Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелоидная опухоль, возникающая на уровне полипотентной клетки предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводят к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Поражается как гранулоцитарный, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Этот самый распространенный из всех лейкозов составляет 20% всех взрослых и 5% всех детских гемобластозов. Не выявляется расового или полового преобладания в заболеваемости. Доказана, возможная роль в возникновении заболевания ионизирующего излучения и других экзогенных мутагенных факторов.
Патогенез. На уровне очень ранней клеткипредшественницы происходит транслокация t(9;22), что приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и мутантного гена bcrabl, кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Рпчпозитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокруженйя. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита ХМЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз.
Различают три клинические стадии хронического миелолейкоза. 1я стадия, развернутая.
В периферической крови обнаруживаются нейтрофилез, гранулоциты всех стадий созревания, эозинофилия, базофилия. Число тромбоцитов обычно нормальное. Бластов 123%. Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Может быть увеличено количество эозинофилов, базофилов, мегакариоцитов. 2я стадия, переходная.
В периферической крови увеличено содержание незрелых форм (про.мие лоциты 20-30%); базофилия. Тромбоцитоз, реже — тромбоцитопения. Бластов — до 10%.
В костном мозге — многоклеточность, выраженный сдвиг гранулопоэза влево, увеличение числа промиелоцитов, содержание бластов около 10%. 3я стадия, терминальная, бластный криз. Отмечается выраженная тромбоцитопения, появление в периферической крови более 10% уродливых бластных клеток.
В костном мозге — сдвиг гранулопоэза влево, содержание бластов нарастает, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены. Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной стадии пораженной может оказаться любая ткань.
В клиническом течении хронического миелолейкоза выделяют развернутую и терминальную стадии.
В начале развернутой стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен.
В этой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофилыюго лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения существенно повышенного соотношения лейкоциты/эритроциты в костном мозге «филадельфийской» хромосомы в граиулоцитах крови и клетках костного мозга.
В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира миелоидной тканью. Развернутая стадия может продолжаться в среднем 4 года.
При правильной терапии состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении.
В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачественности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боль в костях, резкая слабость, быстрое увеличение селезенки, печени, иногда увеличение лимфатических узлов.
Для этой стадии характерны появление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения — анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморрагическим синдромом, гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией, некрозами слизистых оболочек. Важнейшим гематологическим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является бластный криз — увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала чаще миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически в терминальной стадии более чем в 80% случаев определяется появление анеушюидных клонов — кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не превышает 6—12 мес.
Лабораторные и инструментальные методы обследования. — Развернутый анализ крови. — Трепанобиопсия с аспирацией костного мозга и последующим цитогенетическим исследованием; оценивается клеточный состав, степень фиброза, проводится цитохимическое исследование или проточная цитофлгоориметрия. — Цптогенетическое исследование клеток периферической крови и костного мозга, при возможности с помощью специфических проб к bcr/abl. — Определение щелочной фосфатазы (она снижена) нейтрофилов периферической крови. — УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, почки), при кожных поражениях — биопсия с последующим иммуногистохимическим исследованием. Это позволяет определить распространенность и массу опухоли.
Лечение. Терапию ХМЛ начинают с момента установления диагноза и обычно она проводится амбулаторно.
В хроническую фазу болезни лечение направлено на снижение лейкоцитоза и лейкемической инфильтрации органов.
Назначают гидроксимочевину в дозе 10-20 мг/кг веса/сутки или бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/день до получения клинического ответа в виде снижения лейкоцитоза и уменьшении инфильтрации органов.
В развернутой стадии эффективна, терапия бусульфаном в дозе 4 мг/сут (при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мкл назначают до 6 мг/сут).
Лечение проводят по возможности амбулаторно.
При неэффективности бусульфана возможна его комбинация с гидроксимочевиной или цитарабином, однако эффект от этого обычно невелик.
При значительной спленомегалии можно провести облучение селезенки. Одним из новых препаратов в лечении ХМЛ является альфаинтерферон. Назначение его в дозе 59 млн ЕД трижды в неделю подкожно, внутрикожно или внутримышечно дает полные гематологические ремиссии у 70-80% больных, а цитогенетические ремиссии у 60% больных.
При переходе процесса в терминальную стадию используют комбинации цитостатических препаратов, применяемых для лечения острых лейкозов: винкристин и преднизолон, цитозар и рубомицин.
В начале терминальной стадии нередко эффективен миелобромол. Хорошие предварительные результаты лечения как Phпозитивного ХМЛ, так и острого лимфобластного лейкоза с транслокацией t(9;22), получены при использовании препарата нового поколения — ингибитора белка р210, мутантной тирозинкиназы. Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет в I стадии заболевания, в 70% случаев приводит к выздоровлению.
Течение, прогноз. На фоне химиотерапии средняя продолжительность жизни составляет 57 лет. Смерть при ХМЛ наступает в периодбластного криза от инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. Длительность жизни развития бластного криза редко превышает 12 мес. На прогноз существенно влияет наличие филадельфийской хромосомы и чувствительность заболевания к терапии.
Использование альфаинтерферона существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему.
В развернутой стадии терапия проводится амбулаторно.
Лимфопролиферативные заболевания зрелоклеточные (хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, волосатоклеточный лейкоз и др.) и бластные (лимфосаркомы). К ним относятся костномозговые и внекостновые лимфатические опухоли. Они могут быть образованы властными клетками (лимфосаркомы) и зрелыми лимфоцитами (зрелоклеточные лейкозы, лимфомы, или лимфоцитомы).
Все лимфатические опухоли подразделяются в зависимости от их принадлежности к Вили Тлимфоцитарному ряду.
Хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ) доброкачественная опухоль из CD5 позитивных Вклеток, первично поражающая костный мозг.
Установлено, что Вклетки хронического лимфолейкоза могут быть как нативными (антигеннезависимой стадии, дифференцировки — до соматической гипермутации), так и иммунологически зрелыми (после дифференцировки в зародышевом центре и прохождения соматической гипермутации), в последнем случае течение заболевания более доброкачественное. ВХЛЛ характеризуется увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах, селезенке, печени. Болезнь нередко имеет наследственный характер. Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые, ВХЛЛ составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична.
У молодых заболевание чаще (но не обязательно) протекает более тяжело. Мужчины болеют вдвое чаще женщин.
Патогенез. На уровне CD5 позитивного предшественника В клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии 12 хромосомы, или к структурным нарушениям 11, 13, 14 или 16 хромосомы. Есть гипотеза, что при иммунологически зрелом ВХЛЛ экспрессия антигена CD5 индуцируется в ходе дифференцировки исходно CD5 негативных опухолевых клеток. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих Влимфоцитов (при иммунологически незрелом ВХЛЛ) или Вклеток памяти (при иммунологически зрелом ВХЛЛ). Нормальные клеточные аналоги их характеризуются как длительноживущие, неактивированные, митотически пассивные Вклетки. Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т. е. субклонов.
Клинически это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации ВХЛЛ в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, саркому или острый лейкоз, что наблюдается по сравнению с другими лимфомами редко — в 13% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением секреции моноклонального иммуноглобулина типа IgM или IgG.
Классификация.
Хронический лимфолейкоз разделяют на ряд самостоятельных форм, которые различаются по клиническому течению, локализации основного опухолевого очага, морфологии клеток. Выделенные формы болезней отличаются и по программам лечения, и по/ продолжительности течения болезни. Выделяют доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезеночную, пролимфоцитарную, абдоминальную и костномозговую формы.
Клиническая картина. Синдром лимфаденопатии — увеличиваются лимфатические узлы верхней половины тела (в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестоватой консистенции), селе зенка, печень.
Поражение органов и различных групп лимфатических узлов обусловлено своеобразным «инстинктом дома» клеток опухоли.
В крови — абсолютный лейкоцитоз из зрелых лимфоцитов. Нередкое осложнение — аутоиммунная гемолитическая анемия.
При этом отмечается легкая желтушность, ретикулоцитоз, положительная проба Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга. Реже встречается аутоиммунная тромбоцитопения с антитромбоцитными антителами и петехиальной кровоточивостью. Очень редкое осложнение — аутоиммунный агранулоцитоз. Частые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии.
У больных очень часто отмечаются выраженные инфильтративные кожные реакции на укусы комаров. Доброкачественная форма ХЛЛ.
В анализах крови — очень медленное, заметное лишь на протяжении 2-3 лет (но не месяцев), нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезенка могут быть нормальных размеров, либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитов 10-12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, расположено, как правило, несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светлоголубая. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак).
Дифференциальный диагноз проводят с прогрессирующей формой "ХЛЛ. Определенных сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.
Прогрессирующая форма ХЛЛ. Начинается так же, как и доброкачественная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем — подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале либо не пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут. Цитологическая характеристика: хроматин конденсированный, его глыбки по плотности соответствуют таковым в сегментоядерных нейтрофилах, темные зоны перемежаются светлыми — «горы и долины» географической карты. Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузноинтерстициальный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1-3% случаев. Опухолевая форма ХЛЛ.
Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифференцировать опухолевую форму ХЛЛ от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50 тыс/мкл), нарастает в течение недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате — диффузный.
В мазках костного мозга опухоль представлена зрелыми лимфоцитами.
В лимфоузлах опухоль представлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами.
В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. Частота перерождения в злокачественную опухоль не изучена. Абдоминальная форма ХЛЛ.
Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухоле вую форму, но на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости.
Иногда вовлекается селезенка.
В трепанате — диффузная пролиферация. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с другими формами ХЛЛ и с лимфосаркомами. Определенных сведений о частоте перерождения в саркому нет. Селезеночная форма ХЛЛ. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная (при нормальных или незначительно увеличенных лимфоузлах). Тип роста опухоли в трепанате — диффузный. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфоцитомой («лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки»). Определенных сведений о частоте перерождения нет. Пролимфоцитарная форма Вклеточного ХЛЛ.
В анализах крови невысокий лимфатический лейкоцитоз.
В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфоцитарной форме ВХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция (обычно IgM).
Дифференциальный диагноз проводят с Тклеточной формой хронического пролимфоцитарного лейкоза (необходимо иммунофенотипирование). Костномозговая форма ХЛЛ (очень редкая форма). Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью) вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы не увеличены, селезенка, как правило, не увеличена. Перерождение в саркому не описано, иммунофенотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии. Общие признаки злокачественного перерождения хронических лимфолейкозов. Злокачественное перерождение хронических лимфолейкозов проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке, печени, коже и др.
В мазкахотпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной или гомогенной, реже — бластной структурой ядерного хроматина.
При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой.
Более редкий вариант злокачественного перерождения хронического лимфолейкоза — появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма.
При злокачественном перерождении хронического лимфолейкоза эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.
Диагноз. Общий анализ крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать в некоторых случаях 600109/л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый.
Характерный признак — тени Боткина Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов). Постепенно с годами может нарастать нормоцитарная нормохромная анемия. Частым осложнением хронического лимфолейкоза является аутоиммунный распад эритроцитов, тромбоцитов (очень редко гранулоцитов).
В этих случаях в крови наблюдается ретикулоцитоз, тромбоцитопения.
Больные желтушны. Миелограмма: выраженный лимфоцитоз, при аутоиммунном гемолизе — расширение красного ростка. Трепанобиопсия: инфильтрация костного мозга по интерстициальному или диффузному типу в зависимости от клинического варианта болезни. Серологические исследования.
При аутоиммунном гемолизе — положительная прямая проба Кумбса, при аутоиммунной тромбоцитопении — выявляются антитромбоцитные антитела. Иммунофенотипирование (все вышеперечисленные формы). Помимо общих антигенов Влимфоцитов (CD79a,CD19, CD20 и CD22) опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют антигены CD5 и CD23.
Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, SIgD /. Антиген CD 10 при ХЛЛ не экспрессируется. Имнупохимический анализ крови, мочи.
Часто снижено содержания всех классов иммуноглобулинов.
В некоторых случаях определяется секреция монокЛонального иммуноглобулина, чаще типа IgM. Цитогенетический анализ опухолевых клеток. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
В половине случаев ВХЛЛ выявляется трисомия 12й хромосомы (
12) или делеция 13q (dell3q).
В четверти случаев определяется транслокация, вовлекающая 14q32 или делеция llq.
В части случаев наблюдаются делеции 6q и 17р. Эти цитогенетические нарушения (особенно 12, delllq, 6q и 17р).могут появляться в ходе прогрессии и саркомной трансформации. 12, dell lq и dell7p являются признаками плохого прогноза, dell3q наоборот, прогностически благоприятна.
Диагноз основывается на клинических данных — увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция.
При лейкоцитозе менее 100 000/мкл интоксикации нет. Общий анализ крови — абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристиками^ лимфоцитов, тени Боткина—Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга по данным миелограммы, интерстициалыгый или диффузный тип роста в трепанобиоптате.
Характерный иммунофенотип опухолевых клеток. Выявление типичных цитогенетических нарушений.
Лечение. Болезнь неизлечима современными методами.
При доброкачественной форме показано только наблюдение, периодически (1 раз в 3-6 мес) проводятся контрольные анализы крови. Критерий «спокойного» течения болезни — длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии.
Показаниями к началу лечения являются: нарастание лейкоцитоза более 100 000/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль. Глюкокортикоиды при ВХЛЛ противопоказаны, их используют только в случаях тяжелых аутоиммунных осложнений. Алкилирующие препараты (хлорбутин, циклофосфан) применяются при прогрессирующей, опухолевой и нролимфоцитарной формах. Хлорбутин назначают внутрь по 5-10 мг 1-3 раза в неделю. Циклофосфан применяют внутрь по 200-400 мг ежедневно; курсовая доза 8-12 г. Перерыв между курсами 2-4 нед. Флюдарабин (относится к аналогом пуринов) высокоактивен при ВХЛЛ, нередко приводит к длительным ремиссиям у больных с тяжелой прогрессиру ющей и опухолевой формами. Его применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорбутином, неплохой эффект препарат оказывает и при аутоиммунных феноменах.
При селезеночной форме — спленэктомия с последующим применением флюдарабина в дозе 20-30 мг/м21 в/в в течение 30 мин 5 дней подряд; число курсов 6-10.
При устойчивости к алкилирующим препаратам применяют полихимиотерапию по программе СОР, включающей циклофосфан 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг), преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы — CVP (винбластин 10 мг/м2 вместо винкристина), CHOP ( доксорубицин 50 мг/м2). Последняя схема применяется в случаях озлокачествления опухоли, но эффект невелик. Спленэктомия показана при аутоиммунных осложнениях, не купирующихся назначением глюкокортикоидов и химиопрепаратов, а также является методом выбора при селезеночной форме ВХЛЛ. Учитывая подверженность таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность тяжелых" инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендуется предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной. Лучевая терапия применима для облучения селезенки (при невыполнимости или бессмысленности спленэктомии при генерализованных формах) и массивной лимфаденопатии. Используется как паллиативный метод на поздних стадиях болезни. Высокодозная терапия с последующей ауто или аллотрансплантацией костного мозга может проводиться у соматически сохранных больных моложе 50-60 лет с факторами плохого прогноза (множественные хромосомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжелые аутоиммунные феномены, молодой возраст больных, который сам по себе является фактором плохого прогноза).
Причиной смерти больных практически всегда становятся тяжелые инфекционные осложнения, или сопутствующая патология, не связанная с ВХЛЛ.
Волосатоклеточный лейкоз. Характерна панцитопения (анемия, умеренная тромбоцитопения, нейтропения).
Нередко с самого начала болезни есть интоксикация. Лимфоцитоз умеренный. Селезенка, как правило, увеличена, лимфаденопатии обычно нет. Тип роста опухоли в трепанате — диффузный. Субстрат опухоли в мазках крови и костного мозга составляют крупные (12-15 мкм) округлой или неправильной формы лимфодные клетки с характерными выростами цитоплазмы. Цитоплазма светлосерая, неширокая. Перинуклеарное просветление отсутствует, ядро расположено чаще центрально. Структура хроматина не плотная, стертая.
Характерна яркая, диффузная цитохимическая реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая тартратом натрия. Волосатоклеточный лейкоз перерождается в саркому примерно в 10% случаев. О злокачественном перерождении свидетельствует появление в крови и костном мозге атипичных клеток.
В других случаях на фоне ранее эффективной терапии нарастают размеры селезенки или появляется прогрессирующее увеличение одной группы лимфатических узлов. Переродившийся в саркому волосатоклеточный лейкоз обычно устойчив ко всем видам лечения. Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие Вклеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22).
Характерна сильная экспрессия антигенов CD11с и CD25, а также FMC7 и CD103. Последний представляет наибольшую ценность для дифференцировки волосатоклеточного лейкоза от других зрелоклеточных лимфатических опухолей. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
В 40% случаев определяется инверсия (inv), деления, или трисомия 5 хромосомы, дериват (der) llq.
В 10% случаев выявляется инверсия или деления 2q, дериват или делеция lq, 6q, 20q.
В большинстве случаев ВКЛ определяются положительные серологические реакции на антигены Тлимфотропного вируса человека II типа (HTLVII).
Лечение. Основными препаратами, применяемыми при лечении ВКЛ, являются альфаинтерферон и аналог пуриновых оснований 2хлордезоксиаденозин (2CDA, леустатин), последовательное применение которых приводит к полной ремиссии в большинстве случаев заболевания.
При выраженной спленомегалии с синдромом гиперспленизма перед назначением химиопрепаратов проводится спленэктомия.
Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) состоит из СО5-позитивных Вклеток мантии вторичного фолликула лимфатического узла. Болеют в основном пожилые мужчины.
Характерны лимфатический лейкоцитоз (обычно умеренный), генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки.
Как правило, есть симптомы интоксикации. Консистенция лимфатических узлов — такая же, как при прогрессирующей форме ХЛЛ (тестоватая). Отличие состоит в локализации увеличенных лимфатических узлов: при лимфоме из клеток мантийной зоны они располагаются преимущественно в верхней части шеи, под челюстью (чего практически не бывдет при прогрессирующей форме ХЛЛ). Другое отличие от ХЛЛ — гиперплазия миндалин.
Нередко также инфильтрирована слизистая оболочка желудка, а иногда и кишечника.
В отпечатке биопсированного лимфатического узла опухоль представлена лимфоидными клетками, часть которых имеет характерную гранулированную структуру ядерного хроматина.
В начале процесса в гистологическом препарате можно видеть разрастание мантии, клетки которой образуют неправильные часто параллельные ряды.
В процессе прогрессии опухоль приобретает диффузный тип роста. Тем не менее, даже на далеко зашедших стадиях саркомной трансформации в отдельных участках опухоли могут сохраняться обрывки мантии. Тип роста в трепанате обычно очаговоинтерстициальиый. Лимфому из клеток мантийной зоны часто выявляют на стадии злокачественного перерождения, которое при этой опухоли отмечается в 100% случаев. Иммунофено-пипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие Вклеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22).
Характерна также экспрессия и антигена CD5. Антиген (Ю23 при лимфоме из клеток мантийной зоны отсутствует, что помогает дифференцировать эту опухоль от хронических лимфолейкозов.
В 70% случаев выявляется диагностическая транслокация t(ll;14), которая приводит к переносу гена PRAD1/CCND1, кодирующего белок — промотор клеточного цикла циклин D1, в локус генов тяжелой цепи Ig на 14й хромосоме. Эта транслокация обусловливает гиперэкспрессию циклинаDl.
В половине случаев встречаются del llq, dell3p, дериват (der) 3q. 12, del6q, dellp, 9p и 17р определяются в 5-15% случаев.
Лечение. Болезнь неизлечима современными методами, имеет неуклонно прогрессирующее, злока чественное течение. Средняя продолжительность жизни таких больных не превышает 5 лет. Обнадеживающие результаты дает применение высокодозной терапии с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга, но данный метод лечения имеет значительные ограничения, связанные с возрастом пациентов и сопутствующей соматической патологией.
Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки). Болеют люди среднего возраста, женщины несколько чаще мужчин. Характерен невысокий лимфатический лейкоцитоз, не меняющийся годами, нормальные или слегка увеличенные шейные, реже —. подмышечные лимфатические узлы эластической консистенции, все это — на фоне спленомегалии; лимфоциты с широкой цитоплазмой, гомогенным ядерным хроматином с характерными светлыми бороздами.
В трепанате — очаговая пролиферация. Примерно в четверти случаев лимфоцитомы селезенки выявляют секрецию моноклонального иммуноглобулина, чаще — IgM). Спленэктомия, как правило, позволяет достичь многолетнего улучшения, стабилизации процесса и даже ремиессии. Лимфоцитома селезенки перерождается в саркому примерно в 25% случаев. Отличительная особенность лимфосарком, развившихся из лимфоцитом селезенки — возможность получения длительных, нередко повторных ремиссий (опухоль высокочувствительна как к лучевой, так и к полихимиотерапии). Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки положительны по панВклеточным антигеном CD79a, CD19, CD20, CD22, не несут антигенов CD5 и CD 10 (что отличает их от лимфоцитов лимфомы из клеток мантийной зоны и центрофолликулярной лимфомы соответственно), имеют сильную экспрессию поверхностных иммуноглобулинов IgM и, в меньшей степени, IgG. IgD не экспрессируется. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
В половине случаев выявляется трисомия 3 хромосомы, в ряде случаев определяются 18, del7q, derlp/q, der8q.
Лимфоцитома лимфатического узла (очень редкая форма) имеет те же признаки, что и предыдущая форма, но селезенка небольших размеров. Характеризуется существенным увеличением одного (чаще шейного) лимфатического узла. Изза своей редкости форма не изучена, Иммунофенотип идентичен лимфоцитоме селезенки. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
В части случаев выявляются 3, derlp/q, 7, 12, 18.
Лимфоцитомы не лимфатических органов, лимфоцитомы слизистой оболочки (лимфомы из клеток маргинальной зоны MALT-типа) желудка, илеоцекального угла кишечника, легких и др.
В биоптате пораженного органа обнаруживается очаговая (реже диффузная) лимфоцитарная инфильтрация, с примесью плазматических клеток и моноцитоидных Вклеток, лимфоэпителиальное повреждение. Инфильтрация может располагаться непосредственно под эпителием.
При злокачественном перерождении опухолевая инфильтрация распространяется на подслизистый слой, прорастая и мышечную, а при опухолях органов желудочнокишечного тракта — и серозную оболочки. На доброкачественной стадии в мазкеотпечатке опухоль представлена зрелыми лимфоцитами без признаков атипизма и полиморфизма, встречается примесь плазматических клеток. Этим лимфоцитомам может сопутствовать секреция моноклонального иммуноглобулина (лимфоцитомам желудка — чаще IgM, лимфоцитомам илеоцекального угла кишечника — обычно IgA). Типичная ошибка — диагноз лимфосаркомы, обусловленная отсутствием отпечатка, который при лимфоцитоме отчетливо демонстрирует моиоморфный зрелоклеточный лимфоцитарный состав, а при лимфосаркоме — бластные клетки с чертами атипизма и полиморфизма. Злокачественное перерождение лимфоцитом нелимфатических органов изучено плохо.
При лимфоцитомах желудка, развившихся на фоне инфекции Helicobacter pylori, имеющих только локальный характер и не прорастающих под слизистый слой, длительная антибактериальная терапия может приводить у 70% больных к обратному развитию опухоли. Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Определяются общие Вклеточные антигены CD79a, CD19, CD20 и CD22. Антигены CD5 и CD 10 не экспрессируются. Иммунологическим отличием от лимфоцитомы селезенки является частая экспрессия поверхностного IgD и CD23. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
У трети больных выявляется транслокация t(lt;18)(q21;q21), которая считается диагностической.
В результате транслокации образуется мутантный ген CIAP2/MLT, регулирующий апоптоз.
В небольшом проценте случаев (IgG>IgA), антиген CD5 не экспрессируется.
В процессе злокачественного перерождения центрофолликуллярной лимфомы экспрессия антигена CD 10 может исчезать. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
Для опухоли характерна (встречается в 90% случаев) транслокация t(14;18)(q32;q21), при которой генрегулятор апоптоза BCL2 переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, что является причиной повышенной продукции белка BCL2. Его экспрессия на клетках фолликулярного центра важна для дифференциальной диагностики с реактивной фолликулярной гиперплазией, поскольку при последней BCL2 на лимфоцитах центра фолликула отсутствует.
У четверти больных определяется t(3q27).
В ходе прогрессии и саркомной трансформации могут появляться 7, del6q, dell7p, t(8;14)(q24;.q21). Последние два цитогенетических нарушения являются также маркерами плохого прогноза болезни.
Лечение.
При низком содержании в гистологических и цитологических препаратах крупных саркомных клеток и отсутствии симптомов интоксикации обычно проводится монохимиотерапия циклофосфаном, хлорбутином, флюдарабином и вепезидом, или полихимиотсрапия без препаратов антрациклинового ряда (СОР, CVP).
При увеличении содержания в морфологических препаратах крупных трансформированных клеток проводится терапия по программе CHOP, в настоящее время к этой схеме добавляют препараты моноклонального анти СО20 антитела (ритуксимаб, ритуксан, мабтера), частота ремиссий при этом близка к 100%.
После проведения 68 курсов полихимиотерапии проводится лучевая терапия на вовлеченные области, или по субрадикалыюй программе.
При выраженной спленомегалии перед началом химиотерапевтического лечения проводят спленэктомию.
В ремиссии заболевания больные получают альфаинтерферон, который достоверно увеличивает продолжительность ремиссии, общую и безрецидивную выживаемость больных.
При прогностически неблагоприятном течении болезни (выраженная интоксикация, генерализовашюсть поражения, большая примесь крупных саркомных клеток в гистологических и цитологических препаратах, анемия, тромбоците пения, высокий уровень ЛДГ в биохимическом анализе крови, высокий пролиферативный индекс Ki67 по данным иммунофенотипирования, комплексные нарушения кариотипа), после получения первой ремиссии проводят высокодозную химиотерапию с последующей ауто или аллотрансплантацией стволовых клеток.
Макрофолликулярная лимфома Брилла-Симмерса (редкая форма).
Возможно увеличение лимфатических узлов нескольких групп, консистенция их эластическая.
Иногда увеличивается и селезенка.
В гистологических препаратах лимфатических узлов видны множественные, примерно одинакового размера новообразованные светлые фолликулы. Фолликулы располагаются как в корковом, так и мозговом веществе, при этом центры фолликулов резко расширены, а мантия истончена.
В отпечатке лимфатических узлов и селезенки преобладают клетки типа лимфоцитов и пролимфоцитов.
В крови специфических изменений нет. Доброкачественная стадия может длиться 8— 10 лет, но затем опухоль почти всегда перерождается в саркому. Даже на саркомной стадии, когда в отпечатках биоптатов преобладают атипичные лимфоидные клетки, нодулярный тип роста чаще всего сохраняется. Иммунофенотип и цитогенетические нарушения при макрофолликулярной лимфоме не изучены.
Т-клеточная лимфома кожи — болезнь Сезари. Локальная, а позже диффузная гиперемия, шелушение и утолщение кожи (синдром эксфолиативной эритродермии). Характерен мучительный зуд, нередко отмечается пигментация кожи. Волосы на участках поражения выпадают.
В биоптате пораженной кожи в верхних слоях дермы видны диффузные, образующие сплошной пласт разрастания лимфоцитов; в отпечатке кожи — зрелые лимфоциты с характерными дольчатыми ядрами (клетки Сезари —Лутцнера).
При лейкемизации (ее может долгое время не быть) такие же клетки появляются в крови и костном мозге. Эта опухоль часто перерождается в саркому. Одним из признаков перерождения служит появление в крови и костном мозге атипичных лимфоидных клеток и подавление нормального кроветворения.
Т-клеточная лимфома кожи — грибовидный микоз. Поражение кожи при грибовидном микозе характеризуется большим полиморфизмом: от крупных сливных пятен и псориазоподобных бляшек до красноватосинюшных опухолевых разрастаний, нередко с центральным вдавлением. Последние могут достигать значительных размеров. Волосы на пораженных участках кожи выпадают.
Больных иногда беспокоит зуд.
В биоптате пораженной кожи видны разрастание лимфоидных клеток, распространяющихся сплошным пластом и на поверхностные, и на глубокие слои дермы, образующих гнездные вкрапления в эпидермис (микроабсцессы Дарье —Потрие). Перерождение в саркому возможно, частота не уточнена. Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика болезни Сезари и грибовидного микоза. Опухолевые клетки экспрессируют общие Тклеточные антигены (CD2, CD3 и CD5).
В большинстве случаев экспрессируется антиген CD4 (Тхелперы), случаи с экспрессией антигена CD8 бывают редко. Антиген CD25 не экспрессируется. Гены Тклеточного рецептора клонально перестроены.
В 20-40% случаев отмечается моносомия 10 хромосомы (10), а также неклональные нарушения lpll, 1р36, 2р1124, 6q, 17q, 14qll, 14q32, llq, 13qll14 и 9q.
Лечение.
При грибовидном микозе применяют топические аппликации мустаргеновой мази, фотохимиотерапию (ПУВА), высокие дозы (до 18 млн ЕД в сутки) альфаинтерферона и аналоги пуриновых оснований (пентостатин). Обнадеживающие результаты получены при применении препарата ретиноевой кислоты таргретина, а также цитостатика гуанинарабинозйда (AraG).
В-клеточные лимфомы кожи (редкие и плохо изученные формы). Дерма и подкожная клетчатка инфильтрированы. Кожа над инфильтратами либо не изменена, либо имеет вишневокрасный или синюшный оттенок.
Для доказательства Вклеточной природы опухоли необходимо иммуногистохимическое ис следование.
В биоптатах кожи разрастания опухолевых клеток захватывают все слои дермы, распространяются в подкожную клетчатку. Встречаются Вклеточные лимфомы кожи с нодулярным типом роста и даже появлением фолликулов (очень, редкая форма). Вклеточные лимфомы кожи иногда лейкемизируются. Обычно заболевание имеет многолетнее, хроническое течение. Иммунофенотип, цитогенетические особенности, частота встречаемости и особенности злокачественного перерождения не изучены.
Лечение.
Применяются аналоги пуринов — флюдарабин, леустатин и пентостатин, однако назначение их на ранних стадиях болезни, характеризующейся только кожными проявлениями, нецелесообразно.
В ряде случаев хороший эффект оказывает применение препаратов альфаинтерферона и фотохимиотерапии (ПУВА), топическая химиотерапия цитостатическими мазями (мустаргеновая мазь). Имеются сообщения о полном разрешении опухоли после обкалывания ее препаратами моноклонального антитела антиСБ20 (ритуксимаб, мабтера, ритуксан).
Хронический лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов (Т и NKклеточный типы). Клинические проявления хронического лейкоза из больших гранулированных лимфоцитов чаще всего обусловлены гранулоцитопенией и связанными с ней повторными инфекциями. Опухолевые клетки демонстрируют своеобразную морфологию, давшую название заболеванию. Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз с абсолютной нейтропенией.
Для Тклеточной формы заболевания характерна анемия и, нередко, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), небольшая спленомегалия (для NKклеточный формы спленомегалия нехарактерна). Лимфаденопатия и гепатомегалия бывают редко. Частота и особенности злокачественного перерождения не изучены. Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Тклеточный тип: CD2 , CD3 , CD5, CD7, CD4, CD8 . CD16 , CD56, CD57 /. NKклеточный тип: CD2 , CD3, CD4, CD8 /, CD16 , CD56 /, CD57 /.
При Тварианте гены Тклеточного рецептора клонально перестроены.
При NKклеточном типе могут определяться трисомии 7, 8, X хромосомы, инверсии и делеции 6q, 17p, llq, 13q, lq.
Лечение. Хороший эффект при Тклеточном типе лейкоза дает спленэктомия с последующим назначением иммунодепрессанта циклоспорина А.
В-клеточная очаговая костномозговая лимфатическая пролиферация, протекающая с синдромом парциальной красноклеточной аплазии. Редкие формы, характеризующиеся с одной стороны синдромом ПККА (тяжелая анемия, отсутствие или крайне низкий уровень ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в костном мозге), а с другой — гнездными пролифератами морфологически зрелых лимфоидных клеток в биоптатах костного мозга. Лимфаденопатия, сплено и гепатомегалия отсутствуют. Иммунофенотип, цитогенетика, частота и особенности злокачественного перерождения не изучены.
Лечение не разработано.
Т-клеточный лейкоз, протекающий с картиной апластической анемии. Характерны нормохромная нормоцитарная анемий, глубокая тромбоцитопения и лейкопения. Заболевание может дебютировать геморрагическим синдромом.
В трепанате — жировой костный мозг, мегакариоциты практически не встречаются.
В отдельных полях зрения могут быть видны единич ные, небольших размеров пролифераты из мелких лимфоидных клеток с гомогенным почти черного цвета ядерным хроматином. Пунктат костного мозга очень беден. Среди элементов костного мозга отчетливо преобладают лимфоидные клетки с гомогенным ядерным хроматином, иногда встречаются единичные бластные атипичные клетки.
По мере роста опухоли количество последних нарастает. Увеличиваются также количество и размеры пролифератов в костном мозге.
В конечном итоге атипичные клетки выходят в кровь — опухоль лейкемизируется. На начальных этапах заболевания дифференциальный диагноз проводят с апластической анемией. Иммунофенотип и цитогенетические особенности не изучены.
Лечение симптоматическое.
В ряде случаев спленэктомйя позволяет на некоторое время уменьшить выраженность геморрагического синдрома. Программа противоопухолевой терапии не разработана.
Зрелоклеточные лимфатические опухоли с большой эозинофилией.
Симптомы начальной стадии заболевания неспецифичны. Чаще всего основной причиной обращения к врачу служит интоксикация.
В крови обнаруживают резко выраженный эозинофйльный лейкоцитоз (может достигать 50-80 тыс/мкл) со сдвигом до промиелоцитов. Абсолютное содержание других форменных элементов крови может долго оставаться нормальным.
В трепанате отмечается выраженная клеточная гиперплазия за счет эозинофильных гранулоцитов, жир вытеснен. Основную массу клеток в пунктате костного мозга составляют эозинофильные гранулоциты на разных стадиях созревания, иногда — единичные бластные формы.
При осмотре обнаруживают увеличение шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов.
В отличие от Вклеточных опухолей, для которых характерно преимущественное увеличение шейныхлимфатических узлов, при Тклеточной лимфоме с большой эозинофилией размеры лимфатических узлов всех перечисленных групп примерно одинаковые.
Нередко выявляют и сплеиомегалию.
Иногда увеличена только селезенка, в других случаях долгое время вообще нет никакой оргаиопатологии. Свойственная опухоли большая эозинофилия может сопровождаться тяжелым поражением сердца: пристеночным эндокардитом (эндокардит Яеффлера) и миокардитом, обусловленным повреждающим действием эозинофилов на мелкие ветви коронарных артерий сердца.
Поражение сердца часто приводит к развитию прогрессирующей, рефрактерной сердечной недостаточности. Редким и крайне тяжелым осложнением является эозинофильная энцефалопатия, обусловленная лейкоцитарными стазами и васкулитом сосудов головного мозга.
Симптомами эозинофильной энцефалопатии могут быть головная боль, субфебрилитет (иногда температура тела повышается до фебрильных цифр), нарастающая слабость, ухудшение памяти, центральные парезы и параличи, а также изменения личности, вплоть до идиотии.
Для установления диагноза необходима биопсия лимфатического узла.
При изолированном увеличении селезенки показана спленэктомйя.
В случаях, когда селезенка является единственным очагом опухоли, спленэктомйя может оказать лечебное воздействие. На зрелоклеточной стадии в гистологических препаратах и в мазкахотпечатках биоптатов видны диффузные разрастания лимфоидных клеток с плотным гомогенным ядерным хроматином.
В саркомной стадии и в биоптатах, и в мазкахотпечатках преобладают атипичные лимфоид ные клетки. Опухоль может быть выявлена как на саркомной, так и на зрелоклеточной стадии (в последнем случае перерождение в саркому наблюдается в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет).
В финале заболевания эозинофилия может исчезать. Иммунофенотип не изучен (повидимому, большинство форм являются Тклеточными). Цитогенетические особенности неизвестны. Разные программы полихимиотераиии дают временный эффект.
Патогенез. На уровне очень ранней клеткипредшественницы происходит транслокация t(9;22), что приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и мутантного гена bcrabl, кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Рпчпозитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокруженйя. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита ХМЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз.
Различают три клинические стадии хронического миелолейкоза. 1я стадия, развернутая.
В периферической крови обнаруживаются нейтрофилез, гранулоциты всех стадий созревания, эозинофилия, базофилия. Число тромбоцитов обычно нормальное. Бластов 123%. Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Может быть увеличено количество эозинофилов, базофилов, мегакариоцитов. 2я стадия, переходная.
В периферической крови увеличено содержание незрелых форм (про.мие лоциты 20-30%); базофилия. Тромбоцитоз, реже — тромбоцитопения. Бластов — до 10%.
В костном мозге — многоклеточность, выраженный сдвиг гранулопоэза влево, увеличение числа промиелоцитов, содержание бластов около 10%. 3я стадия, терминальная, бластный криз. Отмечается выраженная тромбоцитопения, появление в периферической крови более 10% уродливых бластных клеток.
В костном мозге — сдвиг гранулопоэза влево, содержание бластов нарастает, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены. Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной стадии пораженной может оказаться любая ткань.
В клиническом течении хронического миелолейкоза выделяют развернутую и терминальную стадии.
В начале развернутой стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен.
В этой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофилыюго лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения существенно повышенного соотношения лейкоциты/эритроциты в костном мозге «филадельфийской» хромосомы в граиулоцитах крови и клетках костного мозга.
В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира миелоидной тканью. Развернутая стадия может продолжаться в среднем 4 года.
При правильной терапии состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении.
В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачественности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боль в костях, резкая слабость, быстрое увеличение селезенки, печени, иногда увеличение лимфатических узлов.
Для этой стадии характерны появление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения — анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморрагическим синдромом, гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией, некрозами слизистых оболочек. Важнейшим гематологическим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является бластный криз — увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала чаще миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически в терминальной стадии более чем в 80% случаев определяется появление анеушюидных клонов — кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не превышает 6—12 мес.
Лабораторные и инструментальные методы обследования. — Развернутый анализ крови. — Трепанобиопсия с аспирацией костного мозга и последующим цитогенетическим исследованием; оценивается клеточный состав, степень фиброза, проводится цитохимическое исследование или проточная цитофлгоориметрия. — Цптогенетическое исследование клеток периферической крови и костного мозга, при возможности с помощью специфических проб к bcr/abl. — Определение щелочной фосфатазы (она снижена) нейтрофилов периферической крови. — УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, почки), при кожных поражениях — биопсия с последующим иммуногистохимическим исследованием. Это позволяет определить распространенность и массу опухоли.
Лечение. Терапию ХМЛ начинают с момента установления диагноза и обычно она проводится амбулаторно.
В хроническую фазу болезни лечение направлено на снижение лейкоцитоза и лейкемической инфильтрации органов.
Назначают гидроксимочевину в дозе 10-20 мг/кг веса/сутки или бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/день до получения клинического ответа в виде снижения лейкоцитоза и уменьшении инфильтрации органов.
В развернутой стадии эффективна, терапия бусульфаном в дозе 4 мг/сут (при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мкл назначают до 6 мг/сут).
Лечение проводят по возможности амбулаторно.
При неэффективности бусульфана возможна его комбинация с гидроксимочевиной или цитарабином, однако эффект от этого обычно невелик.
При значительной спленомегалии можно провести облучение селезенки. Одним из новых препаратов в лечении ХМЛ является альфаинтерферон. Назначение его в дозе 59 млн ЕД трижды в неделю подкожно, внутрикожно или внутримышечно дает полные гематологические ремиссии у 70-80% больных, а цитогенетические ремиссии у 60% больных.
При переходе процесса в терминальную стадию используют комбинации цитостатических препаратов, применяемых для лечения острых лейкозов: винкристин и преднизолон, цитозар и рубомицин.
В начале терминальной стадии нередко эффективен миелобромол. Хорошие предварительные результаты лечения как Phпозитивного ХМЛ, так и острого лимфобластного лейкоза с транслокацией t(9;22), получены при использовании препарата нового поколения — ингибитора белка р210, мутантной тирозинкиназы. Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет в I стадии заболевания, в 70% случаев приводит к выздоровлению.
Течение, прогноз. На фоне химиотерапии средняя продолжительность жизни составляет 57 лет. Смерть при ХМЛ наступает в периодбластного криза от инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. Длительность жизни развития бластного криза редко превышает 12 мес. На прогноз существенно влияет наличие филадельфийской хромосомы и чувствительность заболевания к терапии.
Использование альфаинтерферона существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему.
В развернутой стадии терапия проводится амбулаторно.
Лимфопролиферативные заболевания зрелоклеточные (хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, волосатоклеточный лейкоз и др.) и бластные (лимфосаркомы). К ним относятся костномозговые и внекостновые лимфатические опухоли. Они могут быть образованы властными клетками (лимфосаркомы) и зрелыми лимфоцитами (зрелоклеточные лейкозы, лимфомы, или лимфоцитомы).
Все лимфатические опухоли подразделяются в зависимости от их принадлежности к Вили Тлимфоцитарному ряду.
Хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ) доброкачественная опухоль из CD5 позитивных Вклеток, первично поражающая костный мозг.
Установлено, что Вклетки хронического лимфолейкоза могут быть как нативными (антигеннезависимой стадии, дифференцировки — до соматической гипермутации), так и иммунологически зрелыми (после дифференцировки в зародышевом центре и прохождения соматической гипермутации), в последнем случае течение заболевания более доброкачественное. ВХЛЛ характеризуется увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах, селезенке, печени. Болезнь нередко имеет наследственный характер. Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые, ВХЛЛ составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична.
У молодых заболевание чаще (но не обязательно) протекает более тяжело. Мужчины болеют вдвое чаще женщин.
Патогенез. На уровне CD5 позитивного предшественника В клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии 12 хромосомы, или к структурным нарушениям 11, 13, 14 или 16 хромосомы. Есть гипотеза, что при иммунологически зрелом ВХЛЛ экспрессия антигена CD5 индуцируется в ходе дифференцировки исходно CD5 негативных опухолевых клеток. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих Влимфоцитов (при иммунологически незрелом ВХЛЛ) или Вклеток памяти (при иммунологически зрелом ВХЛЛ). Нормальные клеточные аналоги их характеризуются как длительноживущие, неактивированные, митотически пассивные Вклетки. Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т. е. субклонов.
Клинически это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации ВХЛЛ в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, саркому или острый лейкоз, что наблюдается по сравнению с другими лимфомами редко — в 13% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением секреции моноклонального иммуноглобулина типа IgM или IgG.
Классификация.
Хронический лимфолейкоз разделяют на ряд самостоятельных форм, которые различаются по клиническому течению, локализации основного опухолевого очага, морфологии клеток. Выделенные формы болезней отличаются и по программам лечения, и по/ продолжительности течения болезни. Выделяют доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезеночную, пролимфоцитарную, абдоминальную и костномозговую формы.
Клиническая картина. Синдром лимфаденопатии — увеличиваются лимфатические узлы верхней половины тела (в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестоватой консистенции), селе зенка, печень.
Поражение органов и различных групп лимфатических узлов обусловлено своеобразным «инстинктом дома» клеток опухоли.
В крови — абсолютный лейкоцитоз из зрелых лимфоцитов. Нередкое осложнение — аутоиммунная гемолитическая анемия.
При этом отмечается легкая желтушность, ретикулоцитоз, положительная проба Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга. Реже встречается аутоиммунная тромбоцитопения с антитромбоцитными антителами и петехиальной кровоточивостью. Очень редкое осложнение — аутоиммунный агранулоцитоз. Частые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии.
У больных очень часто отмечаются выраженные инфильтративные кожные реакции на укусы комаров. Доброкачественная форма ХЛЛ.
В анализах крови — очень медленное, заметное лишь на протяжении 2-3 лет (но не месяцев), нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезенка могут быть нормальных размеров, либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитов 10-12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, расположено, как правило, несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светлоголубая. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак).
Дифференциальный диагноз проводят с прогрессирующей формой "ХЛЛ. Определенных сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.
Прогрессирующая форма ХЛЛ. Начинается так же, как и доброкачественная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем — подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале либо не пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут. Цитологическая характеристика: хроматин конденсированный, его глыбки по плотности соответствуют таковым в сегментоядерных нейтрофилах, темные зоны перемежаются светлыми — «горы и долины» географической карты. Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузноинтерстициальный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1-3% случаев. Опухолевая форма ХЛЛ.
Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифференцировать опухолевую форму ХЛЛ от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50 тыс/мкл), нарастает в течение недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате — диффузный.
В мазках костного мозга опухоль представлена зрелыми лимфоцитами.
В лимфоузлах опухоль представлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами.
В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. Частота перерождения в злокачественную опухоль не изучена. Абдоминальная форма ХЛЛ.
Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухоле вую форму, но на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости.
Иногда вовлекается селезенка.
В трепанате — диффузная пролиферация. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с другими формами ХЛЛ и с лимфосаркомами. Определенных сведений о частоте перерождения в саркому нет. Селезеночная форма ХЛЛ. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная (при нормальных или незначительно увеличенных лимфоузлах). Тип роста опухоли в трепанате — диффузный. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфоцитомой («лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки»). Определенных сведений о частоте перерождения нет. Пролимфоцитарная форма Вклеточного ХЛЛ.
В анализах крови невысокий лимфатический лейкоцитоз.
В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфоцитарной форме ВХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция (обычно IgM).
Дифференциальный диагноз проводят с Тклеточной формой хронического пролимфоцитарного лейкоза (необходимо иммунофенотипирование). Костномозговая форма ХЛЛ (очень редкая форма). Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью) вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы не увеличены, селезенка, как правило, не увеличена. Перерождение в саркому не описано, иммунофенотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии. Общие признаки злокачественного перерождения хронических лимфолейкозов. Злокачественное перерождение хронических лимфолейкозов проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке, печени, коже и др.
В мазкахотпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной или гомогенной, реже — бластной структурой ядерного хроматина.
При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой.
Более редкий вариант злокачественного перерождения хронического лимфолейкоза — появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма.
При злокачественном перерождении хронического лимфолейкоза эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.
Диагноз. Общий анализ крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать в некоторых случаях 600109/л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый.
Характерный признак — тени Боткина Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов). Постепенно с годами может нарастать нормоцитарная нормохромная анемия. Частым осложнением хронического лимфолейкоза является аутоиммунный распад эритроцитов, тромбоцитов (очень редко гранулоцитов).
В этих случаях в крови наблюдается ретикулоцитоз, тромбоцитопения.
Больные желтушны. Миелограмма: выраженный лимфоцитоз, при аутоиммунном гемолизе — расширение красного ростка. Трепанобиопсия: инфильтрация костного мозга по интерстициальному или диффузному типу в зависимости от клинического варианта болезни. Серологические исследования.
При аутоиммунном гемолизе — положительная прямая проба Кумбса, при аутоиммунной тромбоцитопении — выявляются антитромбоцитные антитела. Иммунофенотипирование (все вышеперечисленные формы). Помимо общих антигенов Влимфоцитов (CD79a,CD19, CD20 и CD22) опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют антигены CD5 и CD23.
Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, SIgD /. Антиген CD 10 при ХЛЛ не экспрессируется. Имнупохимический анализ крови, мочи.
Часто снижено содержания всех классов иммуноглобулинов.
В некоторых случаях определяется секреция монокЛонального иммуноглобулина, чаще типа IgM. Цитогенетический анализ опухолевых клеток. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
В половине случаев ВХЛЛ выявляется трисомия 12й хромосомы (
12) или делеция 13q (dell3q).
В четверти случаев определяется транслокация, вовлекающая 14q32 или делеция llq.
В части случаев наблюдаются делеции 6q и 17р. Эти цитогенетические нарушения (особенно 12, delllq, 6q и 17р).могут появляться в ходе прогрессии и саркомной трансформации. 12, dell lq и dell7p являются признаками плохого прогноза, dell3q наоборот, прогностически благоприятна.
Диагноз основывается на клинических данных — увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция.
При лейкоцитозе менее 100 000/мкл интоксикации нет. Общий анализ крови — абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристиками^ лимфоцитов, тени Боткина—Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга по данным миелограммы, интерстициалыгый или диффузный тип роста в трепанобиоптате.
Характерный иммунофенотип опухолевых клеток. Выявление типичных цитогенетических нарушений.
Лечение. Болезнь неизлечима современными методами.
При доброкачественной форме показано только наблюдение, периодически (1 раз в 3-6 мес) проводятся контрольные анализы крови. Критерий «спокойного» течения болезни — длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии.
Показаниями к началу лечения являются: нарастание лейкоцитоза более 100 000/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль. Глюкокортикоиды при ВХЛЛ противопоказаны, их используют только в случаях тяжелых аутоиммунных осложнений. Алкилирующие препараты (хлорбутин, циклофосфан) применяются при прогрессирующей, опухолевой и нролимфоцитарной формах. Хлорбутин назначают внутрь по 5-10 мг 1-3 раза в неделю. Циклофосфан применяют внутрь по 200-400 мг ежедневно; курсовая доза 8-12 г. Перерыв между курсами 2-4 нед. Флюдарабин (относится к аналогом пуринов) высокоактивен при ВХЛЛ, нередко приводит к длительным ремиссиям у больных с тяжелой прогрессиру ющей и опухолевой формами. Его применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорбутином, неплохой эффект препарат оказывает и при аутоиммунных феноменах.
При селезеночной форме — спленэктомия с последующим применением флюдарабина в дозе 20-30 мг/м21 в/в в течение 30 мин 5 дней подряд; число курсов 6-10.
При устойчивости к алкилирующим препаратам применяют полихимиотерапию по программе СОР, включающей циклофосфан 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг), преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы — CVP (винбластин 10 мг/м2 вместо винкристина), CHOP ( доксорубицин 50 мг/м2). Последняя схема применяется в случаях озлокачествления опухоли, но эффект невелик. Спленэктомия показана при аутоиммунных осложнениях, не купирующихся назначением глюкокортикоидов и химиопрепаратов, а также является методом выбора при селезеночной форме ВХЛЛ. Учитывая подверженность таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность тяжелых" инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендуется предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной. Лучевая терапия применима для облучения селезенки (при невыполнимости или бессмысленности спленэктомии при генерализованных формах) и массивной лимфаденопатии. Используется как паллиативный метод на поздних стадиях болезни. Высокодозная терапия с последующей ауто или аллотрансплантацией костного мозга может проводиться у соматически сохранных больных моложе 50-60 лет с факторами плохого прогноза (множественные хромосомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжелые аутоиммунные феномены, молодой возраст больных, который сам по себе является фактором плохого прогноза).
Причиной смерти больных практически всегда становятся тяжелые инфекционные осложнения, или сопутствующая патология, не связанная с ВХЛЛ.
Волосатоклеточный лейкоз. Характерна панцитопения (анемия, умеренная тромбоцитопения, нейтропения).
Нередко с самого начала болезни есть интоксикация. Лимфоцитоз умеренный. Селезенка, как правило, увеличена, лимфаденопатии обычно нет. Тип роста опухоли в трепанате — диффузный. Субстрат опухоли в мазках крови и костного мозга составляют крупные (12-15 мкм) округлой или неправильной формы лимфодные клетки с характерными выростами цитоплазмы. Цитоплазма светлосерая, неширокая. Перинуклеарное просветление отсутствует, ядро расположено чаще центрально. Структура хроматина не плотная, стертая.
Характерна яркая, диффузная цитохимическая реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая тартратом натрия. Волосатоклеточный лейкоз перерождается в саркому примерно в 10% случаев. О злокачественном перерождении свидетельствует появление в крови и костном мозге атипичных клеток.
В других случаях на фоне ранее эффективной терапии нарастают размеры селезенки или появляется прогрессирующее увеличение одной группы лимфатических узлов. Переродившийся в саркому волосатоклеточный лейкоз обычно устойчив ко всем видам лечения. Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие Вклеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22).
Характерна сильная экспрессия антигенов CD11с и CD25, а также FMC7 и CD103. Последний представляет наибольшую ценность для дифференцировки волосатоклеточного лейкоза от других зрелоклеточных лимфатических опухолей. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
В 40% случаев определяется инверсия (inv), деления, или трисомия 5 хромосомы, дериват (der) llq.
В 10% случаев выявляется инверсия или деления 2q, дериват или делеция lq, 6q, 20q.
В большинстве случаев ВКЛ определяются положительные серологические реакции на антигены Тлимфотропного вируса человека II типа (HTLVII).
Лечение. Основными препаратами, применяемыми при лечении ВКЛ, являются альфаинтерферон и аналог пуриновых оснований 2хлордезоксиаденозин (2CDA, леустатин), последовательное применение которых приводит к полной ремиссии в большинстве случаев заболевания.
При выраженной спленомегалии с синдромом гиперспленизма перед назначением химиопрепаратов проводится спленэктомия.
Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) состоит из СО5-позитивных Вклеток мантии вторичного фолликула лимфатического узла. Болеют в основном пожилые мужчины.
Характерны лимфатический лейкоцитоз (обычно умеренный), генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки.
Как правило, есть симптомы интоксикации. Консистенция лимфатических узлов — такая же, как при прогрессирующей форме ХЛЛ (тестоватая). Отличие состоит в локализации увеличенных лимфатических узлов: при лимфоме из клеток мантийной зоны они располагаются преимущественно в верхней части шеи, под челюстью (чего практически не бывдет при прогрессирующей форме ХЛЛ). Другое отличие от ХЛЛ — гиперплазия миндалин.
Нередко также инфильтрирована слизистая оболочка желудка, а иногда и кишечника.
В отпечатке биопсированного лимфатического узла опухоль представлена лимфоидными клетками, часть которых имеет характерную гранулированную структуру ядерного хроматина.
В начале процесса в гистологическом препарате можно видеть разрастание мантии, клетки которой образуют неправильные часто параллельные ряды.
В процессе прогрессии опухоль приобретает диффузный тип роста. Тем не менее, даже на далеко зашедших стадиях саркомной трансформации в отдельных участках опухоли могут сохраняться обрывки мантии. Тип роста в трепанате обычно очаговоинтерстициальиый. Лимфому из клеток мантийной зоны часто выявляют на стадии злокачественного перерождения, которое при этой опухоли отмечается в 100% случаев. Иммунофено-пипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие Вклеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22).
Характерна также экспрессия и антигена CD5. Антиген (Ю23 при лимфоме из клеток мантийной зоны отсутствует, что помогает дифференцировать эту опухоль от хронических лимфолейкозов.
В 70% случаев выявляется диагностическая транслокация t(ll;14), которая приводит к переносу гена PRAD1/CCND1, кодирующего белок — промотор клеточного цикла циклин D1, в локус генов тяжелой цепи Ig на 14й хромосоме. Эта транслокация обусловливает гиперэкспрессию циклинаDl.
В половине случаев встречаются del llq, dell3p, дериват (der) 3q. 12, del6q, dellp, 9p и 17р определяются в 5-15% случаев.
Лечение. Болезнь неизлечима современными методами, имеет неуклонно прогрессирующее, злока чественное течение. Средняя продолжительность жизни таких больных не превышает 5 лет. Обнадеживающие результаты дает применение высокодозной терапии с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга, но данный метод лечения имеет значительные ограничения, связанные с возрастом пациентов и сопутствующей соматической патологией.
Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки). Болеют люди среднего возраста, женщины несколько чаще мужчин. Характерен невысокий лимфатический лейкоцитоз, не меняющийся годами, нормальные или слегка увеличенные шейные, реже —. подмышечные лимфатические узлы эластической консистенции, все это — на фоне спленомегалии; лимфоциты с широкой цитоплазмой, гомогенным ядерным хроматином с характерными светлыми бороздами.
В трепанате — очаговая пролиферация. Примерно в четверти случаев лимфоцитомы селезенки выявляют секрецию моноклонального иммуноглобулина, чаще — IgM). Спленэктомия, как правило, позволяет достичь многолетнего улучшения, стабилизации процесса и даже ремиессии. Лимфоцитома селезенки перерождается в саркому примерно в 25% случаев. Отличительная особенность лимфосарком, развившихся из лимфоцитом селезенки — возможность получения длительных, нередко повторных ремиссий (опухоль высокочувствительна как к лучевой, так и к полихимиотерапии). Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки положительны по панВклеточным антигеном CD79a, CD19, CD20, CD22, не несут антигенов CD5 и CD 10 (что отличает их от лимфоцитов лимфомы из клеток мантийной зоны и центрофолликулярной лимфомы соответственно), имеют сильную экспрессию поверхностных иммуноглобулинов IgM и, в меньшей степени, IgG. IgD не экспрессируется. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
В половине случаев выявляется трисомия 3 хромосомы, в ряде случаев определяются 18, del7q, derlp/q, der8q.
Лимфоцитома лимфатического узла (очень редкая форма) имеет те же признаки, что и предыдущая форма, но селезенка небольших размеров. Характеризуется существенным увеличением одного (чаще шейного) лимфатического узла. Изза своей редкости форма не изучена, Иммунофенотип идентичен лимфоцитоме селезенки. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
В части случаев выявляются 3, derlp/q, 7, 12, 18.
Лимфоцитомы не лимфатических органов, лимфоцитомы слизистой оболочки (лимфомы из клеток маргинальной зоны MALT-типа) желудка, илеоцекального угла кишечника, легких и др.
В биоптате пораженного органа обнаруживается очаговая (реже диффузная) лимфоцитарная инфильтрация, с примесью плазматических клеток и моноцитоидных Вклеток, лимфоэпителиальное повреждение. Инфильтрация может располагаться непосредственно под эпителием.
При злокачественном перерождении опухолевая инфильтрация распространяется на подслизистый слой, прорастая и мышечную, а при опухолях органов желудочнокишечного тракта — и серозную оболочки. На доброкачественной стадии в мазкеотпечатке опухоль представлена зрелыми лимфоцитами без признаков атипизма и полиморфизма, встречается примесь плазматических клеток. Этим лимфоцитомам может сопутствовать секреция моноклонального иммуноглобулина (лимфоцитомам желудка — чаще IgM, лимфоцитомам илеоцекального угла кишечника — обычно IgA). Типичная ошибка — диагноз лимфосаркомы, обусловленная отсутствием отпечатка, который при лимфоцитоме отчетливо демонстрирует моиоморфный зрелоклеточный лимфоцитарный состав, а при лимфосаркоме — бластные клетки с чертами атипизма и полиморфизма. Злокачественное перерождение лимфоцитом нелимфатических органов изучено плохо.
При лимфоцитомах желудка, развившихся на фоне инфекции Helicobacter pylori, имеющих только локальный характер и не прорастающих под слизистый слой, длительная антибактериальная терапия может приводить у 70% больных к обратному развитию опухоли. Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Определяются общие Вклеточные антигены CD79a, CD19, CD20 и CD22. Антигены CD5 и CD 10 не экспрессируются. Иммунологическим отличием от лимфоцитомы селезенки является частая экспрессия поверхностного IgD и CD23. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
У трети больных выявляется транслокация t(lt;18)(q21;q21), которая считается диагностической.
В результате транслокации образуется мутантный ген CIAP2/MLT, регулирующий апоптоз.
В небольшом проценте случаев (IgG>IgA), антиген CD5 не экспрессируется.
В процессе злокачественного перерождения центрофолликуллярной лимфомы экспрессия антигена CD 10 может исчезать. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены.
Для опухоли характерна (встречается в 90% случаев) транслокация t(14;18)(q32;q21), при которой генрегулятор апоптоза BCL2 переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, что является причиной повышенной продукции белка BCL2. Его экспрессия на клетках фолликулярного центра важна для дифференциальной диагностики с реактивной фолликулярной гиперплазией, поскольку при последней BCL2 на лимфоцитах центра фолликула отсутствует.
У четверти больных определяется t(3q27).
В ходе прогрессии и саркомной трансформации могут появляться 7, del6q, dell7p, t(8;14)(q24;.q21). Последние два цитогенетических нарушения являются также маркерами плохого прогноза болезни.
Лечение.
При низком содержании в гистологических и цитологических препаратах крупных саркомных клеток и отсутствии симптомов интоксикации обычно проводится монохимиотерапия циклофосфаном, хлорбутином, флюдарабином и вепезидом, или полихимиотсрапия без препаратов антрациклинового ряда (СОР, CVP).
При увеличении содержания в морфологических препаратах крупных трансформированных клеток проводится терапия по программе CHOP, в настоящее время к этой схеме добавляют препараты моноклонального анти СО20 антитела (ритуксимаб, ритуксан, мабтера), частота ремиссий при этом близка к 100%.
После проведения 68 курсов полихимиотерапии проводится лучевая терапия на вовлеченные области, или по субрадикалыюй программе.
При выраженной спленомегалии перед началом химиотерапевтического лечения проводят спленэктомию.
В ремиссии заболевания больные получают альфаинтерферон, который достоверно увеличивает продолжительность ремиссии, общую и безрецидивную выживаемость больных.
При прогностически неблагоприятном течении болезни (выраженная интоксикация, генерализовашюсть поражения, большая примесь крупных саркомных клеток в гистологических и цитологических препаратах, анемия, тромбоците пения, высокий уровень ЛДГ в биохимическом анализе крови, высокий пролиферативный индекс Ki67 по данным иммунофенотипирования, комплексные нарушения кариотипа), после получения первой ремиссии проводят высокодозную химиотерапию с последующей ауто или аллотрансплантацией стволовых клеток.
Макрофолликулярная лимфома Брилла-Симмерса (редкая форма).
Возможно увеличение лимфатических узлов нескольких групп, консистенция их эластическая.
Иногда увеличивается и селезенка.
В гистологических препаратах лимфатических узлов видны множественные, примерно одинакового размера новообразованные светлые фолликулы. Фолликулы располагаются как в корковом, так и мозговом веществе, при этом центры фолликулов резко расширены, а мантия истончена.
В отпечатке лимфатических узлов и селезенки преобладают клетки типа лимфоцитов и пролимфоцитов.
В крови специфических изменений нет. Доброкачественная стадия может длиться 8— 10 лет, но затем опухоль почти всегда перерождается в саркому. Даже на саркомной стадии, когда в отпечатках биоптатов преобладают атипичные лимфоидные клетки, нодулярный тип роста чаще всего сохраняется. Иммунофенотип и цитогенетические нарушения при макрофолликулярной лимфоме не изучены.
Т-клеточная лимфома кожи — болезнь Сезари. Локальная, а позже диффузная гиперемия, шелушение и утолщение кожи (синдром эксфолиативной эритродермии). Характерен мучительный зуд, нередко отмечается пигментация кожи. Волосы на участках поражения выпадают.
В биоптате пораженной кожи в верхних слоях дермы видны диффузные, образующие сплошной пласт разрастания лимфоцитов; в отпечатке кожи — зрелые лимфоциты с характерными дольчатыми ядрами (клетки Сезари —Лутцнера).
При лейкемизации (ее может долгое время не быть) такие же клетки появляются в крови и костном мозге. Эта опухоль часто перерождается в саркому. Одним из признаков перерождения служит появление в крови и костном мозге атипичных лимфоидных клеток и подавление нормального кроветворения.
Т-клеточная лимфома кожи — грибовидный микоз. Поражение кожи при грибовидном микозе характеризуется большим полиморфизмом: от крупных сливных пятен и псориазоподобных бляшек до красноватосинюшных опухолевых разрастаний, нередко с центральным вдавлением. Последние могут достигать значительных размеров. Волосы на пораженных участках кожи выпадают.
Больных иногда беспокоит зуд.
В биоптате пораженной кожи видны разрастание лимфоидных клеток, распространяющихся сплошным пластом и на поверхностные, и на глубокие слои дермы, образующих гнездные вкрапления в эпидермис (микроабсцессы Дарье —Потрие). Перерождение в саркому возможно, частота не уточнена. Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика болезни Сезари и грибовидного микоза. Опухолевые клетки экспрессируют общие Тклеточные антигены (CD2, CD3 и CD5).
В большинстве случаев экспрессируется антиген CD4 (Тхелперы), случаи с экспрессией антигена CD8 бывают редко. Антиген CD25 не экспрессируется. Гены Тклеточного рецептора клонально перестроены.
В 20-40% случаев отмечается моносомия 10 хромосомы (10), а также неклональные нарушения lpll, 1р36, 2р1124, 6q, 17q, 14qll, 14q32, llq, 13qll14 и 9q.
Лечение.
При грибовидном микозе применяют топические аппликации мустаргеновой мази, фотохимиотерапию (ПУВА), высокие дозы (до 18 млн ЕД в сутки) альфаинтерферона и аналоги пуриновых оснований (пентостатин). Обнадеживающие результаты получены при применении препарата ретиноевой кислоты таргретина, а также цитостатика гуанинарабинозйда (AraG).
В-клеточные лимфомы кожи (редкие и плохо изученные формы). Дерма и подкожная клетчатка инфильтрированы. Кожа над инфильтратами либо не изменена, либо имеет вишневокрасный или синюшный оттенок.
Для доказательства Вклеточной природы опухоли необходимо иммуногистохимическое ис следование.
В биоптатах кожи разрастания опухолевых клеток захватывают все слои дермы, распространяются в подкожную клетчатку. Встречаются Вклеточные лимфомы кожи с нодулярным типом роста и даже появлением фолликулов (очень, редкая форма). Вклеточные лимфомы кожи иногда лейкемизируются. Обычно заболевание имеет многолетнее, хроническое течение. Иммунофенотип, цитогенетические особенности, частота встречаемости и особенности злокачественного перерождения не изучены.
Лечение.
Применяются аналоги пуринов — флюдарабин, леустатин и пентостатин, однако назначение их на ранних стадиях болезни, характеризующейся только кожными проявлениями, нецелесообразно.
В ряде случаев хороший эффект оказывает применение препаратов альфаинтерферона и фотохимиотерапии (ПУВА), топическая химиотерапия цитостатическими мазями (мустаргеновая мазь). Имеются сообщения о полном разрешении опухоли после обкалывания ее препаратами моноклонального антитела антиСБ20 (ритуксимаб, мабтера, ритуксан).
Хронический лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов (Т и NKклеточный типы). Клинические проявления хронического лейкоза из больших гранулированных лимфоцитов чаще всего обусловлены гранулоцитопенией и связанными с ней повторными инфекциями. Опухолевые клетки демонстрируют своеобразную морфологию, давшую название заболеванию. Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз с абсолютной нейтропенией.
Для Тклеточной формы заболевания характерна анемия и, нередко, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), небольшая спленомегалия (для NKклеточный формы спленомегалия нехарактерна). Лимфаденопатия и гепатомегалия бывают редко. Частота и особенности злокачественного перерождения не изучены. Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Тклеточный тип: CD2 , CD3 , CD5, CD7, CD4, CD8 . CD16 , CD56, CD57 /. NKклеточный тип: CD2 , CD3, CD4, CD8 /, CD16 , CD56 /, CD57 /.
При Тварианте гены Тклеточного рецептора клонально перестроены.
При NKклеточном типе могут определяться трисомии 7, 8, X хромосомы, инверсии и делеции 6q, 17p, llq, 13q, lq.
Лечение. Хороший эффект при Тклеточном типе лейкоза дает спленэктомия с последующим назначением иммунодепрессанта циклоспорина А.
В-клеточная очаговая костномозговая лимфатическая пролиферация, протекающая с синдромом парциальной красноклеточной аплазии. Редкие формы, характеризующиеся с одной стороны синдромом ПККА (тяжелая анемия, отсутствие или крайне низкий уровень ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в костном мозге), а с другой — гнездными пролифератами морфологически зрелых лимфоидных клеток в биоптатах костного мозга. Лимфаденопатия, сплено и гепатомегалия отсутствуют. Иммунофенотип, цитогенетика, частота и особенности злокачественного перерождения не изучены.
Лечение не разработано.
Т-клеточный лейкоз, протекающий с картиной апластической анемии. Характерны нормохромная нормоцитарная анемий, глубокая тромбоцитопения и лейкопения. Заболевание может дебютировать геморрагическим синдромом.
В трепанате — жировой костный мозг, мегакариоциты практически не встречаются.
В отдельных полях зрения могут быть видны единич ные, небольших размеров пролифераты из мелких лимфоидных клеток с гомогенным почти черного цвета ядерным хроматином. Пунктат костного мозга очень беден. Среди элементов костного мозга отчетливо преобладают лимфоидные клетки с гомогенным ядерным хроматином, иногда встречаются единичные бластные атипичные клетки.
По мере роста опухоли количество последних нарастает. Увеличиваются также количество и размеры пролифератов в костном мозге.
В конечном итоге атипичные клетки выходят в кровь — опухоль лейкемизируется. На начальных этапах заболевания дифференциальный диагноз проводят с апластической анемией. Иммунофенотип и цитогенетические особенности не изучены.
Лечение симптоматическое.
В ряде случаев спленэктомйя позволяет на некоторое время уменьшить выраженность геморрагического синдрома. Программа противоопухолевой терапии не разработана.
Зрелоклеточные лимфатические опухоли с большой эозинофилией.
Симптомы начальной стадии заболевания неспецифичны. Чаще всего основной причиной обращения к врачу служит интоксикация.
В крови обнаруживают резко выраженный эозинофйльный лейкоцитоз (может достигать 50-80 тыс/мкл) со сдвигом до промиелоцитов. Абсолютное содержание других форменных элементов крови может долго оставаться нормальным.
В трепанате отмечается выраженная клеточная гиперплазия за счет эозинофильных гранулоцитов, жир вытеснен. Основную массу клеток в пунктате костного мозга составляют эозинофильные гранулоциты на разных стадиях созревания, иногда — единичные бластные формы.
При осмотре обнаруживают увеличение шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов.
В отличие от Вклеточных опухолей, для которых характерно преимущественное увеличение шейныхлимфатических узлов, при Тклеточной лимфоме с большой эозинофилией размеры лимфатических узлов всех перечисленных групп примерно одинаковые.
Нередко выявляют и сплеиомегалию.
Иногда увеличена только селезенка, в других случаях долгое время вообще нет никакой оргаиопатологии. Свойственная опухоли большая эозинофилия может сопровождаться тяжелым поражением сердца: пристеночным эндокардитом (эндокардит Яеффлера) и миокардитом, обусловленным повреждающим действием эозинофилов на мелкие ветви коронарных артерий сердца.
Поражение сердца часто приводит к развитию прогрессирующей, рефрактерной сердечной недостаточности. Редким и крайне тяжелым осложнением является эозинофильная энцефалопатия, обусловленная лейкоцитарными стазами и васкулитом сосудов головного мозга.
Симптомами эозинофильной энцефалопатии могут быть головная боль, субфебрилитет (иногда температура тела повышается до фебрильных цифр), нарастающая слабость, ухудшение памяти, центральные парезы и параличи, а также изменения личности, вплоть до идиотии.
Для установления диагноза необходима биопсия лимфатического узла.
При изолированном увеличении селезенки показана спленэктомйя.
В случаях, когда селезенка является единственным очагом опухоли, спленэктомйя может оказать лечебное воздействие. На зрелоклеточной стадии в гистологических препаратах и в мазкахотпечатках биоптатов видны диффузные разрастания лимфоидных клеток с плотным гомогенным ядерным хроматином.
В саркомной стадии и в биоптатах, и в мазкахотпечатках преобладают атипичные лимфоид ные клетки. Опухоль может быть выявлена как на саркомной, так и на зрелоклеточной стадии (в последнем случае перерождение в саркому наблюдается в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет).
В финале заболевания эозинофилия может исчезать. Иммунофенотип не изучен (повидимому, большинство форм являются Тклеточными). Цитогенетические особенности неизвестны. Разные программы полихимиотераиии дают временный эффект.
