История восьмая: Зло рождает зло, или Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
История открытия медленной вирусной инфекции человека, о которой я сейчас расскажу, словно в миниатюре повторяет путь Б. Сигурдсона к открытию медленных вирусных инфекций среди овец почти 60 лет назад. И пусть здесь не было многочисленных разъездов из одного конца страны в другой, многолетнего изучения десятков и сотен случаев массовых заболеваний…
Швед Карл Эрик Эстрем и два американца – Эллиот Мэнкол и Эдвард Ричардсон опубликовали в 1958 году в английском журнале «Мозг» результаты своей совместной работы, которую они несколько лет проводили в больницах города Бостона (США). Исследователи детально описали развитие заболеваний и смерти трех людей разных профессий и возрастов.
Случай первый. У швеи 71 года, 19 лет страдавшей хронической лейкемией, неожиданно развились признаки быстро прогрессирующего неврологического заболевания. Через 4 месяца после появления этих симптомов наступила смерть. При патологоанатомическом исследовании органов и тканей были обнаружены широко распространенные очаги поражения в белом веществе мозговых полушарий.
Случай второй. Женщина 73 лет, бухгалтер, 5 лет страдала хронической лейкемией. Обнаружены признаки быстро прогрессирующего неврологического заболевания, смерть наступила спустя 4 месяца после их появления. Вскрытие показало наличие широко распространенного процесса распада белого вещества головного мозга.
Случай третий. 42-летний мужчина, администратор, на протяжении нескольких лет страдал болезнью Ходжкина (лимфогрануломатоз). Обнаружены быстро прогрессирующие признаки развития неврологического заболевания. Смерть наступила через 2,5 месяца после их первого появления. Вскрытие обнаружило многочисленные очаги распада белого вещества в обоих полушариях головного мозга.
Итак, у мужчины и женщин разного возраста и разных профессий, страдающих различными болезнями, неожиданно обнаруживают сходные признаки развития какого-то нового заболевания, которое очень быстро привело больных к смерти.
Эстрем, Мэнкол и Ричардсон вспомнили, что такой же комплекс симптомов описывали другие исследователи при иных тяжелых болезнях – туберкулезе, саркоидозе и др. Вновь описанному недугу дали название прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, отразив в нем прогрессирующий характер развития, а также многоочаговость поражения белого вещества головного мозга (от греческого слова leukos – «белый»).
В других странах ученые также обнаруживали случаи этого редкого заболевания.
Наиболее характерными его признаками являются появление слабости или ограничения в движениях конечностей с какой-либо одной стороны тела – правой руки и правой ноги или левой руки и левой ноги, а также поражение зрения, которое первоначально выражается в общем его снижении, а затем – в выпадении одной половины поля зрения или даже в полной слепоте. В пораженной стороне тела также нарушается чувствительность. К этому может присоединиться головокружение, иногда столь выраженное, что больному не удается удерживаться на ногах. Расстраивается глотание, нарушается речь. В конечной стадии заболевания лицо больного становится асимметричным, развиваются признаки нарушения ориентировки, появляются беспричинный смех, плач. Больной впадает в прострацию.
Все эти признаки нового заболевания развиваются в связи с быстро прогрессирующим разрушением белого вещества головного мозга. Малые очаги разрушения быстро увеличиваются и сливаются между собой. Одновременно образуются новые очаги. Тщательный клинико-анатомический анализ – сопоставление развития симптомов с изменениями в больном органе – свидетельствует: смерть лиц, страдавших прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, наступает в связи с разрушительным действием на ткань мозга очагов поражения, специфических именно для этого заболевания, хотя и первичные заболевания, осложняющиеся прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, сами являются смертельными.
Получается, что приговоренный к смерти больной приговаривается к ней еще раз – на фоне одной смертельной болезни развивается вторая. Причем если течение первой тяжелой хронической болезни может, как мы видели выше, растягиваться на годы, то симптомы прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии нарастают стремительно, и уже через 3–4 месяца человек погибает.
К числу таких злостных первичных заболеваний, которые порождают новое зло, теперь относят болезнь Ходжкина (лимфогрануломатоз), различные виды лейкемии, системную красную волчанку, лимфосаркому, миллиарный туберкулез, раковую болезнь. Но ведь при всех этих заболеваниях – это установлено – происходит выраженное угнетение иммунологической реактивности организма, который становится неспособным к стойкому сопротивлению инфекционным агентам.
Нет ли здесь связи с развитием прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии? Данное предположение вскоре получило свое зловещее подтверждение – прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия развилась у пациента, которому пересадили почку.
Картина начинала проясняться. Ведь при пересадках любых органов и тканей пациентам (их называют реципиентами) проводят специальный курс иммунодепрессивной терапии. Цель этого курса – резко ослабить иммунологическую реакцию организма, стремящегося отторгнуть пересаженную ткань (или орган). Иммунитет подавляется либо рентгеновским облучением, либо специальными химическими веществами – иммунодепрессантами.
Однако подавление иммунитета могло быть всего лишь условием развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии. А в чем же истинная причина болезни?
Собирание улик продолжалось. Еще в 1967 году обнаружили, что у реципиентов с пересаженными почками (они все проходили курс иммунодепрессивной терапии) вдруг развивались болезни, вызванные вирусом герпеса или цитомегаловирусом. А эти вирусы хорошо известны способностью поддерживать в организме человека скрытую форму инфекции. Оказалось также, что у пациентов с пересаженными почками спустя год или даже более после операции во множестве развиваются бородавки. А ведь и развитие бородавок обусловливает вирус!
Надежда найти разгадку появилась, когда в клетках мозга погибших от прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии обнаружили тельца включений. Клетки с такими включениями были нарезаны на ультрамикротоме (прибор, с помощью которого, например, один эритроцит можно разрезать на 500 пластинок), и полученные сверхтонкие срезы поместили в электронный микроскоп. Тельца включений содержали вирусные частицы! Они были невелики, около 40 нм. Но их нельзя было назвать незнакомцами – вирусные частицы очень походили на представителей уже давно известного вирусного семейства, называемого папова! Это столь неожиданно, почти по-русски звучащее наименование образовано из первых слогов названий вирусов ПАпилломы, ПОлиомы и ВАкуолизирующего вируса.
Вирусы семейства папова содержат ДНК, довольно устойчивы к нагреванию (выдерживают получасовое нагревание при 60 °С); вызывают образование опухолей в организме некоторых животных и бородавок у человека.
На представителей этих вирусов и оказались похожими частицы, увиденные при электронной микроскопии срезов клеток мозга людей, погибших от прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии. Как видим, история поисков виновника прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии во многом стала повторять события, связанные с установлением возбудителя подострого склерозирующего панэнцефалита. Забегая вперед, замечу, что она и закончилась столь же успешно.
В апреле 1970 года в госпиталь для ветеранов штата Висконсин (США) поступил 38-летний мужчина, в течение 8 лет страдавший болезнью Ходжкина. Госпитализация была вызвана прогрессирующим развитием левосторонних параличей. Исследование маленького кусочка мозга, взятого у больного при биопсии, позволило установить диагноз: прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. Через 3 месяца больной умер. Спустя 10 с половиной часов после этого из мозговой ткани, как раз из тех мест, где располагались типичные поражения, были приготовлены экстракты. Ими заразили культуру мозговых клеток эмбриона человека. Через 12 дней в зараженной культуре развилась картина клеточной деструкции, а в питательной среде (да и внутри пораженных клеток) под электронным микроскопом увидели вирусные частицы.
Вирус можно было размножать, заражая все новые и новые клеточные культуры. Показательно, что в исходной мозговой ткани человека, умершего от прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, вирус содержался в концентрации, превышающей 1 000 000 инфекционных единиц в 1 грамме ткани!
По инициалам того самого 38-летнего мужчины, погибшего в результате болезни, выделенный вирус – возбудитель прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии – назвали вирус JC. Этот вирус, как оказалось, обладает выраженной онкогенной активностью – при введении его в мозг или под кожу новорожденным хомякам у них развиваются опухоли.
Однако вирус JC оказался не единственным возбудителем прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии человека. В 1972 году другая группа американских исследователей, на этот раз из штата Мэриленд, из мозговой ткани двух больных, страдавших прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, выделила еще два вируса, отличавшихся по некоторым свойствам от вируса JC, – 0В40-подобные.
Итак, три вируса, но для полноты картины надо сказать и о четвертом. Он был выделен из мочи молодого суданца, подвергавшегося на протяжении 4 месяцев иммунодепрессивной терапии после операции по пересадке почки. И этот вирус, названный по инициалам больного вирус ВК, оказался типичным представителем семейства папова-вирусов.
Несмотря на то что вирус ВК был выделен не от больного прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, его нельзя исключить из списка, по крайней мере, возможных возбудителей этой медленной вирусной инфекции человека. И вот почему. Сыворотки крови больных прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, как выяснилось, содержат очень высокие концентрации антител к вирусу ВК. Кроме того, еще в 1971 году был описан случай развития прогрессирующей многоочаговой энцефалопатии у человека после проведения ему курса иммунодепрессивной терапии как раз в связи с пересадкой почки!
В последние годы вирус ВК выделили из мочи еще пяти пациентов с пересаженными почками, а вирус JC обнаружили в мозговой ткани еще 11 человек, страдавших прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией.
Таким образом, вирусы семейства папова в случаях угнетения иммунологической реактивности организма могут вызывать развитие в нем медленной инфекции – прогрессирующей многоочаговой энцефалопатии.
Поэтому понятен большой интерес к распространению этих вирусов среди людей. Были предприняты широкие серологические исследования — поиски антител к различным представителям семейства папова-вирусов – в сыворотках крови населения. Вот их результаты. Антитела к вирусу JC обнаружены у 58 % обследованных, к вирусу ВК – у 69 % и к вирусу 0В40 – у 5 % обследованных лиц. Интересно, что процесс накопления этих антител, особенно к вирусам JC и ВК, наиболее интенсивен у людей на протяжении первых 14 лет жизни.
Данные серологической разведки свидетельствуют о широком распространении вирусов семейства папова, персистирующих в организме людей с раннего детства.
Не кажется ли вам, что по своей бесцеремонности эти вирусы напоминают вирус герпеса?
Накопленная информация о прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии приводит исследователей к выводу, что это заболевание развивается в результате активации вируса из семейства папова, длительно (может быть, всю жизнь?) поддерживающего латентную форму инфекции в организме человека. В качестве активирующего фактора, бесспорно, выступает заболевание, снижающее иммунологическую реактивность организма-вирусоносителя, в результате чего персистирующий вирус папова либо проникает в мозговую ткань, либо (если он до этого уже персистировал в мозге) начинает интенсивно размножаться. И в том, и в другом случае вирус вызывает развитие мозговых поражений.
Казалось бы, все здесь достаточно ясно? Не совсем! Как уже отмечалось вначале, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия по условиям своего развития представляет собой, по сути, второй смертный приговор. А не пахнет ли здесь и третьим? (Пришла беда – отворяй ворота!)
Уже давно установлено, что вирусы семейства папова обладают способностью вызывать опухоли у животных, а в клеточных культурах – так называемую злокачественную трансформацию клеток. И в этой связи интересно было бы узнать намерения (или возможности) наших новых знакомых – вируса ВК и 0В40-подобных.
В 1979 году сотрудники Института эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи В. Я. Шевлягин и А. В. Кленова были заняты поисками опухолевых вирусов, которые, возможно, находятся в первичных опухолях человека. Ученые кропотливо анализировали клеточные культуры, полученные более чем из 20 опухолей. В одной из них – злокачественной параганглиоме бедра – нашли наконец вирус, который, как оказалось, был способен вызывать опухоли у хомяков. Вирус подвергли разностороннему пристрастному исследованию. Оказалось, что он по своим свойствам близок к вирусу… ВК, хотя есть между ними и различия.
Итак, новоявленный вирус выделен из опухоли человека. Можно ли считать, что он способен вызывать такие опухоли? Нет, так считать пока нельзя. Ясно другое: существует намного большее число вирусов папова, нежели то, которое нам пока известно, способных в случаях иммунодепрессии вызывать развитие прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.
В заключение хочу обратить внимание на тесную связь, которая существует между латентной инфекцией, вызванной папова-вирусами, и медленной инфекцией, развивающейся под влиянием этих вирусов в организме одного и того же хозяина – человека.
Пример прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии еще раз ярко иллюстрирует взаимозависимость различных форм инфекционного процесса при вирусной персистенции, когда одна ее форма может переходить в другую. Подобные изменения вовсе не ограничиваются переходом латентной вирусной инфекции в медленную вирусную инфекцию, нередко они могут иметь достаточно разнообразный характер. Так, латентная аденовирусная инфекция, особенно осенью и весной, часто переходит в хроническую, отличающуюся длительным периодом недомогания с головными болями, слабостью и невысокой температурой. А, скажем, латентная герпетическая инфекция может нередко переходить в острую форму инфекционного процесса, порой с тяжело протекающим герпетическим энцефалитом.
Каковы же причины этих возможных переходов? Чем больше мы изучаем этот вопрос, тем больше убеждаемся в огромной роли иммунологических механизмов в поддержании вирусной персистенции. Отсюда вполне правомочное заключение: окончательная расшифровка именно иммунологических механизмов вирусной персистенции позволит в конечном счете подойти к управлению этим процессом.
