Теломеры, теломераза и клеточное старение
Теломеры впервые обнаружил и назвал американский генетик Герман Меллер в 1938 году; он образовал название от греческих слов теХод («конец») и церод («часть»). Через два года цитогенетик Барбара Мак-Клинток описала функцию теломер: они защищают концы хромосом в некоторых клетках многоклеточных организмов. Позже за свою работу Мак-Клинток получила Нобелевскую премию.
Теломеры – это последние несколько тысяч пар оснований (нуклеотидов)[8] на концах хромосом. Их часто сравнивают с пистончиками, твердыми пластиковыми наконечниками шнурков на обуви. Все теломеры состоят из специфической повторяющейся последовательности оснований: TTAGGG (тимин, тимин, аденин, гуанин, гуанин, гуанин), которая лишь тривиальным образом отличается (если отличается вообще) у разных биологических видов. Поскольку эти последовательности не кодируют белков, их часто считают «мусорной ДНК». Но это ошибочное отношение к их важнейшей функции. Теломера представляет собой лишь малую часть хромосомы, но ее роль ни в коем случае нельзя недооценивать.
Хотя тогда этого никто не понимал, но следующий важнейший теоретический шаг к пониманию роли теломер сделал российский ученый Алексей Оловников в 1971 году. Оловников, который жил (и до сих пор живет) в небольшой квартире в Москве, однажды ехал на метро, и его поразило сходство между хромосомами и поездами метро. Он задумался о том, как копируются хромосомы во время деления клетки, и понял, что там есть определенная проблема.
ХРОМОСОМЫ — ЭТО ПАРНЫЕ НИТИ ДНК, ИМЕЮЩИЕ ФОРМУ ДВОЙНОЙ СПИРАЛИ
Клетка использует ферменты, называемые ДНК-полимеразами, чтобы копировать ДНК, из которой состоит хромосома. Но этим ферментам приходится «держаться» за часть старой хромосомы, когда она начинает копировать гены, так что ДНК-полимераза не может воссоздать часть хромосомы, которая находится прямо «под» ней: точно так же с помощью вагона метро можно прокладывать новые рельсы в туннеле, но вот прямо под собой он рельсы положить не может.
Представьте, что кто-то с помощью переносного сканера пытается скопировать вас. Он крепко хватает вас за руку, потом начинает водить сканером от головы до пяток. Но вот если он попытается скопировать вашу руку, то ему придется вас отпустить, и вы сбежите. Если ДНК-полимераза «отпускает» часть хромосомы, за которую схватилась, чтобы скопировать ее, хромосома просто уйдет.
Поскольку ДНК-полимераза может копировать только в одном направлении и должна всегда держаться за маленькую часть хромосомы, она не может вернуться и скопировать пропущенные нуклеотиды.
Внезапное озарение Оловникова оказалось абсолютно верным. Во время репликации копируется большая часть хромосомы, но не вся: маленькая часть всегда теряется. Каждый раз при копировании хромосома становится чуть короче. Как оказалось, фермент при копировании хромосомы как раз держится за теломеру. Поскольку часть теломеры, за которую «держится» ДНК-полимераза, невозможно скопировать, новая теломера становится чуть короче исходной. Когда вы молоды – точнее, когда ваши клетки молоды, – длина теломеры составляет примерно 15 тыс. спаренных оснований. Когда клетки теряют способность делиться, длина теломеры сокращается примерно до 8 тыс. оснований. Оловников предположил, что укорочение теломер – это механизм, благодаря которому существует лимит Хейфлика.
В то же время Оловников знал, что некоторые клетки никогда не стареют. В их числе – одноклеточные организмы, гаметы и большинство раковых клеток. Значит, все-таки существует какой-то способ «вернуться назад» и скопировать конец хромосомы, который в первый раз пропустили. Фермент, который помогает клетке «вернуться» и заново удлинить теломеру, называется теломеразой. Он позволяет некоторым типам клеток восстановить первоначальную длину теломер, чтобы эти клетки могли и дальше ремонтировать себя и размножаться бесконечно. Они укорачиваются с каждым делением только в клетках, не выделяющих теломеразу (то есть в большинстве соматических клеток).
Доказательство существования теломеразы нашли в 80-х годах (тогда же фермент получил свое название). Ученые из Калифорнийского университета в Беркли Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер изолировали фермент в ресничной инфузории тетрахимене – организме, похожем на очень маленькую и хрупкую медузу[9].
ОЛОВНИКОВ В МИЧИГАНЕ
Алексей Оловников родился в 1936 году. В советское время за пределы страны он выезжал всего один раз – ездил в короткую командировку в ГДР. В конце 90-х он полетел из Москвы в Нью-Йорк, а потом в Мичиган, где я пригласил его на ужин к себе домой. Я встретил Алексея в аэропорту; по пути мы заехали в супермаркет, где его потрясло изобилие и разнообразие. Наш дом нельзя назвать шикарным, но мы чувствовали себя немного виноватыми из-за того, что американский образ жизни выглядел сравнительно роскошным. Когда я жарил мясо на гриле, началась гроза, и в доме внезапно отключили свет и воду. Пока я искал и зажигал свечи, а моя жена отчаянно пыталась в темноте спасти наш ужин, Алексей взглянул на меня из-за стола и сказал с сильным русским акцентом: «Знаешь, Майкл, не так у вас тут все и отличается от Москвы…»
Вместе с профессором из Гарвардской школы медицины Джеком Шостаком они в 2009 году получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за свои работы по теломеразе. Оловников в число лауреатов не попал.
Несмотря на очевидную корреляцию между длиной теломер и старением клеток, вопрос о причинно-следственной связи оставался открытым до 1999 года, когда в лаборатории удалось показать, что удлинение теломер останавливает старение клеток[10]. До этого все предположения, что теломеры играют главную роль в развитии возрастных болезней, немедленно отметались. Отчасти – потому, что данных, доказывающих причинно-следственную связь, было мало, отчасти – потому, что связь между укорочением теломер и старением клеток еще плохо понимали, отчасти – потому, что даже ученым бывает трудно принять радикально новую идею. В случае со старением нам пришлось медленно пересматривать все, что мы знали до этого.
СОМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ И ГАМЕТЫ
Все ткани животных и растений состоят из соматических клеток, за исключением половых клеток – гамет. У людей это сперматозоиды (у мужчин) и яйцеклетки (у женщин). Большинство соматических клеток не производят теломеразу, так что с каждым делением их теломеры укорачиваются. Исключение составляют стволовые и раковые клетки: они производят теломеразу, которая поддерживает длину теломер, несмотря на постоянное деление клеток.
Экспрессия генов влияет на то, как в клетках с помощью хромосом производятся белки и другие ключевые молекулы. У молодых клеток – «молодой» паттерн экспрессии генов, а у старых клеток – «старый» паттерн. Каждое укорочение теломер замедляет скорость экспрессии генов. В результате скорость ремонта ДНК и восстановления молекул замедляется, так что ДНК и другие молекулы – белки, молекулы липидных мембран и прочие «строительные материалы», благодаря которым молодые клетки работают так хорошо, – получают все больше повреждений. В конце концов клетки одновременно теряют свои функции и способность к делению. Они не могут ни выполнять специализированную работу, ни восстанавливать отмирающие вокруг них клетки в тканях. Неудивительно, что когда мы стареем, наша кожа истончается, а оболочки суставов изнашиваются[11][12] [13] [14] [15] [16].
Клетки с теломеразой могут поддерживать себя вечно. Клетки без теломеразы постепенно катятся под гору: они не могут отремонтировать повреждения, не могут восстановить молекулы и в конце концов утрачивают даже способность делиться. Неважно, умирают они или просто становятся неподвижными и неэффективными – результат один: поражение тканей и болезнь.
