Огонь по своим
Обсуждавшиеся в прошлой главе новые представления об иммунной системе, возникшие благодаря изучению ее (обычно мирного) сосуществования с триллионами микробов, естественным образом вызывают вопрос: а если что-то пойдет не так? Воспаление не в том месте или не в то время (возможно, вообще в любое время, то есть постоянное) – один из вариантов вредоносной реакции организма на какие-то нарушения в передаче иммунных сигналов. Другой вариант может возникать, когда клетки наших собственных органов и тканей становятся мишенью активизировавшегося иммунного оружия. Такого рода неверное наведение системы, предназначенной для защиты организма от различных опасностей, становится причиной многих аутоиммунных заболеваний. Диабет первого типа – лишь один пример.
«Аутоиммунные процессы» – понятие весьма общее. Их последствия бывают чрезвычайно многообразными. Список аутоиммунных заболеваний в 1980–1990-е годы удлинялся по мере того, как ученые начинали подозревать всё новые и новые наборы симптомов в том, что они несут в себе аутоиммунный компонент. В наши дни этот ярлык применяется примерно к 80 различным заболеваниям, и в их числе – волчанка, болезнь Аддисона (хроническая недостаточность коры надпочечников), синдром Гийена – Барре (острый полирадикулит), некоторые разновидности анемии (малокровия), а также более распространенные недуги вроде ревматоидного артрита. Некоторые заболевания сами по себе весьма изменчивы и разнообразны, так что среди специалистов не всегда царит согласие относительно того, следует ли относить эти болезни к аутоиммунным. Наименее противоречивы в этом смысле заболевания, при которых в организме вырабатываются антитела к его собственным клеткам, специфичные для определенного их типа, – они, эти клетки, в результате и оказываются поврежденными.
Причины таких болезней кроются в самой сути адаптивной иммунной системы. При подобных недугах выращивание и отбор лимфоцитов идут не так, как полагается. Каким-то образом среди огромного набора возможных антител, предлагаемых лимфоцитами для того, чтобы иммунная система решила, следует ли пустить какие-то из них в дело, оставляется в строю разновидность антител, которую надо бы отвергнуть. Эти антитела начинают циркулировать на поверхности иммунных клеток. Антитела затем могут активироваться или не активироваться при встрече со своим антигеном, который в таких случаях часто (но не всегда) представляет собой молекулу, находящуюся на поверхности клеток уязвимой ткани. Некоторые аутоиммунные заболевания вспыхивают и угасают самым непредсказуемым образом. Пока их невозможно ни вылечить путем непосредственного воздействия, ни даже спрогнозировать. Обычно врачи пробуют различные терапевтические методики для облегчения симптомов или для того, чтобы всплески заболевания происходили реже.
Мы не очень-то понимаем, как возникают аутоиммунные расстройства. Введение целого набора новых факторов (например, состава микробиома, особенностей его метаболических и сигнальных сетей) пока не породило в умах специалистов внезапного озарения. Как мы уже знаем, микробиом играет существенную роль в развитии системы врожденного иммунитета и адаптивной иммунной системы. Мы знаем, что баланс их взаимной регуляции может иногда резко нарушаться, приводя к воспалительным реакциям там, где от них нет никакой пользы. Но специфичность аутоиммунных реакций, нацеленных на определенные типы клеток наших собственных тканей, не очень-то вписывается в такой сюжет.
Многие аутоиммунные заболевания связаны с мутациями в генах, кодирующих маркеры поверхности клеток, именуемые антигенами лейкоцитов человека. Такие мутации увеличивают вероятность аутоиммунных реакций – по-видимому, из-за того, что они как бы устраняют одну из линий обороны организма. Развитие же полноценного заболевания может провоцироваться каким-то вторичным воздействием. Похоже, именно здесь играют роль микробные эффекты.
Можно сразу же сделать две догадки (которые кажутся весьма правдоподобными), даже не обращаясь к литературе по конкретным аутоиммунным заболеваниям и микробиому. Высока вероятность того, что здесь всплывут какие-то связи: такое ощущение, что аутоиммунные заболевания влияют почти на всё – и на них влияет почти всё. Однако вряд ли стоит ожидать обнаружения каких-то простых и очевидных связей, выявление которых привело бы к прорыву в понимании этих проблем. Во всяком случае, такие связи пока не найдены. Диабет первого типа служит здесь показательным примером отчасти из-за того, что о нем несколько проще размышлять, чем о некоторых других аутоиммунных недугах.
К счастью, человек научился управляться с такой разновидностью диабета, хоть и ценой необходимости постоянно нести ответственность за поддержание гомеостаза в собственном организме, обрекая себя на инъекции в течение всей жизни, так что бремя приходится тащить нелегкое. Эта болезнь возникает еще в раннем возрасте, к тому же сейчас она, похоже, распространяется все шире. Поэтому ведется множество исследований, призванных отыскать более удачные способы жизни с этим заболеванием, чем измерение уровня сахара в крови и регулярные впрыскивания инсулина.
Существует множество теорий о происхождении аутоиммунных заболеваний. Все они могут содержать крупицу истины или же просто служить выражением излюбленных представлений того или иного теоретика об иммунной системе. Эти теории, похоже, предполагают два правдоподобных пути, какими кишечная микробиота могла бы влиять на развития диабета первого типа.
Одна версия опирается на наблюдение, согласно которому кишечные микробы играют важную роль в нормальном созревании иммунной системы и воздействуют на процессы ее регуляции. Если сдвиги в составе микробной популяции приводят к тому, что иммунную систему становится труднее контролировать, это может приводить к тому, что ребенок, генетически предрасположенный к диабету первого типа, в дальнейшем будет страдать от разрушения важнейших клеток, вырабатывающих инсулин. Одно из направлений дальнейших исследований – попытаться прояснить маршруты межмолекулярных взаимодействий, заставляющие такие иммунные клетки делать то, что они делают: в данном случае – замечать, а затем атаковать расположенные в поджелудочной железе островковые клетки, вырабатывающие инсулин[121].
Другой возможный вариант влияния – более общий. Он подразумевает рост числа «течей» в кишечнике. Как мы уже видели, барьерная функция кишечника зависит главным образом от единственного тонкого слоя эпителиальных клеток с прочно запечатанными участками межклеточных соединений между ними. Иногда эти соединения ослабляются, позволяя большему, чем обычно, числу молекул просачиваться сквозь эпителиальный слой. Такие процессы также могут служить элементом функционирования иммунной системы, например, позволяя доставлять в нужное место группу антител. Но подобное ослабление межклеточных контактов, кроме того, позволяет другим молекулам двигаться в этом направлении, а антигенам (принимаемым с пищей или оказавшимся в организме иными путями) – встречаться с иммунными клетками. Ученые полагают, что такое может происходить, например, при воспалениях или в случае приема ибупрофена, болеутоляющего препарата, который иногда вызывает побочный эффект – раздражение кишечника. Есть данные, подтверждающие, что такие явления могут быть как-то связаны с синдромом воспаленного кишечника или с различными видами диабета, однако (знакомая ситуация, не правда ли?) мы пока не знаем, где здесь причина, а где следствие. То же самое касается связей между ростом проницаемости кишечника и изменениями в кишечном микробиоме. Получается, мы просто увеличиваем число параметров, которые могут оказаться соединены причинно-следственной связью, причем непонятно даже, в каком направлении эта связь идет.
Но косвенные доказательства все равно довольно весомы. Диабет первого типа – одно из заболеваний, часто встречающихся в последние десятилетия. Судя по всему, оно начинается во всё более юном возрасте. Печальный рекорд здесь принадлежит Финляндии: заболеваемость диабетом первого типа в этой стране с 1950 года выросла впятеро.
А вдруг это как-то связано с изменениями, которые происходят в микробиоме современного человека? Мартин Блейзер полагает, что сие вполне реально. Впрочем, пока доказательства остаются лишь косвенными. Детальное исследование, в 2014 году проведенное в Германии, все-таки выявило некоторые отличия в особенностях кишечного микробиома детей, в крови которых циркулируют антитела к вырабатывающим инсулин островковым клеткам поджелудочной железы, и детей без таких антител. Но разница оказалась незначительной и не затрагивала ни видовое разнообразие бактерий, ни общее их количество в кишечнике: она касалась лишь «сетей бактериального взаимодействия» (как назвали это ученые). Важность такой находки пока остается сомнительной.
Изучение кишечной микробиоты и диабета первого типа на животных дает некоторые любопытные в своей противоречивости результаты. В одном из ключевых абзацев последнего обзора работ, посвященных этой проблеме, сообщается, что у склонных к диабету мышей снижается вероятность развития диабета, если им вводить антибиотики. Значит, кишечные бактерии должны увеличивать вероятность аутоиммунного разрушения островковых клеток? Следующее из упоминаемых исследований вроде бы показывает, что у мышей, страдающих диабетом, но не располневших, с большей вероятностью развивается полноценный диабет в отсутствие бактерий, так что, возможно, кишечные бактерии снижают вероятность аутоиммунного разрушения (как полагает и Блейзер). Но погодите. А может, мы просто пока точно не знаем, что же происходит. Такое впечатление лишь укрепляется, если взглянуть на результаты некоторых опытов на крысах, показывающие, что пробиотические штаммы бактерий могут и увеличивать, и снижать диабетический риск для этих животных (в зависимости от конкретного штамма). Авторы обзора, стремясь продемонстрировать максимальный научный оптимизм, на какой они способны, делают вывод: «В совокупности эти результаты позволяют предположить, что наличие микробов в организме может играть роль в возникновении данного заболевания». Впрочем, авторы проявляют осторожность в выводах, начиная с предположения, что «выявление вклада микробиома в развитие диабета первого типа может оказаться особенно трудным».
Это не значит, что никто не станет предпринимать масштабных попыток на этом пути. Значительная часть обзора посвящена подробному описанию более представительных экспериментов с участием пациентов-людей и проводимых сейчас в Европе, Северной Америке и Австралии. Но их окончательные результаты будут опубликованы, вероятно, лишь через несколько лет.
Современные исследования диабета явно показывают, что воздействие на нашу иммунную систему – один из путей, какими кишечные микробы могли бы повлиять на другие части организма. Отсюда усиление интереса к выявлению связей микробов с другими аутоиммунными заболеваниями. Внимательному изучению в этом аспекте подвергается, например, ревматоидный артрит.
Это еще одно распространенное аутоиммунное заболевание. При таком недуге иммунные клетки ошибочно полагают, что им нужно уничтожать клетки суставов. Здесь тоже можно заподозрить наличие многостадийного процесса. Широкомасштабные исследования позволяют предположить, что тут оказывает свое влияние целый спектр генетических и экологических факторов. В организме некоторых пациентов соответствующие антитела обнаруживаются задолго до первых признаков болезни, так что изыскания направлены на выявление вторичных триггеров.
По меньшей мере одно микробиомное исследование выдвигает любопытную возможность. Группа Дэна Литмана, работающая в Нью-Йоркском университете, обнаружила, что кишечный микробиом пациентов с недавно диагностированным артритом, пока не подвергавшимся лечению, демонстрирует значительное увеличение численности видов Prevotella, в особенности одного – P. corpi. Данный микроб не обнаруживается в таких же количествах при изучении сравнимых групп здоровых людей. Впрочем, ученые не выявили такое его количество и у тех, кто страдает артритом довольно долгое время.
Пока это лишь еще одно выявленное различие – интригующее, но требующее дальнейшего изучения. То же самое можно сказать и о другом открытии: удалось обнаружить, что в кишечном микробиоме страдающих рассеянным склерозом относительно высоко содержание архей. Можно обратиться к работам, посвященным другим заболеваниям, где имеются указания на возможную связь микробиома с развитием их симптомов. Я сосредоточился на диабете первого типа, поскольку в этом направлении ведется сейчас, похоже, больше всего исследований. Во всяком случае, сейчас можно сделать общий вывод: микробиом (вероятно, посредством иммунной системы) может быть как-то связан со многими заболеваниями человека, но пока слишком рано делать конкретные и точные умозаключения.
Конечно, наука не всегда снабжает нас красивыми и точными ответами, пусть это и обидно – иметь дело с кучей предположений, которые в итоге могут оказаться неподтвержденными. Теперь мы хотя бы способны, так сказать, наслаждаться неопределенностью на более высоком уровне. Такой прогресс четко демонстрирует одна идея из разряда общих предположений. Она пытается увязать иммунную систему, особенности современной жизни и рост заболеваемости недугами, о которых так беспокоится Мартин Блейзер. Речь идет о гигиенической гипотезе.
