Теневой маркетинг и исследования
Однажды мы пришли к пульмонологам и показали им фильм о маленьких белых частицах, помещенных в слизь трахеи. Мы записали движение этих частиц в направлении ротовой полости с введением и без введения тербуталина пациентам. Мы пытались доказать, что реснички передвигали эти частицы быстрее под воздействием тербуталина. Нужно было убедить врачей, что этот препарат полезен не только для лечения астмы, но и при хронических бронхитах. Пациенты-бронхитники много кашляют, поэтому мы утверждали, что быстрый транспорт раздражителей из легких якобы очень важен. Но один простой вопрос доказал бы, что король голый. Не было никаких рандомизированных исследований, показавших, что тербуталин помогает пациентам с хроническим бронхитом. Даже сегодня этот препарат одобрен только для лечения астмы и других бронхоспазмов, но не для хронического бронхита.
Реклама лекарств с неутвержденными показаниями – это противозаконно, ее еще называют «офф-лейбл». Как мы увидим в следующей главе, незаконный маркетинг очень распространен, и компаниям из раза в раз удается обходить закон. Обсуждение результатов исследования с врачами не является противозаконным, и поэтому мы могли показывать им фильм, не нарушая тем самым закон до тех пор, пока прямо не предлагали использовать препарат для лечения хронического бронхита. Если бы они спросили, мы бы сказали, что запрещено рекомендовать препарат по этому показанию, но результаты исследования так интересны, что врачи могут свободно использовать лекарства по своему усмотрению. Это абсурд, но такие косвенные рекомендации не являются противозаконными. На мой взгляд, их также нужно запретить. Нет никаких оснований показывать предварительные результаты практикующим врачам, следует обсуждать их только с академическими исследователями, чтобы продумать детали клинических испытаний, и дождаться, пока новые показания будут утверждены независимыми регуляторными органами.
Мы так же балансировали на грани закона и по другим показаниям, но прежде, чем я расскажу об этом, объясню, что такое Кокрейновское Сотрудничество. Это бесприбыльная организация, основанная в 1993 году Иэном Чалмерсом в Оксфорде, Великобритания. Она строилась на основе общего убеждения исследователей и врачей в том, что большинство медицинских испытаний характеризуются низким качеством и являются предвзятыми. Нас объединило осознание того, что необходим строгий систематический анализ рандомизированных исследований, который четко определял бы, в чем преимущества и недостатки лекарств. Кокрейновское Сотрудничество быстро развивалось и сейчас объединяет около 30 000 человек. Обзоры публикуются в электронном виде в Кокрейновской библиотеке, существует уже более 5000 таких обзоров, и их число постоянно растет. Половина населения мира имеет свободный доступ к обзорам через национальные подписки, обычно финансируемые правительствами; другая половина имеет доступ к рефератам.
Кашель – очень распространенное явление, и существует огромный рынок безрецептурных лекарств от кашля. Кокрейновский систематический обзор рандомизированных исследований показывает, что ни одно из них не является эффективным9, то есть все эти лекарства – пустая трата денег пациентов.
Лекарства типа тербуталина, как выяснилось, также не работают10, но кто-то в компании Astra посчитал, что мы должны намекать врачам, что он помогает от кашля, ссылаясь на исследование, иллюстрированное пресловутым фильмом о слизи.
Я в это не верил. Почему препарат, который используется для расширения дыхательных путей астматиков, должен влиять на кашель, который не вызван бронхоспазмом? Независимо от юридических тонкостей, я расцениваю это как продвижение офф-лейбл. Никто не сможет засвидительствовать, предлагала ли компания врачам тербуталин в качестве препарата от кашля, так как большинство встреч проходили один на один.
Конечно, мы делали и что-то хорошее. Например, выпустили иллюстрированное руководство для астматиков, рассказывающее о восьми шагах использования спрея. Руководство показывало, как оценить оставшееся число доз по тому, будет ли контейнер плавать или пойдет ко дну, если его погрузить в воду.
Я проработал в компании Astra с 1975 по 1977 год. За это время мы запустили новый продукт – цинковые пастилки для лечения венозных и ишемических язв на ногах, а также очень редкой болезни – энтерогепатического акродерматита, которая вызывала дефицит цинка. У меня до сих пор остался 20-страничный буклет, который я написал об этом лекарстве, основанный на аналогичной брошюре на шведском языке.
Показательно сравнить брошюру с Кокрейновским обзором цинка как лекарства от язв на ногах11. Результаты исследования, представленные в брошюре и опубликованные в престижном журнале «Ланцет», впечатляли12. Согласно им, язвы у 52 пациентов, принимавших цинк, зажили через 32 дня лечения, тогда как 52 пациентам, получавшим плацебо, потребовалось для этого 77 дней. Однако испытание было ненадежным. Брошюра заявляла, что поскольку результаты первых 16 пациентов ясно показали, какую группу лечили цинком, исследование в двойном слепом варианте продолжено не было. Оно было исключено из Кокрейновского обзора, поскольку слепые исследования должны быть рандомизированными.
В брошюре сообщалось о положительных эффектах, полученных в результате рандомизированных исследований, но кокрейновские авторы интерпретировали те же испытания по-другому. Они включили в обзор шесть маленьких испытаний низкого качества и не нашли никаких доказательств полезных эффектов цинка. Как и глобациллин, цинк исчез с рынка.
В 1977 году я был приглашен на работу в компанию Astra-Syntex – новое совместное предприятие Astra и калифорнийской компании Syntex. Моя задача заключалась в создании медицинского отдела, и мне предстояло взять на себя ответственность за клинические испытания и регистрацию новых лекарственных препаратов и показаний к применению. Я был счастлив уйти из маркетинга, но также меня волновало качество исследований, проводимых фармацевтической индустрией, поэтому я думал покинуть ее совсем. В итоге выбрал самый сложный путь: в 1978 году пошел учиться на медика, продолжая работать в компании. Шесть лет спустя я получил квалификацию врача и покинул компанию, начав работать в различных больницах Копенгагена.
Доход компании Astra-Syntex зиждился только на одном препарате – напроксене, нестероидном противовоспалительном средстве (НПВС), используемом для лечения артрита. Я провел несколько испытаний этого препарата и в ходе их обнаружил, что подвергаюсь влиянию компании. На рынке много НПВС, но вы настолько привыкаете к идее, что ваш препарат должен быть лучше, чем другие, что в конечном счете начинаете думаеть, что он действительно лучше просто потому, что это ваше детище. Маркетинг лекарств настолько эффективен еще и потому, что продавцы лекарств искренне верят, что продают очень хороший препарат.
Будучи в европейской штаб-квартире компании в Лондоне, я по наивности задал вопрос, почему мы не провели исследование, которое сравнило бы эффективность напроксена и простых анальгетиков, таких как парацетамол, например, в лечении спортивных травм. Директор по медицине любезно ответил, что компания не заинтересована в такого рода исследованиях, но не объяснил почему, хотя я спрашивал несколько раз. Причина, конечно, в том, что такое исследование могло показать, что намного более дешевый анальгетик типа парацетамола столь же эффективен и значительно безопаснее, чем напроксен. Для того чтобы люди предпочли напроксен парацетамолу, необходимо было создать у врачей впечатление – безосновательное, впрочем, – что напроксен куда более эффективен.
Этот трюк мы проделывали, используя теоретические аргументы. Это очень мощный маркетинговый инструмент, хотя сами аргументы не выдерживают никакой критики. В учебниках фармакологии говорится, что напроксен имеет противовоспалительные свойства, и ложный аргумент выглядит примерно так: «При спортивной травме повреждаются ткани и возникает отек, и необходимо ослабить воспаление, чтобы ускорить восстановление».
Врачей очень легко заставить делать неправильные вещи, рассказывая им сказки и приплачивая, как за то, что они слушают, развесив уши, так и за то, что потом сами рассказывают те же сказки (смотрите главу 7, стр.120). Как я подробно объясню позже, НПВС – это опасные лекарства, и много тысяч людей погибает каждый год из-за язвы желудка и сердечных приступов, вызванных этими препаратами. Но всех интересуют только продажи.
Пару лет назад датское телевидение сняло материал о злоупотреблениях НПВС в профессиональных футбольных клубах. Рецептурный статус лекарств не был помехой, поскольку спортивные врачи закупали препараты оптом, позволяя футболистам принимать столько, сколько они хотели. Разразился скандал, но, как это обычно бывает, его быстро замяли, и предполагаю, что до сих пор ничего не изменилось к лучшему.
Около 1980 года ко мне обратился ревматолог, который работал с Датской национальной сборной по футболу. Он хотел выяснить, насколько напроксен лучше, чем аспирин, при спортивных травмах. Аспирин – это также НПВС, старейший из существующих и очень дешевый, и он часто используется в малых дозах, в которых, как считается, не имеет противовоспалительного эффекта, а имеет только обезболивающий. Несмотря на недовольство нашего лондонского начальства мы провели испытания с низкими дозами аспирина, и действительно выяснилось, что нет никаких существенных различий между двумя лекарствами. Однако результаты были также проанализированы в нашем отделе статистики в Швеции, сотрудники которого в конечном счете смогли выйти из этой сложной для компании ситуации. В реферате опубликованной статьи говорится13:
«Свежие травмы были избыточно представлены в группе ацетилсалициловой кислоты (р<0,01), и когда все пациенты были проанализированы вместе [т. е. были объединены пациенты обеих групп лечения], существенно лучший результат лечения был получен при более коротком интервале между травмой и началом лечения. Это могло повлиять на результаты исследования.»
Боже мой. И я внес в это свой вклад. В принципе, нет ничего неправильного в отношении оговорок в реферате, но представьте себе, что по результатам напроксен оказался существенно лучше, чем аспирин. Попала бы эта оговорка в реферат? Вряд ли, и я сомневаюсь, что и в основном тексте статьи это также было бы упомянуто.
Сперва мы отправили статью в «Британский журнал спортивной медицины». Его редактор хорошо знал коммерческие приоритеты индустрии; он был удивлен, что мы представили исследование от компании Syntex, противоречащее заявлениям, которые она делала об эффективности напроксена ранее. Мы были поражены, что редактор открыто стоит на стороне коммерческих интересов компании, а его следующее замечание вообще было смехотворным. Он отметил, что аспирин в течение первых трех дней травмы получали 18 пациентов, а напроксен только два. Затем он предложил провести более объективное исследование: пролечить другую группу пациентов, числом не менее 16 человек, напроксеном в первые три дня после травмы. Он сказал, что согласен серьезно рассмотреть нашу статью, только если мы это сделаем. Боже мой! Как он себе представлял, что мы включим еще 16 пациентов в рандомизированное двойное слепое исследование только на одном из препаратов? Это невозможно. В итоге мы похоронили результаты, опубликовав их в малоизвестном журнале, который перестал выходить в свет пятью годами позже13.
Мне всегда было интересно, имеют ли НПВС противовоспалительный эффект или это был всего лишь маркетинговый ход. Если препарат обезболивает, это приводит к более быстрой мобилизации, которая уменьшает отек. Можно ли тогда говорить, что существует отдельный противовоспалительный эффект? НПВС были эффективны при тестировании на крысах, лапы которых опухали и становились мягкими, но что это доказывает? Я часто поднимал этот вопрос в беседах с ревматологами, но так и не получил на него удовлетворительного ответа.
В один прекрасный день ко мне обратилась группа хирургов-ортопедов, которые хотели изучить эффективность напроксена при поражениях голеностопов. Я ухватился за возможность изучить попутно влияние на отек, который мы измеряли путем погружения стопы в воду и сравнения ее объема с объемом другой стопы. Это было очень интересное исследование. Мы рандомизировали 173 пациента дважды: с костылями и без костылей, а также с напроксеном и с плацебо. Этот дизайн, называемый факториальным, используется слишком редко, несмотря на то, что способен дать ответы сразу на два вопроса, не увеличивая число испытуемых. Результаты нас удивили14. Пациенты без костылей восстанавливались быстрее, у них быстрее уменьшался отек, тогда как напроксен не оказывал на отек никакого влияния. Наше начальство в Швеции вновь вмешалось в исследование, поэтому в итоговой публикации результатов отсутствовали какие-либо численные данные. Однако я сохранил полный внутренний отчет о результатах исследования. При первом посещении врача через 2–4 дня 30 из 68 мобилизованных пациентов восстановились, по сравнению с 10 из 63 пациентов, использовавших костыли. Разница в объеме между двумя стопами у них была всего 28 мл, а у пациентов на костылях – 71 мл.
Это было красивое исследование, которое имело большое практическое значение. Много лет спустя я серьезно растянул лодыжку и испытывал сильные боли во время поездки в Лондон для участия в заседании консультативной коллегии «Британского медицинского журнала». Я передвигался с большим трудом. Один из членов коллегии спросил меня, почему я не пользуюсь костылями, и я ответил, что клинические испытания подтвердили, что пациенты без костылей восстанавливаются быстрее. Наше исследование вдохновило его сделать систематический обзор о важности постельного режима для восстановления пациента, и он выявил 39 испытаний (5777 пациентов) с 15 различными состояниями15. Обнаружилось, что постельный режим скорее вреден: ни один показатель от него значительно не улучшился, тогда как несколько показателей – ухудшилось.
Мы направили эти результаты в скромный скандинавский журнал Acta Orthopaedica, но его редакторы не поняли, насколько это важно, и отклонили его. Также мы обратились в «Британский медицинский журнал» (BMJ), и в итоге мои соавторы решили опубликовать результаты испытания. Я не смог убедить их, как важно сделать публикацию на датском языке, но впоследствии статья все же была переведена. Еще спустя несколько лет ко мне обратился исследователь, работающий над систематическим обзором лечения повреждений мягких тканей, отметил, что наше исследование стало не только самым крупным, но и самым лучшим, и попросил перевести статью на английский язык!
В 1990 году я защитил докторскую диссертацию на тему «Смещение в двойных слепых исследованиях»16, которая состояла из шести статей. Я тщательно проанализировал 244 исследования, сравнивавших одно НПВС с другим. Впервые в науке тщательному обзору была подвергнута целая терапевтическая область, и я обнаружил ошеломляющее количество смещений в пользу препарата компании-спонсора по сравнению с контрольными лекарствами. Отчеты об испытаниях были в общем случае настолько ненадежны, что их следует рассматривать не как научные публикации, а как рекламу лекарств.
Я также проанализировал исследования, которые сравнивали НПВС с плацебо, чтобы понять, есть ли у НПВС противовоспалительный эффект. В некоторых испытаниях использовались ювелирные изделия – кольца для измерения противовоспалительного эффекта лекарств на опухшие суставы пальцев у пациентов с ревматоидным артритом. Эффект отсутствовал17. Поэтому я считаю, что идея о противовоспалительном эффекте НПВС – мистификация, как и многие другие мифы о лекарствах, которые изобрели и продают фармацевтические компании.
Печально осознавать, что именно фармацевтические компании с их масштабными манипуляциями определяют, что и как мы должны думать о лекарствах. Например, привычно говорить о втором или даже третьем поколении лекарств, употребляя формулировки вроде «антипсихотики второго поколения». Это создает впечатление, что они лучше, чем старые препараты, что тем не менее редко обнаруживают независимые, финансируемые государством исследователи, сравнивая их в ходе крупных рандомизированных испытаний.
Как и компания Astra, компания Astra-Syntex также занялась неэтичным маркетингом. Стандартная доза напроксена составляла 500 мг в день, но продавцы лекарств убеждали врачей использовать дозу 1000 мг, предоставляя им результаты ложных исследований дозозависимости. В рамках диссертации я рассмотрел эти исследования18, все они обладали ужасными недостатками. В ходе исследований напроксена пациенты получали плацебо и две или три различные дозы напроксена в перекрестном дизайне (лечение в случайном порядке). Дозы варьировали от 250 мг до 1500 мг в день. По многим исходам результаты не сообщались, и я очень мягко охарактеризовал статистические методы как «весьма нестандартные»18.
Ни одна из статей не содержала графиков, которые могли бы рассказать читателям, в чем преимущество более высоких доз. Вместо этого была заявлена линейная зависимость между дозой и эффектом, то есть при удвоении дозы эффект удваивался. Попахивает мошенничеством. В обзоре НПВС я представил девять кривых доза—эффект. Нет никакого преимущества от использования более высоких доз.
1500 мг напроксена дороже 250 мг в шесть раз, но по 10-сантиметровой шкале боли это всего лишь 1,0 см, а минимальная разница в боли, которую пациенты могут воспринимать, составляет около 1,3 см19. Разница в 1,0 см, следовательно, не дает ничего. Минимальный клинически значимый эффект, т. е. эффект, ради которого стоит принимать лекарство или увеличивать дозу, больше, чем тот, что дает более дорогое лекарство. В противоположность этому, побочные эффекты действительно увеличиваются в линейном порядке, так что двойная доза – это в два раза больше вреда20. Поскольку некоторые побочки очень серьезны, например кровоточащие язвы или даже смерть, эти лекарства следует использовать в самых низких возможных дозах.
Такие манипуляции с наукой имеют преднамеренный эффект – увеличить продажи. Врачей, которые могут критически читать научные отчеты, немного, и те, возможно, забыли тонкости клинической фармакологии. Кривые доза—эффект для лекарств практически всегда имеют форму гиперболы, и стандартные дозы достаточно высоки, что соответствует самой верхней части кривой, где эффект выравнивается и приближается к максимуму.
Программа продвижения напроксена – яркий пример того, что фармацевтические компании ставят прибыли выше жизней пациентов. Однако хуже всех в этом смысле не Astra-Syntex, а Pfizer. Даже все остальные компании соглашались между собой, что маркетинг компании Pfizer особенно агрессивен и безжалостен21. Пироксикам (фелден), НПВС компании Pfizer, тоже рекомендовался к употреблению в очень высокой дозе18. Пироксикам имеет длительный период полувыведения, и поэтому мы чувствовали, что неуместно выписывать его пожилым людям, так как снижение скорости элиминации у них приводит к накоплению этого токсичного препарата.
Реклама компании Pfizer была очень успешной и при этом полным враньем. Они заявляли, что пироксикам более эффективен, чем аспирин, и имеет меньше желудочно-кишечных побочных эффектов, чем многие другие НПВС22. Правда была противоположной: пироксикам имел больше фатальных реакций и желудочно-кишечных побочных эффектов, чем другие лекарства. Тем не менее регуляторные агентства США и Великобритании все защищали и защищали компанию Pfizer, вместо того чтобы защищать пациентов. Pfizer пыталась отговорить редакторов «Британского медицинского журнала» публиковать статью, в которой был сделан вывод о высоком риске тяжелой язвенной болезни при использовании пироксикама23. Компания Pfizer даже отрицала бесспорные факты, например что высокие концентрации НПВС в крови очень вредны, и пыталась улизнуть от ответственности, заявляя что желудочно-кишечная токсичность была связана с местным, а не системным воздействием на желудок. Даже если это было бы правдой, вред, нанесенный пациентам, остается таким же. В этой связи возникает вопрос: почему же Pfizer стала крупнейшей фармацевтической компанией в мире?
Еще одна компания, Eli Lilly, также продолжала агрессивно рекламировать свой НПВС – беноксапрофен (опрен или орафлекс). Ее тоже не волновали чудовищные побочные эффекты лекарства, хотя она о них знала22. Ссылаясь на результаты лабораторных экспериментов, компания хвалилась, что ее лекарство, в отличие от других НПВС, оказывает влияние на само течение болезни, но это был неправдой. 39 пациентов отметили ухудшение состояния их поврежденных суставов, что полностью противоречило заключениям компании.
Eli Lilly также не сообщила властям о печеночной недостаточности и смертях, вызванных приемом препарата, что последующее судебное разбирательство охарактеризовало как «распространенную практику в индустрии»24, 25. Она опубликовала статью в «Британском медицинском журнале», в которой утверждала, что ей не сообщали ни об одном случае желтухи или смерти, хотя это не так22.
Более того, беноксапрофен вызывает другие ужасные эффекты, например острую светочувствительность у 10 % пациентов и разрыхление ногтей с отделением от ногтевого ложа также у 10 %. Однако он был одобрен несмотря на это и несмотря на недостаточные данные токсикологических исследований на животных. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), таким образом, нарушало собственные правила. Когда независимые исследователи обнаружили, что беноксапрофен плохо выводится у пожилых людей, Eli Lilly пыталась предотвратить публикацию исследования, и, как всегда, регуляторное агентство Великобритании преступно позволило компании замолчать проблему. Это оказалось роковым для некоторых пожилых пациентов, и препарат был отозван с рынка всего лишь через два года после выпуска.
Я сомневаюсь, чтобы любой регулятор мог убедить пациентов, что нужно одобрить лекарство, наносящее тяжелый вред по крайней мере одному из пяти, если на рынке есть множество менее вредных НПВС.
FDA нарушила правила и ради нескольких других НПВС, таких, которые оказались канцерогенными для животных и, следовательно, не должны были быть одобрены, и таких, по которым исследования на животных были либо недостаточными, либо мошенническими. FDA даже преуменьшала статистически значимые результаты, полученные на двух видах грызунов, и называла их минимальными или доброкачественными, хотя они были злокачественными22.
История НПВС – это история ужасов, полная ложных заявлений, подтасовок, бездействия независимых организаций, самодовольства, прогибов под индустрию, даже при том, что заявления ученых от промышленности часто бывали нелогичными, непоследовательными или просто неверными22. Некоторые лекарства, любезно одобренные в FDA, были позже отозваны с рынка из-за токсичности, несмотря на заявления об обратном: «отличная желудочно-кишечная переносимость» (беноксапрофен), «превосходная усвояемость» (индопрофен), «доказанная желудочно-кишечная безопасность» (рофекоксиб), «удар по боли, а не по пациенту» (кеторолак) и «минимальный набор побочных эффектов» (толметин)24. Сущая ерунда, так как минимальный набор побочных эффектов может быть только если вы не принимаете лекарства вообще. Среди других отозванных препаратов: зомепирак, супрофен и валдекоксиб22, 26.
История НПВС показывает, что регуляторные агентства готовы ценить скорее умение производителей сомневаться в своих препаратах, чем находчивость пациентов. Регуляторы стали еще более лояльными в 1980-е годы22. Как я докажу в следующих главах, приведя в пример новые НПВС и другие токсичные лекарства, этот рост числа небезопасных лекарств продолжается.
