
При исследовании бронхоальвеолярного смыва (БАС) отмечается значительное повышение лимфоцитов (в среднем до 34%), иногда оно достигает 60–72%. Увеличивается содержание нейтрофилов (в среднем до 20%) при уменьшении содержания альвеолярных макрофагов до 20–40%, особенно при хроническом течении легочной формы и рецидиве саркоидоза. При иммунологическом исследовании БАС нарушения показателей клеточного иммунитета выражены нередко больше, чем в крови: снижается количество общих Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), повышается число Т-супрессоров (CD8) и В-лимфоцитов (CD 19), снижается иммунорегуляторный индекс, уменьшается процент жизнеспособности макрофагов.
Немаловажную, порой решающую роль в верификации саркоидоза играют биопсийные методы исследования – транс-бронхиальная внутрилегочная биопсия (информативность 40–90%), медиастиноскопия (информативность до 90%), транс-бронхиальная биопсия ВГЛУ (информативность 40–90%), видеоторакоскопия (информативность до 90%). Последняя в настоящее время используется наиболее часто, заменив перечисленные методы. Кроме того, проводится биопсия бронхов (информативность 15–60%), биопсия периферических лимфоузлов, кожи, печени, селезенки и других, вовлеченных в патологический процесс, органов. Обнаружение в биопсийном материале элементов саркоидозного поражения позволяет правильно и своевременно поставить диагноз.
Исследование функции внешнего дыхания помогает выявить нарушения различной степени у значительной части больных саркоидозом органов дыхания. Они носят разнообразный характер и заключаются в нарушении бронхиальной проходимости, увеличении сопротивления бронхов воздушному потоку, изменениях эластических свойств легочной ткани. Нарушения обструктивного характера чаще встречались у больных при остром течении с активным саркоидозом, рестриктивного – при хроническом рецидивирующем течении заболевания. По результатам регистрации кривой поток – объем форсированного выдоха нарушения проходимости мелких бронхов выявлены у 66,5% больных саркоидозом легких и ВГЛУ, что с большей вероятностью могло обусловливать рецидивирующее течение заболевания.
В течение двух последних десятилетий было предложено пять технологий, которые полезны в оценке протяженности и тяжести гранулематозного воспаления и фиброза. Это ангиотензин-преврашающий фермент сыворотки крови (АПФ), который при активном саркоидозе повышается, сканирование с галлием-67, компьютерная томография высокого разрешения (РКТвр), позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой.
С целью подтверждения активности саркоидоза, уточнения распространенности патологического процесса проводят сцинтиграфию легких с исследованием накопления цитрата галлия 67 активированными макрофагальными элементами в пораженных органах. Радионуклидная диагностика может использоваться для оценки эффективности лечения, поскольку позволяет объективно оценивать показатели микроциркуляции в легких.
