3.2.6. Теломераза, или Лекарство близко
Самый грандиозный в истории прорыв в медицине вот-вот случится. И связан он с теломерной теорией. Ученые считают, что теломеразы — ферменты, способные удлинять теломеры, могут вылечить старение и связанные с ним заболевания. Теломеры — это структуры ДНК на концах хромосом, которые укорачиваются с каждым делением клетки. Непосредственная связь между теломерами и старением организма была обнаружена в 1992 году вместе с открытием, что дети с прогерией рождаются с короткими теломерами. Дети с прогерией Гетчинсона — Гилфорда, часто ее называют просто прогерией, умирают от старости примерно в тринадцать лет. В мире детей с таким диагнозом всего несколько десятков, и внешне они больше похожи друг на друга, чем на своих родителей, даже если принадлежат разным расам. Эти дети не просто выглядят старыми: их клетки на самом деле старые, и они умирают от заболеваний, которые мы считаем возрастными.
Начало открытию положили исследования 60-х годов. До этого времени считалось, что клетки не стареют, а все таинство, которое хотелось бы лучше отменить, происходит где-то между ними. Действительно, одноклеточные организмы могут делиться практически бесконечно, и дочерние клетки такие же молодые, как материнские. Профессор анатомии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско Леонард Хейфлик и его коллеги работали с клеточными линиями куриного сердца, т. е. С исходно частью многоклеточного высокоорганизованного организма. Они обнаружили, что клеточные линии одинаково стареют после фиксированного количества делений и, в конце концов, теряют способность делиться.
На основе работы Хейфлика и его команды появилось понятие «предела Хейфлика». Если проще, то эта теория утверждает, что большинство клеток может делиться лишь фиксированное число раз. Большинство человеческих клеток делятся от сорока до шестидесяти раз, и скорость деления постепенно уменьшается, пока клетки не становятся инертными и неспособными к дальнейшему делению. Иными словами, стареют именно клетки, а не что-то между ними, и стареют они не из-за того, что проходит время: старение клеток вызывается делением. Хейфлик назвал ядро клетки ключевым компонентом клеточного старения: оно контролировало так называемые «клеточные часы».
Теперь вернемся к теломерам. Их впервые обнаружил и назвал американский генетик Герман Меллер в 1938 году; он образовал название от греческих слов телос «конец» и мерос «часть». Через два года цитогенетик Барбара Мак-Клинток, получившая за это Нобелевскую премию, описала функцию теломер — они защищают концы хромосом в некоторых клетках многоклеточных организмов. Именно поэтому часто в популярной литературе их изображают в виде шнурочков с твердыми пластиковыми колпаками на концах. Поскольку эти последовательности не кодируют белков, их часто считают «мусорной ДНК», но ее роль — другая, не менее важная. Ее удалось открыть, как это бывает, в неожиданном месте в неожиданное время, а именно в метро. И это сделал наш соотечественник Алексей Оловников в 1971 году.
Однажды Оловников ехал на метро, и его поразило сходство между хромосомами и поездами метро. Он задумался о том, как копируются хромосомы во время деления клетки, и понял, что там есть определенная проблема. Клетка использует ферменты, называемые ДНК-полимеразами, чтобы копировать ДНК, из которой состоит хромосома. Но этим ферментам приходится «держаться» за часть старой хромосомы, когда она начинает копировать гены, так что ДНК-полимераза не может воссоздать часть хромосомы, которая находится прямо «под» ней: точно так же с помощью вагона метро можно прокладывать новые рельсы в туннеле, но вот прямо под собой он рельсы положить не может. Поскольку ДНК-полимераза может копировать только в одном направлении и должна всегда держаться за маленькую часть хромосомы, она не может вернуться и скопировать пропущенные нуклеотиды.
Внезапное озарение Оловникова оказалось абсолютно верным. Во время репликации копируется большая часть хромосомы, но не вся: маленькая часть всегда теряется. Каждый раз при копировании хромосома становится чуть короче. Как оказалось, фермент при копировании хромосомы как раз держится за теломеру. Поскольку часть теломеры, за которую «держится» ДНК-полимераза, невозможно скопировать, новая теломера становится чуть короче исходной. Когда вы молоды точнее, когда ваши клетки молоды, длина теломеры составляет примерно 15 000 спаренных оснований. Когда клетки теряют способность делиться, длина теломеры сокращается примерно до 8000 оснований. Оловников предположил, что укорочение теломер — это механизм, благодаря которому существует предел Хейфлика (см. пояснения нас. 113).
В то же время Оловников знал, что некоторые клетки никогда не стареют. В их числе одноклеточные организмы, гаметы и большинство раковых клеток. Значит, все-таки существует какой-то способ «вернуться назад» и скопировать конец хромосомы, который в первый раз пропустили. Фермент, который помогает клетке «вернуться» и заново удлинить теломеру, и называется теломеразой. Он позволяет некоторым типам клеток восстановить первоначальную длину теломер, чтобы эти клетки могли и дальше ремонтировать себя и размножаться бесконечно. Теломеры укорачиваются с каждым делением только в клетках, не выделяющих теломеразу, — в большинстве соматических клеток.
Доказательство существования теломеразы нашли в 80-х годах, тогда же фермент получил свое имя. Ученые из Калифорнийского университета в Беркли Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер изолировали фермент в ресничной инфузории тетрахимене, организме, похожем на очень маленькую и хрупкую медузу. Вместе с профессором из Гарвардской школы медицины Джеком Шостаком они в 2009 году получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за свои работы по теломеразе. Оловников в число лауреатов не попал.
Несмотря на очевидную корреляцию между длиной теломер и старением клеток, вопрос о причинно-средственной связи оставался открытым до 1999 года, когда в лаборатории удалось показать, что удлинение теломер останавливает старение клеток. Старение клеток — сейчас уже общепринятая идея, но со временем стала вырисовываться и более общая модель: клеточное старение вызывает возрастные заболевания и старение самого тела. Если ваши клетки молоды, то вы молоды. Подразумевается, что если нам каким-либо образом удастся не позволить клеткам стареть, удлиняя теломеры, то мы будем вечно молоды. Мы не можем пока обратить часы вспять, но теломерная теория открывает двери к остановке физического старения.
Давайте для примера рассмотрим проблему, проявляющуюся с возрастом, — остеоартрит, болезнь, вызываемую отказом хондроцитов. Это единственные клетки, живущие в хрящах наших суставов; они прячутся там, как маленькие семечки. Их работа — вырабатывать и поддерживать в рабочем состоянии хрящ, плотную, похожую на желатин соединительную ткань, состоящую в основном из белков, которые формируют две скользкие поверхности сустава, трущиеся друг о друга при движении. Хрящ делает движения сустава мягкими и плавными, минимизируя износ и позволяя нам совершать быстрые, эффективные движения. При остеоартрите клетки, устилающие, например, коленный сустав, медленно теряют длину теломер и становятся нефункциональными; это приводит к постепенному уменьшению поверхности сустава, боли и даже инвалидности. Клетки, устилающие суставы, — хондроциты — страдают от непосредственного старения и в конце концов отказывают, вызывая артрит. Белки хряща — в основном коллаген и протеогликаны — являются важнейшими продуктами хондроцитов. Эти белки относительно стабильны, но тем не менее все равно перерабатываются хондроцитами, которые разрушают текущую хрящевую матрицу и выделяют новую матрицу ей на смену. Короче говоря, поверхность суставов проходит постепенную, но очень важную переработку, и именно эта постепенная переработка замедляется с возрастом.
Из-за этого замедления в зрелые годы в матрице начинают накапливаться повреждения. Сама скорость повреждений постоянна — они вызываются нормальным давлением и стрессом, вызываемым движением любого сустава, особенно тех, что поддерживают вес нашего тела, в частности, тазобедренного и коленного. Но хондроциты постепенно теряют способность ремонтировать эти повреждения. Когда они стареют, их теломеры укорачиваются, экспрессия генов, кодирующих важные белки, замедляется, обновление белков в хряще происходит все медленнее, и хрящ начинает портиться. Он истончается и начинает рваться, а хондроциты лишаются физической защиты от сдавливания и растяжения, что приводит к быстрой их потере. Укорочение теломер также заставляет хондроциты медленнее реагировать на потребность в замене клеток и медленнее делиться. В результате хондроциты не просто начинают медленнее заменять хрящевую матрицу: самих хондроцитов тоже становится меньше.
Заметки на полях
В июле прошлого года праздновали 20-летие со дня рождения первого клонированного животного, знаменитой овечки Долли. Главным достижением было перепрограммирование соматических клеток, тогда как до нее млекопитающие получались исключительно из половых клеток. Долли, дав положительный ответ на возможность перепрограммирования полностью дифференцированной клетки, задала несколько новых вопросов, в том числе о долголетии и здоровом старении. Дело в том, что в возрасте 6 лет, незадолго до своей смерти, Долли стали беспокоить суставы, и она проходила лечение от артроза. Встал вопрос, обязательна ли при старении триада: метаболический синдром, артериальная гипертензия и артроз? С этой целью изучили 13 клонированных овечек в возрасте 7–9 лет, причем 4 из них были из той же клеточной линии, что и овечка Долли. Особое внимание было уделено обследованию всех основных суставов, в том числе коленых, наиболее пострадавших от остеоартрита у Долли. Параметры сравнили с контрольной группой, с более молодыми овечками 5–6 лет, и статистически значимых различий не обнаружили. Несмотря на преклонный возраст животных, не было обнаружено никаких клинических признаков дегенеративных заболеваний суставов.
В целом остеоартрит вызывается не «старением» в смысле увеличения возраста; кроме того, он развивается не одинаково, труднопредсказуем и не слишком коррелирует с другими возрастными заболеваниями. Начало и течение остеоартрита связано с укорочением теломер, но вместе с тем он является и результатом действия факторов, контролирующих укорочение теломер в пораженных клетках — генетической предрасположенности, образа жизни, качества и количества принимаемой пищи, травм, инфекций и множества других факторов окружающей среды. Как обычно, теломеры не столько «вызывают» остеоартрит — они скорее являются единственным объединяющим фактором в огромном и сложном каскаде патологий, приводящих к этому заболеванию. Именно по этой причине считается, что теломеры — наиболее эффективная и результативная точка клинического вмешательства, чем любой другой фактор, тоже играющий роль в развитии этой болезни.
Надо признать, что никакие тренировки, даже самые тяжелые, никакие диеты, даже самые раскрученные, никакая медитация, даже самая осознанная, не смогут предотвратить старение или обратить вспять. А вот отсутствие регулярных усилий вполне может, поэтому все это делать надо. Получается, чтобы оставаться на месте, надо очень быстро бежать. Может быть, уже в самые ближайшие годы способы остановить старение и обратить его вспять найдутся и для людей. Ученые уже знают, как обратить вспять старение в клетках, тканях, а в последнее время — и в организме животных. Остается лишь один вопрос: как скоро и насколько эффективно ученые и врачи смогут остановить старение у людей. Эта отрасль науки быстро меняется, и надо бежать, чтобы оставаться на месте и дожить до революционного открытия, которое уже на пороге.
