У меня тут кое-какие вопросы
Узнав, что в системе, которая и является мной, и поддерживает мое существование, обитают триллионы микробов, я стал гораздо больше восхищаться биологией. Большинство всех этих процессов и явлений остаются загадочными не в том смысле, что «здесь действуют силы, кои мы не в силах охватить разумом», а скорее в смысле «елки-палки, да тут масса такого, что еще нужно выяснять».
Иными словами, после чтения огромного количества научных статей по данному предмету (всех, до каких я сумел добраться) у меня по-прежнему остаются вопросы. И не удивительно. Мой суперорганизм – штука молодая. Речь, увы, не о моем возрасте, а о молодости самого понятия. Мы уже какое-то время знаем, что содержим в себе микроорганизмы, но нынешние методики изучения микробиома появились не так давно. Подытожив то, что нам сейчас известно об этих наших микроскопических компаньонах и о том, что они для нас делают, я стал отлично осознавать: речь идет о развивающейся области науки. Сегодня исследователи знают больше, чем в прошлом году. А через год будут знать еще больше. Во всяком случае в их распоряжении будет гораздо больше информации, хотя до полного понимания еще ох как далеко.
Надеюсь, вы готовы согласиться, что уже сейчас сделано достаточное количество свежих открытий и находок, чтобы развивать углубленные (а также широкомасштабные) исследования микробиома. Впрочем, остается масса вопросов. Вот некоторые из наиболее важных, ответы на которые, по-видимому, удастся отыскать в течение ближайших нескольких лет[190].
Подтвердится ли существование энтеротипов? О чем они нам могут поведать?
Иными словами, хочется выяснить, существует ли несколько распространенных типов кишечных бактериальных смесей, стабильных и оказывающих нам все обычные услуги, которые мы рассчитываем получать от наших микробов по части пищеварения, обеспечения витаминами и предотвращения болезней. Но здесь подразумевается гораздо более обширный круг вопросов. Насколько сильно проявляется в кишечном микробиоме индивидуальная вариативность? Как эта вариативность проявляется у разных групп людей – выделяемых и по определенным характеристикам микробиоты, и по более традиционным параметрам (таким, как пол, возраст, социальное положение, принадлежность к той или иной этнической группе, кулинарной культуре)? Распутав этот узел, мы существенно продвинемся на пути выяснения того, сколько разновидностей здорового микробиома вообще существует и как выглядят микробиомы нездоровые.
Предложат ли нам «метагенотипизацию» и о чем она может сообщить?
Уже сейчас нетрудно получить приблизительный «моментальный снимок» населения вашего микробиома. Такой снимок можно при желании делать снова и снова. Выполнять более детальный и интенсивный ДНК-анализ, в принципе, конечно, тоже можно, но в настоящее время это неразумно делать вне рамок хорошо финансируемого научного проекта. Впрочем, в эпоху постоянно дешевеющей геномики следует ожидать, что полная распечатка всех генов микробиома скоро станет доступна каждому. Правда, пока не очень ясно, какие советы понадобятся нам для ее интерпретации и, возможно, применения ее в ходе принятия решений, касающихся нашей жизни.
Как нам обращаться с антибиотиками?
Есть веские основания гораздо избирательнее, чем прежде, подходить к прописыванию антибиотиков и их выбору. Следует взвесить два фактора – их воздействие на наших нормальных микробов и постоянно растущую угрозу возникновения новых микробных видов, устойчивых к антибиотикам. Может быть, первый фактор перевешивает, но ученым еще предстоит многое узнать, чтобы научиться извлекать из антибиотиков одни лишь преимущества, оставляя за скобками их недостатки. Например, врачи могут брать пробы кишечной микробиоты перед тем, как выписывать лекарства, чтобы оценить, высока ли вероятность того, что микробный состав популяции, живущей в организме пациента, восстановится после того, как на нее обрушат эту химическую атаку. Впрочем, такое разумно лишь в случае, когда нет необходимости в срочных мерах. Пожилых пациентов могут регулярно проверять на наличие C. difficile, которая в небольших количествах имеется у здоровых людей. Причина проблем с этой бактерией, возникающих в сравнительно позднем возрасте, – вероятно то, что антибиотики позволили уже существующей популяции вырасти гораздо сильнее нужного или же после курса лечения в организме пациента поселился какой-то другой штамм[191].
Когда появятся методы лечения, основанные на новых микробиомных исследованиях, и какими будут эти методы?
Медицину, лечебную и профилактическую, явно ждут усовершенствования, которых добьются благодаря всем этим микробиомным штудиям. Но дорога к тому, что предприниматели именуют трансляцией от лаборатории к клинике или от лабораторного стола к прикроватному столику (попросту говоря, к внедрению), может оказаться долгой. Многие результаты ученым по-прежнему дают лишь мыши. Процедуры, протоколы обработки данных пока далеки от стандартизации, а значит, результаты различных исследований трудно увязывать воедино для формирования общих выводов или подкрепления уже имеющихся умозаключений. Стоит ожидать появления методик типа «проглоти эту штуку – и посмотрим, что будет», которым, по-видимому, сложно будет дать научную оценку. А для более точных исследований наверняка по-прежнему потребуется детальное (желательно на молекулярном уровне) понимание механизма происходящего. В большинстве случаев микробиомные исследования более высокого уровня дают нам лишь версии на сей счет, и эти версии еще нужно дополнительно проверять. Может быть, при испытаниях, проводимых на ранних стадиях работы, будут использоваться метаболиты микробного происхождения или вещества, имеющиеся на поверхности клеток и отделенные от своих родных видов.
Ждут ли нас новые неожиданности при выяснении функций наших микробов?
Да, почти наверняка. Мы (по определению) не знаем, какими они будут. Но с уверенностью выделим одну сферу, где их можно с наибольшей вероятностью ожидать, – эпигенетику, новую модную науку о том, как гены самым тонким и изощренным образом модифицируются уже после нашего зачатия. Эта область быстро развивается. Она приносит массу сюрпризов, касающихся того, как основной ДНК-код, содержащийся в генах, меняется при добавлении своеобразных «комментариев к основному тексту» – дополнительных химических групп, пристраиваемых к нуклеотидным основаниям генетической последовательности (или при их удалении). Подобные изменения, чаще всего включающие в себя пристраивание метильной (СН3-) группы к ключевым участкам цепочки, чем-то напоминают работу с набором опций и установок компьютерной программы. Эти изменения определяют, какие функции и субфункции будут использоваться и когда, а кроме того, кто получит доступ к определенным рутинным механизмам. Они могут влиять на то, будут ли вообще экспрессироваться определенные гены или наборы генов. Эпигенетические маркеры размещаются на тех или иных позициях в результате того, что переживает организм; этот опыт транслируется в клеточные отклики, а те – в трансформации генома. Уже сейчас есть указания на то, что обитатели микробиома способны оказывать эпигенетическое действие в иммунной системе, а возможно, и везде.
Сколько времени уйдет на составление подробной картины влияния микробиома на нашу иммунную систему?
По-моему, самое большое достижение исследователей микробиома на данный момент – то, что эти работы вызвали такие сильные сдвиги в представлениях о происхождении и функциях нашей иммунной системы. Я уже кое-что рассказал об этом. Впрочем, остается масса открытых вопросов насчет мелких подробностей, всех этих «винтиков и гаечек». Как микробы кишечника влияют на дифференциацию иммунных клеток, особенно Т-лимфоцитов? Почему некоторые виды это делают, а другие – нет? Сумеем ли мы когда-нибудь продемонстрировать непосредственное воздействие микробов на аллергии и аутоиммунные процессы, или же так и будем опираться на неясные, но манящие ассоциации?
И наконец что еще нам нужно узнать?
Этот вопрос непременно витает в воздухе, когда та или иная наука вызывает большой интерес. На данный момент общий ответ, который обычно дают применительно к наукам о живом, таков: нам нужно знать, как развивать «системную биологию». Что это такое? Мне кажется, ее нередко обсуждают так бурно, словно речь идет о каком-то чудодейственном ингредиенте или универсальном растворителе, которые позволят нам расправиться со всеми нерешенными проблемами. На самом деле здесь подразумевается изучение того, как разнообразные компоненты сложного организма работают вместе, – что-то вроде многоуровневой суперфизиологии, интегрированной на каждом уровне. Редукционистский подход поможет выбрать конкретную систему для исследования, но всегда наступает момент, когда вам нужно снова попытаться собрать Шалтая-Болтая.
Эта довольно понятная общая цель подхлестнула весьма впечатляющие попытки получить настоящее представление о компонентах живого, дать им четкое определение. Самую простую из клеток, Mycoplasma genitalium, описали при помощи компьютерной модели, где учтен каждый ген этой бактерии, а также все продукты, порождаемые этими генами. Взаимодействия всего этого прослежены на протяжении полного цикла жизни клетки – от новой клетки, только что возникшей в результате дупликации, до следующего деления[192]. Эта гигантская работа позволила заполнить множество пробелов (опираясь на исследования других видов – скажем, E. coli). Пока это лишь первый черновой вариант, разработанный для одной клетки одного вида; получаемые данным методом расчетные результаты по таким параметрам, как содержание конкретных веществ и скорость их синтеза, лишь приблизительно соответствуют тем, которые мы получаем при наблюдении реальных клеток. Однако это серьезная веха на пути к созданию симулятора целой клетки. На другом конце шкалы – довольно убедительная компьютерная модель бьющегося сердца. Его «клетки» координируются электрическими импульсами. Устройство создано на основе исследований, которыми всю жизнь занимается британский физиолог Дэнис Нобл[193].
Даже в наши дни, когда вокруг несметное количество информации практически обо всем, убедительную теорию суперорганизма, выстроенную с точки зрения системной биологии, по-прежнему трудно найти. Похоже, сейчас об этой сфере стали говорить чаще, но сама она как-то ухитряется все больше скрываться из вида. Разработано множество моделей взаимодействий между двумя или тремя видами бактерий, а также моделей их метаболической конкуренции или кооперации. Пока же в общую картину не включены другие аспекты клеточной жизни, например передача сигналов и уж тем более взаимодействие с многоклеточным организмом-хозяином[194].
На данный момент есть рабочие доказательства принципа, показывающего, к примеру, некоторые пути, какими наш кишечник мог бы проводить отбор нужных бактериальных видов. Эти доказательства убедительны главным образом благодаря тому, что в ходе рассуждений применяются колоссальные упрощения. Джонас Шлютер и Кевин Фостер из Оксфордского университета пытаются объяснить, как поддерживается существование сообщества бактерий, приносящих пользу организму-хозяину. Рассуждая теоретически, конкурентными преимуществами обладает любая бактерия, просто пожирающая все питательные вещества, до каких сможет добраться, и при этом не дающая ничего полезного никаким другим клеткам. Такие иждивенцы будут быстрее расти и размножаться, а значит, в конце концов станут доминировать в популяции, тем самым создавая проблемы для теоретиков, стремящихся объяснить, как может поддерживаться бактериальная кооперация. Оксфордская группа показала на математической модели: то, как бактерии концентрируются возле кишечного эпителия, свидетельствует о том, что слабое влияние на их отбор со стороны эпителиальных клеток организма-хозяина (выделение этими клетками ключевых питательных веществ или антибактериальных соединений затрагивает лишь некоторые виды бактерий) может усиливаться и даже противодействовать тем преимуществам бактериальных нахлебников, которыми они должны бы обладать в теории. Впрочем, модель описывает всего два вида, а не тысячи, и не отражает никаких деталей бактериального метаболизма, так что полученные на ее основе выводы – лишь начало пути[195].
Рассуждая о грядущем применении идеальной системной биологии к сложным организмам, можно надеяться, что она сумеет описать взаимодействие четырех великих информационных и контролирующих систем, о которых я говорил раньше, – генетической, гормональной, нейронной и иммунной. Это взаимодействие регулирует метаболизм, а также рост и развитие клеток и тканей. Непросто разобраться в этом многообразии. Новые представления о микробиоме лишь добавляют понятийную и методологическую сложность. Теперь ученым надо оценить, как микробиота влияет на эти системы и как они в свою очередь влияют на нее. Лишь тогда, возможно, мы придем к подлинной системной биологии суперорганизма.
В современных обзорах научных работ встречается множество намеков, указывающих в этом направлении. Но они дают лишь общую перспективу, не показывая путь в деталях. В одной такой работе сказано, что требуется «более всеобъемлющая карта генетических факторов, играющих роль в переговорах между организмом-хозяином и его микробами, а также в межмикробном общении» и «выявлении взаимозависимостей между микробными видами и сетевыми архитектурами кишечной колонизации». Явный реверанс в адрес системной биологии! Вопрос лишь в том, выясним мы особенности суперорганизма благодаря «более всеобъемлющей карте» – или же для того чтобы понять эту систему, будут применяться совершенно новые идеи и подходы. Интересно было бы узнать.
