Совершенно современный микробиом
Человеческий микробиом, предстающий сегодня просвещенному взгляду ученых, сложился не только под воздействием эволюционных нагрузок. Мы изобретательные создания и умеем модифицировать окружающую среду под собственные нужды. Это оказало влияние и на микробную часть суперорганизма (которую мы здесь и рассматриваем). Начнем хотя бы с наших пищевых пристрастий.
Известно, что баланс микробных популяций реагирует на ежедневное изменение рациона. Существуют убедительные свидетельства того, что аналогичное влияние оказывали и пищевые предпочтения человека, проявлявшиеся на протяжении куда более длительных периодов времени. В этом смысле дальше всего удается с уверенностью заглянуть в прошлое, изучая не окаменевшие фекалии, а останки зубов.
На теоретическом уровне мы знаем, что люди всегда сосуществовали с бактериями, но отыскать следы бактерий, живших на нас в прошлом, очень нелегко. После смерти своего носителя они обычно исчезают, ведь его мягкие ткани недолговечны.
Есть два исключения: окаменевшие фекалии и (вот была бы отрада для левенгуковского сердца!) сохранившийся до наших дней зубной налет.
На зубах легко образуются биопленки – сложные сообщества бактерий, в ходе совместных действий покрывающих поверхности, которые дают им удобный доступ к питательным веществам. Пленка, нарастающая на поверхности зуба, поначалу мягкая, но постепенно превращается в зубной камень. (Тут как с затвердевающим бетоном.) Оказывается, она может сохранять в себе не только частицы пищи, но и мертвые микроорганизмы или по крайней мере некоторые их молекулы, в том числе и ДНК.
Извлечь оттуда информацию не так-то просто. Анализ микробиомов живого – задача хитрая. Что же тогда говорить о работе с зубами покойников? Многие археологические образцы наверняка еще десятилетия назад прошли через руки исследователей, слыхом не слыхивавших о микробиоме, так что в них весьма вероятны загрязнения и примеси. К тому же количества извлекаемого из них зубного налета очень невелики. Но если вы проявите колоссальную тщательность, то все-таки сможете добыть достаточное количество бактериальной ДНК, чтобы провести анализ 16S рРНК.
Проделайте это с подходящим образцом, взятым у скелета древнего человека, и вы откроете окно в мир коэволюции людей и нашей микробиоты (в данном случае речь идет об оральных, а не о кишечных микробах). Подобный анализ позволяет выявить два крупных изменения. Первое (произошедшее, возможно, около десяти тысяч лет назад) совпадает по времени с зарождением сельского хозяйства. Второе (случившееся гораздо позже) знаменует собой приход эпохи кулинарной обработки пищи – обработки, которая закладывает основу рациона столь многих наших современников.
Международный коллектив ученых под руководством Кристины Адлер из Австралийского центра исследования древней ДНК сообщил в 2012 году, что удалось проанализировать образцы из 34 скелетов доисторического человека[84]. Одиннадцать скелетов принадлежали мужчинам, одиннадцать – женщинам, половую принадлежность остальных исследователи не сумели выяснить. («Скелет» в данном случае может означать и небольшие фрагменты, выкопанные после тысяч лет пребывания в земле.) В целом эти останки относятся к значительной части истории человечества – начиная от эпохи накануне аграрной революции (кости некоторых из последних представителей цивилизации охотников и собирателей на территории современной Польши; носители этих костей обитали здесь чуть меньше восьми тысяч лет назад) до Позднего Средневековья (периода, завершившегося за несколько столетий до нас).
Полученная картина в целом не очень-то отличается от картины бактериального населения наших сегодняшних оральных отверстий. Все пятнадцать основных групп видов, обнаруживаемые на зубах и деснах жителей XXI века, отлично устроились в человеческих ртах уже тысячи лет назад.
Однако детальная инвентаризация показывает два немаловажных различия по сравнению с эпохой наших предков. Изучение останков уже довольно давно продемонстрировало, что группы первых охотников и собирателей меньше страдали от зубных неурядиц (кариеса и пародонтита), чем их современники, занимавшиеся сельским хозяйством. Характер соответствующих микробиомов, выявляемый по биологическим «автографам», позволяет понять причину. В более поздних образцах появляются бактерии, наличие которых связывают с развитием кариеса (Veillonelaceae) и пародонтита (Porphyromonas gingivalis). Причиной их появления могло стать повышение доли углеводов в рационе, последовавшее в результате аграрной революции. Собственно разрушение зубов скорее всего происходило в сравнительно позднем возрасте, но эти неприятные бактерии обнаружились даже в образцах зубного налета самого юного ископаемого ребенка из исследованных: его возраст оценивается всего в три-четыре года.
Второй сдвиг случился на пути к современному оральному микробиому, где обычно содержится больше видов, вызывающих разрушение зубов, в особенности один, тесно связанный с возникновением кариеса – Streptococcus mutans. Это вполне согласуется с тем, что нам уже известно о человеческом рационе прошлого. Пищевые пристрастия в аграрных обществах оставались во многом неизменными вплоть до промышленной революции, когда в развитых странах начали потреблять более очищенное зерно и открыли для себя новый мир сладости благодаря «концентрированному» сахару, извлекаемому из сахарной свеклы и сахарного тростника. Очень вкусно, однако во рту остаются сахара, и бактерии могут при помощи ферментов превращать их в кислоты. Эти кислоты вырабатываются непосредственно в зубном налете, а значит, им легко проникнуть в находящийся под ним зуб, разъедая его, растворяя его минеральную матрицу и создавая дупло. Добро пожаловать в современный мир!
Этот сдвиг в сторону патологии совпадает по времени с уменьшением общего разнообразия микробной популяции рта. Пытаясь применить аналогию с уже известными фактами о более крупных экосистемах, ученые высказывают предположение, что такой сдвиг может делать микробиом сегодняшних сладкоежек менее «упругим» и более склонным к нарушениям, возникающим из-за несбалансированной диеты (специалисты не уточняют это понятие) или из-за вторжения более неприятных видов микроорганизмов.
Вот вам очередное описание великого грехопадения. Когда-то мы, счастливые и беспечные охотники и собиратели, обладали разнообразной по микробному составу, экологически надежной биопленкой, укрывавшей наши чудесные здоровые зубы. Теперь же мы познали грех (ну, или по крайней мере сахарную сладость) и наши рты несут печать зла.
Похожую историю можно поведать о кишечном микробиоме – отчасти благодаря довольно скудным уликам, добываемым из копролитов, отчасти же по отличиям в результатах обследования жителей разных регионов. Мы не можем в точности узнать, из чего состоял кишечный микробиом первого человека, но можем исследовать корреляцию различий в образе жизни наших современников.
По мере того как классификация ДНК микробных популяций применяется ко всё большему числу крупных групп людей, живущих в самых разных регионах, становятся очевидными значительные отличия между, скажем, американскими горожанами (обследованными в рамках проекта «Микробиом человека») и некоторыми другими группами.
Среди первых указаний на это – исследование 2010 года, сравнивавшее деревенских детей из Буркина-Фасо и их европейских сверстников[85]. Африканцы принадлежали к сообществу аграрного типа, в их рационе оказалось больше растительных белков, углеводов и клетчатки, чем у обследованных европейцев. Этому сопутствовало большее микробное разнообразие при (в целом) более низком содержании Bacteroides в кишечнике и более высоком количестве вырабатываемых короткоцепочечных насыщенных жирных кислот, дающих много энергии. Дальнейшее сравнение кишечных микробиомов детей и взрослых, живущих в США, Малави и сельской части Венесуэлы, дало довольно сходные результаты. Состав кишечной популяции американцев опять-таки выделялся на фоне микрофлоры прочих обследованных.
Продолжают публиковаться результаты более детализированных сравнительных исследований. Самое новое (на тот момент, когда я пишу это) – анализ микробиома народности хадза, живущей в Танзании[86]. Это одна из последних в мире групп традиционных охотников и собирателей. Она состоит из 200–300 человек, живущих почти так же, как (по нашим представлениям) жили все люди до появления оседлых аграрных обществ. У хадза около 90 % рациона по-прежнему составляет пища, добытая охотой или собирательством. Логично предположить, что их микробиом близок к «изначальному человеческому микробиому», если таковой вообще когда-либо существовал. Обнаружились вполне ожидаемые (с учетом недавних исследований) отличия между этой группой и контрольной группой (состоящей из итальянских горожан), участники которой придерживались рациона, считающегося по нынешним стандартам вполне здоровым – с большим количеством фруктов, овощей, оливкового масла и макарон, – однако при этом потребляли много сахара и легкоусвояемого крахмала. Помимо всего прочего, удалось выявить отличия микробиома хадза от уже изученных микробиомов жителей Буркина-Фасо и Малави, занимающихся сельским хозяйством. Как выяснилось, у охотников и собирателей народности хадза в кишечнике обильнее представлены бактерии, которые, по мнению ученых, способствуют усвоению значительных количеств волокнистых растений.
Сейчас под руководством Марии Домингес-Белло из Нью-Йоркс кого университета осуществляется исследование изолированно живущей группы амазонских охотников и собирателей. Возможно, результаты опубликуют к тому моменту, когда вы будете читать эти строки. По первым намекам ученых, им удалось выявить у амазонцев большее разнообразие кишечного микробиома по сравнению, скажем, с микробиомом типичного жителя техасского Хьюстона[87].
А значит, вполне вероятно, что мы одновременно сделали два крупных открытия. Первое: кишечный микробиом представляет собой особенно сложную, разнообразную по составу систему, играющую весьма важную роль в организме человека. Второе: под влиянием факторов современной жизни он менялся. Более широкие исследования человекообразных обезьян и других обезьяньих видов позволяют предположить, что у всех людей, вне зависимости от того, как и где они живут, менее разнообразный кишечный микробиом по сравнению со всеми нашими эволюционными родичами-приматами[88]. Что-то (увеличение доли мяса в рационе по мере того, как человек становился более искусным охотником? использование огня для приготовления этого мяса?) начало менять человеческий микробиом задолго до того, как современная цивилизация стала влиять на бактериальную жизнь в нашем кишечнике. Нам следует лучше разобраться в этом сдвиге, прежде чем вынести вердикт о недавних изменениях.
Впрочем, эти изменения тоже кажутся весьма значительными. Они совсем не сводятся к распространению кулинарной обработки пищи и нехватке клетчатки. Антибиотики спасают множество жизней, но резко сокращают население микробиома. Обычно микробиом затем восстанавливается, но повторное или регулярное применение таких препаратов, особенно для детей, имеет более долгосрочные последствия. Прибавьте к этому растущую во многих странах долю родов при помощи кесарева сечения (в современных США эта доля составляет треть), наше пристрастие к всевозможным дезинфектантам и чистящим средствам, да и вообще то, что многие люди в наши дни явно живут в микробной среде, очень отличающейся от той, в которой обитал человек на протяжении почти всей своей истории.
Всё это должно влиять на нашу микробиоту. В частности, наш кишечный микробиом, согласно общепринятому взгляду, в нынешнее время является, как правило, менее разнообразным и стабильным, чем прежде. Многие связывают с этим распространение широкого круга болезней и недугов. Мартин Блейзер предостерегает, что в конечном счете нас может ожидать «исчезновение микробиоты», что повлечет за собой «ужасающие последствия».
Возможно, это преувеличение, если говорить о микробиоте в целом. Она не может исчезнуть как таковая. Однако некоторые менее заметные достижения современной цивилизации явно привели к исчезновению некоторых обитателей нашего внутреннего зверинца. Так, по оценкам специалистов, еще сравнительно недавно, в 1940 году, 70 % детей, живущих в сельских районах США, были заражены крошечными червями-паразитами – гельминтами. Эти круглые черви по-прежнему весьма распространены во многих регионах мира, но на Западе они ныне редки.
Однако ясно, что микробиота всё же меняется. Нам необходимо понять, имеет ли это какое-то значение для нас. Есть искушение связать с этими изменениями заболевания и расстройства, которые, судя по всему, распространяются среди людей всё шире (скажем, с аллергиями или аутизмом). Впрочем, здесь нужно всё тщательно продумывать и не рассуждать на основе примитивного предположения, согласно которому «природное», «естественное» и «натуральное» всегда означает «хорошее». Нет оснований считать, будто измененный микробиом как таковой – обязательно такая уж плохая вещь. Если эволюцией нашего кишечного микробиома движет сила конкурентных преимуществ, которые наш организм получает, усваивая более обильную и разнообразную пищу, то возникает и дополнительное преимущество; невероятное разнообразие микробных генов делает наш микробиом чрезвычайно гибким, а высокая скорость размножения микробов позволяет им быстро адаптироваться к изменениям в нашем рационе. Легкость. с которой меняется состав микробной популяции, – одна из причин, по которым микробы вообще оказались у нас внутри.
Однако список проблем, связанных с изменениями микробиома (с причинами этих изменений и с их последствиями), все равно велик. (Я дам обзор некоторых из этих вопросов в главе 8.) Впрочем, осмысливать эти связи будет легче, если мы сначала рассмотрим их аспект, который я намеренно выпустил из нашего рассказа об индивидуальном и эволюционном развитии. Если вы читаете работы, посвященные исследованию наших личных микробов и практически всех человеческих заболеваний – от аллергии и депрессии до сердечно-сосудистых неполадок, – рано или поздно дискуссия выруливает на еще одну жизненно важную составляющую суперорганизма – иммунную систему. Если и существует ключ к пониманию того, что наш микробиом для нас делает (и чего ему сделать не удается), то он таится именно здесь. Но можем ли мы отыскать этот ключ?
