— первичное опухолевое заболевание, характеризующееся гиперплазией лимфоидной ткани с образованием лимфогранулем.
Характерны 2 возрастных пика заболеваемости: 15-30 лет одинаково часто у мужчин и женщин; старше 50 лет с высокой заболеваемостью мужчин.
Этиология лимфогранулематоза как и других гемобластозов не установлена. Заметное повышение заболеваемости в пределах определенного региона, в определенное время года, в молодой возрастной группе указывает на то, что этиологическая роль может принадлежать вирусам (например, вирусу Эпштейна — Барр) и факторам окружающей среды.
К предрасполагающим факторам могут быть отнесены наследственная предрасположенность (семейные случаи заболевания лимфогранулематозом и другими лимфомами, лимфобластными и хроническими лимфолейкозами), иммунодефицитные состояния (приобретенные и врожденные), аутоиммунные заболевания.
Патогенез. Субстрат опухоли — гигантские двух или трехъядерные клетки Березовского —Рид — Штернберга и крупные одноядерные клетки Ходжкина. Первые являются диагностическими, т. е. диагноз лимфогранулематоза устанавливают только при их обнаружении. Биологическая природа этих клеток окончательно не ясна, хотя известно, что в большинстве случаев они содержат клональные перестройки генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IgV) со следами соматической гипермутации, что соответствует Влимфоциту терминального центра вторичного фолликула лимфатического узла.
В то же время клетки Березовского — Рид — Штернберга экспрессируют на своей поверхности антигены макрофагов и фолликулярных дендритных клеток — CD68 и S100/ Уникальность болезни состоит в том, что сами опухолевые клетки составляют мизерную часть опухолевой массы, которая в основном представлена неопухолевыми поликлональными Тхелперами (СБ4клетки), плазматическими клетками, тканевыми гистиоцитами и эозинофилами. Эта особенность объяснима активной секреторной деятельностью клеток Березовского — Рид— Штернберга, выделяющих многочисленные цитокины и аттрактанты. Возникая уницентрически, обычно в лимфатических узлах шеи, надключичных областей, средостения, опухоль метастазирует лимфогенным и гематогенным путем.
Клиническая картина. Лимфогранулематоз отличает строгое распространение процесса от одной группы лимфатических узлов (обозначаются символом «N») к другой.
Наиболее часто поражаются шейные лимфатические узлы. Множественные, различных размеров (иногда достигая 10 см в диаметре) округлые, плотные, чаще безболезненные лимфатические узлы образуют конгломераты, значительно изменяя конфигурацию шеи.
Поражение средостения нередко бывает объемным — 10 см и более.
При расширении тени средостения более 2/3 от поперечника грудной клетки это указывается в диагнозе заболевания как массивное поражение («bulky disease»). Прогностически это весьма важно — тяжелое течение.
Поражение печени и костного мозга всегда рассматривается как IV стадия заболевания.
В то же время рационально отличать диффузные, мелкоочаговые поражения печени и костного мозга от сол тарных. Солитариым поражениям печени свойственна ультразвуковая картина очаговых теней, печень увеличена, болезненна при пальпации.
При солитарных поражениях костей отмечаются оссалгии, могут быть патологические переломы. Это прогностически неблагоприятная клиническая ситуация.
Поражение селезенки встречается нередко, особенно при рецидивах заболевания и обозначается символом «S». Селезенка увеличена, при лапароскопии с биопсией в ней выявляются типичные лимфогранулемы. Локализованное экстранодальное поражение обозначается буквой «Е». Это могут быть интерстициальные пневмонии с признаками дыхательной недостаточности (одышка, цианоз), лимфогранулемы в легких и плевре, экссудативный плеврит (выраженный болевой синдром, вынужденное положение тела больного, несимметричные движения грудной клетки при дыхании). Символами «А» и «В» обозначают наличие или отсутствие соответственно, одного или более из перечисленных клинических симптомов: ночное профузное потоотделение; повышение температуры тела выше 38 °С не менее 3 дней подряд без видимых инфекционных и воспалительных заболеваний; потеря массы тела более, чем на 10% за последние 6 мес, возможен кожный зуд, обычно усиливающийся после душа, ванны. Также необходимо обращать внимание и на малые признаки биологической активности процесса — повышение СОЭ более 30 мм/ч, уровня (32микроглобулина, фибриногена и ЛДГ.
диагноз устанавливается только на основании обнаружения диагностических клеток Березовского — Рид —Штернберга.
В общем анализе крови обычно отмечаются анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, тромбоцитоз, увеличенная СОЭ. Биохимический анализ крови: очень важный признак — повышение уровня ЛДГ, Р2микроглобулииа, при поражении печени может наблюдаться повышение уровня трансаминаз, диспротеинемия, снижение уровня альбумина. Немаловажным признаком является повышение уровня гаптоглобина. Костномозговая пункция и билатеральная (двусторонняя) трепанобиопсия необходимы во всех случаях. Рентгенография органов грудной клетки проводится для выявления поражения органов грудной клетки, МРТ/КТ и УЗИ грудной клетки, живота и таза (оценка состояния внутренних лимфатических узлов, органов).
Инвазивные методы диагностики: диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией печени и селезенки, медиастиноскопия или медиастинотомия с биопсией опухоли средостения.
Возможно проведение торакоскопии и торакотомии. Из всех опухолей наибольшее число диагностических ошибок приходится на лимфогранулематоз. Очень важно, чтобы гематолог сам смотрел гистологические и цитологические препараты, сопоставляя их картину с клинической картиной.
Лечение в большинстве случаев проводится амбулаторно, но только в специализированном учрежде нии, и включает в себя полихимиотерапию и лучевую 1 терапию. Характер нолихимиотерапии и ее объем определяются стадией заболевания и наличием или I отсутствием факторов плохого прогноза.
Существует множество неблагоприятных прогностических факто I ров — пожилой возраст, мужской пол, массивные очаги поражения (> 10 см), поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, СОЭ более 30 мм/ч, лейкоци тоз с лимфоиенией, анемия.
В настоящее время приня ] ты критерии Хасенклевера — Диля, включающие: аль бумин < 4 г/л, гемоглобин 105 г/л, мужской пол, стадия IV, возраст > 45 лет, лейкоцитоз > 16 тыс, лимфопения < 0,6 тыс, или < 8%.
Для лечения в 1Ша 1 стадиях применяются курсы ABVD №6 лучевая терапия. ABVD: в 1й и 14й дни в/в вводят адриами цин (доксорубицин) 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, 1 винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2.
В начале лечения блеомицином возможны повышение температуры тела, тошнота, рвота, в более поздних сроках — поражения кожи, гиперестезия ногтевых фаланг; отдаленный побочный эффект фиброз легкого (в процессе лечения и через 34 нед после его окончания проводят рентгенографию орга нов грудной клетки с целью контроля за динамикой 1 размеров опухоли и отсутствием рецидива).
При IIBIVB стадиях проводят 68 курсов ABVD с последующей лучевой терапией по субрадикальной (облучение всех лимфатических коллекторов по обе стороны диафрагмы за исключением паховоподвздошных областей) или радикальной программе ( пахо-воподвздошные области).
УЗИ средостения проводят после каждого курса химиотерапии, рентгенографию грудной клетки после 2го, 4го, 6го курсов.
После 4го курса ПХТ проводится «рестадирование» (контрольное обследование) — повторное полное обследование больного ] для уточнения объема остаточной опухоли и оценки I эффективности проводимой терапии.
При определении 3 и более прогностических при 1 знаков назначают терапию по программе ВЕАСОРР, включающей: циклофосфан 650 мг/м2 1 день в/в, I доксорубицин 25 мг/м2 1 день в/в, этопозид 100 мт/vr I .1—3 дни в/в, натулан — 100 мг/м2 1—7 дни внутрь, преднизолон 40 мг/м2 114. дни внутрь, винкристин 1,4 мц/м2, но не более 2 мг в/в 8й день в/в, блеомицин 10 мг/м2 в/в 8й день, начало нового курса на 22-й день. Курсы должны проводиться в условиях стадиона ] ра, поскольку имеют значительную миелотоксичность.
При прогностически плохом течении болезни лече I ние проводят по усиленному протоколу ВЕАСОРР:I циклофосфан 12-50 мг/м2 1 день в/в, доксорубицин, 35 мг/м2 1 день в/в, этопозид 200 мг/м2 13 дни в/в, натулан — 100 мг/м2 17 дни внутрь, преднизолон 40 мг/сутки 114 дни внутрь, винкристин 2 мг в/в 8 день в/в, блеомицин 10 мг/м2 в/в 8 день. Курс ] миелотоксичный и требует назначения гранулоцитар | ного или гранулоцитарномакрофагального колонне j стимулирующего фактора (граноцит, нейпоген, лейко j макс).
При выявлении прогрессии, увеличения опухо j ли на фоне лечения или отсутствия динамики больного ] переводят на более интенсивную терапию с применени I ем белустина, этопозида, мелфалана, цитарабина, j препаратов платины, высоких доз дексаметазона. Пос | ле полихимиотерапииперед лучевой терапией прово N дят контрольное обследование.
Альтернативным методом лечения рефрактерных форм болезни и ранних рецидивов (в течение одного года после окончания лучевой терапии) является высокодозная ПХТ с мобилизацией стволовых клеток крови и их последующей аутотрансплантацией или трансплантация аллогенного костного мозга.
Лечение поздних рецидивов (по истечении 1 года полной ремиссии) проводят по схеме, на которой ранее была получена полная ремиссия. Монохимиотерапия (применяют редко) — паллиативное лечение для ослабленных больных пожилого возраста и для тех больных, у кого возможности ПХТ сочтены исчерпанными.
Применяют любой из противоопухолевых препаратов, входящих в схемы лечения лимфогранулематоза (например, винкристин, винбластин, хлорбутин, гемцитабин). Лимфогранулематоз и беременность.
При ранних сроках беременности, менее 3 мес, показан медицинский аборт с последующей ПХТув полном объеме.
При сроках беременности более 3 мес показана терапия по программе СОРР, включающей циклофосфан 750 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг, но не более 2 мг в/в, натулан 100 мг/м2 внутрь 114 дни, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-14 дни. На этих сроках беременности цитостатики не проходят через плаценту.
После родоразрешения показана терапия по программе ABVD. Наблюдение осуществляют 1 раз в 3 мес в первый год после завершения терапии, 1 раз в 6 мес во 2й год, 1 раз в год на 3-й и более год наблюдения. Контроль общего, биохимического анализов крови проводят 1 раз в 3 мес, рентгенографию грудной клетки — 1 раз в год в течение 10 лет.
Больным противопоказаны физиотерапия, инсоляции, беременность в первые 2 года после окончания терапии.
Прогноз. Средняя 5летняя выживаемость v60-80%.
У пациентов со стадией I или II 5летняя безрецидивная выживаемость превышает 90%.
У больных со стадией ША 5летняя выживаемость с полной ремиссией составляет примерно 70%. Проведение химиотерапии у больных со стадией ША, ШВ или IV обеспечивает ремиссию в 80-95% случаев, свыше 70% пациентов живут более 5 лет.
Характерны 2 возрастных пика заболеваемости: 15-30 лет одинаково часто у мужчин и женщин; старше 50 лет с высокой заболеваемостью мужчин.
Этиология лимфогранулематоза как и других гемобластозов не установлена. Заметное повышение заболеваемости в пределах определенного региона, в определенное время года, в молодой возрастной группе указывает на то, что этиологическая роль может принадлежать вирусам (например, вирусу Эпштейна — Барр) и факторам окружающей среды.
К предрасполагающим факторам могут быть отнесены наследственная предрасположенность (семейные случаи заболевания лимфогранулематозом и другими лимфомами, лимфобластными и хроническими лимфолейкозами), иммунодефицитные состояния (приобретенные и врожденные), аутоиммунные заболевания.
Патогенез. Субстрат опухоли — гигантские двух или трехъядерные клетки Березовского —Рид — Штернберга и крупные одноядерные клетки Ходжкина. Первые являются диагностическими, т. е. диагноз лимфогранулематоза устанавливают только при их обнаружении. Биологическая природа этих клеток окончательно не ясна, хотя известно, что в большинстве случаев они содержат клональные перестройки генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IgV) со следами соматической гипермутации, что соответствует Влимфоциту терминального центра вторичного фолликула лимфатического узла.
В то же время клетки Березовского — Рид — Штернберга экспрессируют на своей поверхности антигены макрофагов и фолликулярных дендритных клеток — CD68 и S100/ Уникальность болезни состоит в том, что сами опухолевые клетки составляют мизерную часть опухолевой массы, которая в основном представлена неопухолевыми поликлональными Тхелперами (СБ4клетки), плазматическими клетками, тканевыми гистиоцитами и эозинофилами. Эта особенность объяснима активной секреторной деятельностью клеток Березовского — Рид— Штернберга, выделяющих многочисленные цитокины и аттрактанты. Возникая уницентрически, обычно в лимфатических узлах шеи, надключичных областей, средостения, опухоль метастазирует лимфогенным и гематогенным путем.
Клиническая картина. Лимфогранулематоз отличает строгое распространение процесса от одной группы лимфатических узлов (обозначаются символом «N») к другой.
Наиболее часто поражаются шейные лимфатические узлы. Множественные, различных размеров (иногда достигая 10 см в диаметре) округлые, плотные, чаще безболезненные лимфатические узлы образуют конгломераты, значительно изменяя конфигурацию шеи.
Поражение средостения нередко бывает объемным — 10 см и более.
При расширении тени средостения более 2/3 от поперечника грудной клетки это указывается в диагнозе заболевания как массивное поражение («bulky disease»). Прогностически это весьма важно — тяжелое течение.
Поражение печени и костного мозга всегда рассматривается как IV стадия заболевания.
В то же время рационально отличать диффузные, мелкоочаговые поражения печени и костного мозга от сол тарных. Солитариым поражениям печени свойственна ультразвуковая картина очаговых теней, печень увеличена, болезненна при пальпации.
При солитарных поражениях костей отмечаются оссалгии, могут быть патологические переломы. Это прогностически неблагоприятная клиническая ситуация.
Поражение селезенки встречается нередко, особенно при рецидивах заболевания и обозначается символом «S». Селезенка увеличена, при лапароскопии с биопсией в ней выявляются типичные лимфогранулемы. Локализованное экстранодальное поражение обозначается буквой «Е». Это могут быть интерстициальные пневмонии с признаками дыхательной недостаточности (одышка, цианоз), лимфогранулемы в легких и плевре, экссудативный плеврит (выраженный болевой синдром, вынужденное положение тела больного, несимметричные движения грудной клетки при дыхании). Символами «А» и «В» обозначают наличие или отсутствие соответственно, одного или более из перечисленных клинических симптомов: ночное профузное потоотделение; повышение температуры тела выше 38 °С не менее 3 дней подряд без видимых инфекционных и воспалительных заболеваний; потеря массы тела более, чем на 10% за последние 6 мес, возможен кожный зуд, обычно усиливающийся после душа, ванны. Также необходимо обращать внимание и на малые признаки биологической активности процесса — повышение СОЭ более 30 мм/ч, уровня (32микроглобулина, фибриногена и ЛДГ.
диагноз устанавливается только на основании обнаружения диагностических клеток Березовского — Рид —Штернберга.
В общем анализе крови обычно отмечаются анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, тромбоцитоз, увеличенная СОЭ. Биохимический анализ крови: очень важный признак — повышение уровня ЛДГ, Р2микроглобулииа, при поражении печени может наблюдаться повышение уровня трансаминаз, диспротеинемия, снижение уровня альбумина. Немаловажным признаком является повышение уровня гаптоглобина. Костномозговая пункция и билатеральная (двусторонняя) трепанобиопсия необходимы во всех случаях. Рентгенография органов грудной клетки проводится для выявления поражения органов грудной клетки, МРТ/КТ и УЗИ грудной клетки, живота и таза (оценка состояния внутренних лимфатических узлов, органов).
Инвазивные методы диагностики: диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией печени и селезенки, медиастиноскопия или медиастинотомия с биопсией опухоли средостения.
Возможно проведение торакоскопии и торакотомии. Из всех опухолей наибольшее число диагностических ошибок приходится на лимфогранулематоз. Очень важно, чтобы гематолог сам смотрел гистологические и цитологические препараты, сопоставляя их картину с клинической картиной.
Лечение в большинстве случаев проводится амбулаторно, но только в специализированном учрежде нии, и включает в себя полихимиотерапию и лучевую 1 терапию. Характер нолихимиотерапии и ее объем определяются стадией заболевания и наличием или I отсутствием факторов плохого прогноза.
Существует множество неблагоприятных прогностических факто I ров — пожилой возраст, мужской пол, массивные очаги поражения (> 10 см), поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, СОЭ более 30 мм/ч, лейкоци тоз с лимфоиенией, анемия.
В настоящее время приня ] ты критерии Хасенклевера — Диля, включающие: аль бумин < 4 г/л, гемоглобин 105 г/л, мужской пол, стадия IV, возраст > 45 лет, лейкоцитоз > 16 тыс, лимфопения < 0,6 тыс, или < 8%.
Для лечения в 1Ша 1 стадиях применяются курсы ABVD №6 лучевая терапия. ABVD: в 1й и 14й дни в/в вводят адриами цин (доксорубицин) 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, 1 винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2.
В начале лечения блеомицином возможны повышение температуры тела, тошнота, рвота, в более поздних сроках — поражения кожи, гиперестезия ногтевых фаланг; отдаленный побочный эффект фиброз легкого (в процессе лечения и через 34 нед после его окончания проводят рентгенографию орга нов грудной клетки с целью контроля за динамикой 1 размеров опухоли и отсутствием рецидива).
При IIBIVB стадиях проводят 68 курсов ABVD с последующей лучевой терапией по субрадикальной (облучение всех лимфатических коллекторов по обе стороны диафрагмы за исключением паховоподвздошных областей) или радикальной программе ( пахо-воподвздошные области).
УЗИ средостения проводят после каждого курса химиотерапии, рентгенографию грудной клетки после 2го, 4го, 6го курсов.
После 4го курса ПХТ проводится «рестадирование» (контрольное обследование) — повторное полное обследование больного ] для уточнения объема остаточной опухоли и оценки I эффективности проводимой терапии.
При определении 3 и более прогностических при 1 знаков назначают терапию по программе ВЕАСОРР, включающей: циклофосфан 650 мг/м2 1 день в/в, I доксорубицин 25 мг/м2 1 день в/в, этопозид 100 мт/vr I .1—3 дни в/в, натулан — 100 мг/м2 1—7 дни внутрь, преднизолон 40 мг/м2 114. дни внутрь, винкристин 1,4 мц/м2, но не более 2 мг в/в 8й день в/в, блеомицин 10 мг/м2 в/в 8й день, начало нового курса на 22-й день. Курсы должны проводиться в условиях стадиона ] ра, поскольку имеют значительную миелотоксичность.
При прогностически плохом течении болезни лече I ние проводят по усиленному протоколу ВЕАСОРР:I циклофосфан 12-50 мг/м2 1 день в/в, доксорубицин, 35 мг/м2 1 день в/в, этопозид 200 мг/м2 13 дни в/в, натулан — 100 мг/м2 17 дни внутрь, преднизолон 40 мг/сутки 114 дни внутрь, винкристин 2 мг в/в 8 день в/в, блеомицин 10 мг/м2 в/в 8 день. Курс ] миелотоксичный и требует назначения гранулоцитар | ного или гранулоцитарномакрофагального колонне j стимулирующего фактора (граноцит, нейпоген, лейко j макс).
При выявлении прогрессии, увеличения опухо j ли на фоне лечения или отсутствия динамики больного ] переводят на более интенсивную терапию с применени I ем белустина, этопозида, мелфалана, цитарабина, j препаратов платины, высоких доз дексаметазона. Пос | ле полихимиотерапииперед лучевой терапией прово N дят контрольное обследование.
Альтернативным методом лечения рефрактерных форм болезни и ранних рецидивов (в течение одного года после окончания лучевой терапии) является высокодозная ПХТ с мобилизацией стволовых клеток крови и их последующей аутотрансплантацией или трансплантация аллогенного костного мозга.
Лечение поздних рецидивов (по истечении 1 года полной ремиссии) проводят по схеме, на которой ранее была получена полная ремиссия. Монохимиотерапия (применяют редко) — паллиативное лечение для ослабленных больных пожилого возраста и для тех больных, у кого возможности ПХТ сочтены исчерпанными.
Применяют любой из противоопухолевых препаратов, входящих в схемы лечения лимфогранулематоза (например, винкристин, винбластин, хлорбутин, гемцитабин). Лимфогранулематоз и беременность.
При ранних сроках беременности, менее 3 мес, показан медицинский аборт с последующей ПХТув полном объеме.
При сроках беременности более 3 мес показана терапия по программе СОРР, включающей циклофосфан 750 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг, но не более 2 мг в/в, натулан 100 мг/м2 внутрь 114 дни, преднизолон 40 мг/м2 внутрь 1-14 дни. На этих сроках беременности цитостатики не проходят через плаценту.
После родоразрешения показана терапия по программе ABVD. Наблюдение осуществляют 1 раз в 3 мес в первый год после завершения терапии, 1 раз в 6 мес во 2й год, 1 раз в год на 3-й и более год наблюдения. Контроль общего, биохимического анализов крови проводят 1 раз в 3 мес, рентгенографию грудной клетки — 1 раз в год в течение 10 лет.
Больным противопоказаны физиотерапия, инсоляции, беременность в первые 2 года после окончания терапии.
Прогноз. Средняя 5летняя выживаемость v60-80%.
У пациентов со стадией I или II 5летняя безрецидивная выживаемость превышает 90%.
У больных со стадией ША 5летняя выживаемость с полной ремиссией составляет примерно 70%. Проведение химиотерапии у больных со стадией ША, ШВ или IV обеспечивает ремиссию в 80-95% случаев, свыше 70% пациентов живут более 5 лет.
