Я растолстел из-за моих FIRMICUTES… Или причина в другом?
Что служит причиной лишнего веса? Мы твердо знаем одно: какая-то причина здесь точно есть. Одна из характерных и, возможно, не для всех приятных черт нашего времени – то, что сейчас впервые в мировой истории на нашей планете больше тучных людей, чем недоедающих. Цифры тревожны. По данным Национальной службы здравоохранения Англии, за 30 лет, с 1978 по 2008 год, доля тучных людей в стране утроилась – с 7 до 21 %. В США за тот же период эта доля выросла с 15 до 30 %.
Почему это происходит? За последнее время для нас стало доступно большее (по сравнению с былыми временами) количество «толстящей» пищи, да еще и новые ингредиенты, вроде кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы. Фастфуд – штука дешевая, вкусная; к тому же его состав хитроумно продуман так, чтобы нажимать нужные эволюционные кнопки, возникшие в ту пору, когда соль, жиры и сахар имелись вокруг человека в куда меньшем количестве. Сейчас же человек живет в среде, которую специалисты по здравоохранению именуют обесогенной, то есть ведущей к развитию ожирения. Термин столь же непривлекательный, как и некоторые последствия ожирения. Но и в наше время толстеют не все. Значит, те из нас, кому удается сохранить стройность, могут похвалить себя за силу воли? Или есть другие причины их великолепных форм?
Возможно, определенную роль играют гены. Многочисленные исследования показали, что у худых и тучных разные генетические варианты проявляются с разной частотой. Однако геном пока позволяет предсказывать, будет ли его обладатель тучным, лишь с точностью 58 % – не намного лучше, чем если бы мы просто подбрасывали монетку.
Все радостно возбудились, когда другое генетическое сканирование – кишечного микробиома – позволило делать более точные предсказания. Видовой состав микробных популяций у толстых и худых различен, причем даже более, чем их гены. Если изучать гены в микробиоме кишечника, можно увеличить точность прогнозов расклада «толстый/худой» до 90 %.
Значит, это ваши микробы делают вас толстым? Как уже нередко бывало, одно громкое открытие становится началом куда более запутанной истории. К сожалению, изучение кишечных микробов тех, кто уже страдает ожирением, не может показать, что случилось вначале – набор лишнего веса или изменение микробного состава.
Поскольку эта область стала активно развиваться лишь десяток лет назад, пока у нас нет результатов долговременного наблюдения за теми, кто набирал либо терял вес, где отслеживались бы изменения в их микробиомах, позволяющие разобраться, где причины, а где следствия. Пока у нас есть лишь результаты некоторого количества разнородных опытов на людях и растущего количества опытов на мышах. Кроме того, проводится переоценка данных, которые получены при долговременном исследовании детского развития; это помогает установить необходимые рамки для дискуссии. Дети, которым регулярно давали антибиотики в раннем возрасте, с большей вероятностью вырастают тучными. Это удалось обнаружить благодаря исследованиям «возрастных когорт», в ходе которых группы людей одного возраста (жителей Дании, Великобритании и Канады) наблюдались в течение десятилетий (начиная с самых ранних лет). Получаемые данные сопоставляли с подробными медицинскими записями. Самые яркие результаты показали канадцы: в изученной выборке у младенцев, которым прописывали антибиотики еще до годовалого возраста, в 12 лет ожирение отмечалось почти вдвое чаще, чем у тех, кому такие препараты не давали (соответственно 32 % и 18 %). Впрочем, это ничего не говорит нам о том, какие изменения в микробиоме могли бы стать причиной подобного результата. И здесь возникает очередная загадка. Когда исследователи провели сопоставление своих данных с другими факторами (в том числе весом при рождении, наличием/отсутствием грудного вскармливания, наличием/отсутствием лишнего веса у матери), для девочек эта разница исчезла, однако для мальчиков по-прежнему оставалась заметна[116].
Подобную загадку можно разрешить, лишь прибегнув к непосредственному изучению микробиома. В итоге удается получить многозначительные факты и другие результаты, вносящие коррективы в некоторые примитивные гипотезы о связи микробов и массы тела.
Исследование, которое первым привлекло всеобщее внимание, провела лаборатория Джеффри Гордона из Вашингтонского университета. Для начала ученые обратились к изучению мышей, вырастающих тучными из-за того, что их организм не вырабатывает гормон лептин, помогающий регулировать аппетит. Микробный состав их кишечника, как показал анализ, отличается от состава микробов в кишечнике обычных лабораторных мышей. Особенно же заметно, что у них гораздо больше разновидностей Firmicutes (F), значительно меньше видов Bacteroidetes (B) и вообще видовое разнообразное микробов ограниченнее[117].
Далее ученые стали искать такой же популяционный сдвиг у человеческих микробов – соотношение F/B, которое определяло бы разницу между тучными и худыми и которое, к примеру, снова бы смещалось в сторону «худобы», когда толстяку удавалось бы сбросить вес.
Можем ли мы подтвердить, что обычно именно это и происходит? В некоторых исследованиях эти первоначальные умозаключения вроде бы не опровергаются – изучают ли толстых/худых взрослых, беременных с лишним весом, детей, у которых развивается ожирение, чрезмерно раскормленных крыс или же специально выведенных методами генной инженерии крыс, предрасположенных к ожирению.
Но всмотритесь в результаты этих работ, и вы обнаружите данные, которые не демонстрируют никакой разницы в соотношении F/B между тучными и тощими, и даже такие данные, которые показывают эффект, обратный предполагавшемуся. Так что картинка расплывается.
Кроме того, общий сдвиг состава бактериального населения не имеет очевидного смысла и с точки зрения физиологических механизмов. Пища должна усваиваться. Мы знаем, что бактерии, обитающие в толстой кишке, помогают нам усваивать питательные вещества, с которыми мы иначе не смогли бы справиться. Так что на первом этапе исследований больше всего напрашивалась гипотеза о том, что иной видовой состав кишечных микробов у тучных людей означает следующее: толстяки получают из своей пищи (особенно из сложных углеводов) больше калорий. Это вполне согласуется с тем фактом, что безмикробные мыши должны больше есть, чтобы расти так же, как их нормальные ровесники.
Мы все-таки не можем (по крайней мере из-за этических соображений) заменять у людей один набор бактерий на другой, но мыши против такой операции не возражают. И что бы вы думали? Упомянутая идея не выдержала экспериментальную проверку. Да и вообще она не кажется такой уж логичной. Похоже, люди толстеют не из-за того, что запихивают в себя много сложных углеводов (которые, вероятно, составляли более значительную долю в рационе наших предков), а из-за того, что потребляют больше жиров и рафинированного сахара вместе с продуктами, перед которыми нам сейчас трудно устоять. Но такие вещества, полагаем мы, перевариваются в желудке и кишечнике, причем по большей части без всякой помощи со стороны микробов. Однако возьмите безмикробных мышей и вырастите их на диете с высоким содержанием жиров и сахара – и они не наберут вес, как их собратья с полным набором кишечных бактерий, выращенные на таком же рационе. Значит, наши микробы, возможно, не просто расщепляют крупные молекулы, а делают что-то еще, и это «что-то» как раз и приводит к ожирению? Чем же они таким занимаются?
Чтобы сохранить ясность взгляда, можно применить такую стратегию: сосредоточимся на более мелких классификационных подразделениях бактерий. Все-таки Firmicutes – это целый филум, крупная эволюционная категория. Может быть, особую роль в данном случае играет какой-то класс или даже вид, входящий в состав этого филума? Здесь может оказаться полезным проследить за изменениями кишечной микробиоты у людей, теряющих вес.
Да-да! У тучных людей, которым удается похудеть, меняется кишечный микробиом. Это наблюдается при уменьшении веса, достигаемом самыми разнообразными методами, в числе которых всякого рода диеты (иной раз довольно жестокие) и даже операции по созданию обходного желудочного анастомоза[118], меняющие саму анатомию пищеварительной системы для снижения уровня абсорбции питательных веществ.
Изменения здесь не всегда одни и те же. Некоторые индивидуальные случаи поражают. Устрашающе тучный человек, за четыре месяца скинувший 51 килограмм из своих 175 в ходе широко разрекламированного исследования, проведенного в Шанхайском университете Джао Тонг, продемонстрировал резкий сдвиг микробиомного состава – от 35 % Enterobacteria до пренебрежимо малых их количеств после потери веса.
Те же Enterobacteria, скармливаемые безмикробным мышам, также заставляли их набирать больше веса при высокожировой диете по сравнению с контрольной группой мышей, хотя при обычном мышином рационе такого различия не наблюдалось. Здесь мы сталкиваемся с неожиданным (возможно) влиянием иммунной системы на процессы регуляции массы тела. Данная бактерия вырабатывает один из липополисахаридов, входящих в состав клеточной стенки и распознаваемых системой врожденного иммунитета. Помимо прочего, это вещество может при введении в мышиный организм увеличивать его инсулинорезистентность (невосприимчивость к инсулину) и приводить к ожирению в рамках реакции, связанной с воспалительным откликом.
Итак, этот конкретный пациент мог набрать лишний вес из-за того, что в нем обитал данный вид бактерий, и мог похудеть, избавившись от этого микроба, отчасти благодаря строго контролируемой четырехмесячной диете из «цельнозерновых, традиционной китайской целебной пищи и пребиотиков», которая способствовала выведению Enterobacteria из организма.
Такая же диета, применяемая на протяжении 9 недель в ходе эксперимента на более чем 100 участниках, привела к некоторой потере веса и к бактериальным изменениям, однако первый объект все-таки оказался пока наиболее ярким подтверждением действенности такого метода (впрочем, и диета, по западным меркам, применялась довольно радикальная)[119].
Но это лишь одно исследование из многих, пусть и весьма интригующее. Микробиом – сложная система, и за ожирение вряд ли отвечает какой-то один-единственный вид бактерий. Вероятно, не существует некой единственной причины ожирения ни для людей в целом, ни для отдельного человека. Любая попытка составить схему причинно-следственных связей для таких случаев оканчивается путаницей и неразберихой.
Мартин Блейзер и Лаура Кокс предпочли упростить картину, сведя ее к четырем основным влияниям[120]. По их мнению, ожирению способствуют высококалорийное питание, гены, физиологические сдвиги и состав микробиома. Сложности возникают из-за того, что любые из первых трех факторов могут действовать независимо от микробных особенностей, однако они могут меняться (к лучшему или к худшему) под воздействием микробиоты. Когда развитие нормальной кишечной микробиоты нарушается (скажем, при родах с помощью кесарева сечения или при пичкании новорожденных антибиотиками, чем особенно интересуется Блейзер), организм может быть склонен к развитию ожирения в более поздние годы.
Эти разнородные причины приводят к главному результату посредством многообразных эффектов. В рамках данной схемы авторы без особого разбора именуют процессы, протекающие независимо от микробов, «множественными механизмами, работающими в организме-хозяине». К другим процессам, на которые микробиом все-таки влияет, относятся получение энергии, метаболическое сигнализирование, а также (из-за воздействия на иммунную систему) воспалительные процессы.
Авторы подытоживают свои умозаключения довольно красивой диаграммой. Но эффекты в каждом из трех классов могут меняться, к тому же они не обязательно независимы, так что пока получается чрезмерно упрощенная картина, не отражающая всей сложности происходящего.
Впрочем, имеет смысл отметить один сценарий, когда непредсказуемость выходит за рамки возможностей, указанных авторами. Речь идет об одной из главных причин, по которым избыточная масса тела так беспокоит вашего лечащего врача, – о комплексе изменений, который именуется метаболическим синдромом. Его часто связывают с тучностью, особенно в области талии. Он проявляется как сочетание высокого уровня содержания в крови жирных триглицеридов и сахаров, низкого уровня содержания липопротеина высокой плотности (известного в широких кругах общества как «хороший холестерин») и высокого кровяного давления. Совместно это весьма мощный набор факторов риска для диабета второго типа, инфаркта и инсульта. Синдром в целом опять-таки связан с воспалительными процессами, особенно с теми, в которые вовлечены клетки, накапливающие жир и являющиеся источником целого ряда активирующих цитокинов. В данном случае слабое воспаление может являться следствием метаболического синдрома.
И наоборот: воспаление, вызванное иными причинами (в том числе изменением состава кишечной микробиоты), может стать прелюдией к развитию метаболического синдрома – скажем, препятствуя воздействию инсулина. Это согласуется с результатами некоторых исследований, показывающими, что микробная популяция меняется у пациентов с выраженным диабетом второго типа – весьма распространенной его разновидностью, возникающей из-за того, что клетки организма отказываются реагировать на инсулин. Впрочем, при диабете происходят масштабные метаболические сдвиги, несомненно, отражающиеся и на составе микробиоты.
Диабет первого типа возникает из-за снижения содержания клеток, производящих инсулин в поджелудочной железе. Это происходит, когда они подвергаются атаке со стороны иммунной системы. Как и в случае ряда других аутоиммунных заболеваний, некоторые ученые также связывают эти процессы с изменениями в микробиоме. Вот как новые представления об иммунной системе, вкратце описанные в предыдущей главе, могут собирать воедино результаты множества других исследований, призванных разобраться в особенностях заболеваний, чьи причины зачастую установить очень трудно.
