Заблуждения о теломерной теории старения
Живые клетки были открыты три с половиной века назад Робертом Гуком, британским «натурфилософом», который назвал их «клетками» (по-английски – cells), потому что, впервые увидев клетки растений в микроскопах, он подумал, что они похожи на кельи (по-английски – тоже cells) в монастыре. Именно Гук впервые показал, что крупные формы жизни, например, люди, – не цельные, монолитные организмы: они состоят из бесчисленного множества маленьких клеток.
Это наблюдение стало поворотной точкой и в биологии, и в медицине. До Гука тело считалось неделимым, живым гештальтом или набором различных органов и тканей, обладавших некой таинственной жизненной силой, elan vital. Идея существования клеток, однако, привела к совершенно новому взгляду на то, как функционируют живые организмы, который, в свою очередь, заложил основы современной медицины.
В следующие столетия, когда микроскоп позволил людям непосредственно наблюдать клетки, центральный догмат биологии, витализм, постепенно оказался вытеснен клеточной теорией. Биология сосредоточилась на единственном фундаментальном строительном материале живых организмов – клетке. В XXI веке клеточная теория кажется самоочевидной, но, как ни странно, склонность к мышлению в терминах витализма по-прежнему никуда не делась в нашем подходе и к теории, и к клиническому вмешательству.
Лучший пример этого – наши взгляды на старение. Главный отличительный признак медицинской патологии состоит в том, что все болезни – это клеточные заболевания. После того, как мы разбираемся, что за патология действует внутри клетки и какие проблемы она вызывает у соседних клеток, мы начинаем понимать механизм болезни. Но многие люди все равно цепляются за идею, что старение – это не процесс, происходящий внутри клеток, а нечто загадочное и гештальтоподобное, что происходит между клетками, а сами клетки при этом – всего лишь сторонние наблюдатели.
Болезни начинаются в основном внутри клеток и приводят к вторичным проблемам между клетками, а не наоборот.
Чтобы теломерная теория старения стала общепринятой, нужно обязательно справиться с этим заблуждением. Но это лишь одно из многих заблуждений, с которыми предстоит бороться. Я не могу вспомнить ни одной другой теории, которую окружало бы столько ошибочных выводов и путаницы. Давайте рассмотрим хотя бы самые значительные из них.
ЗАБЛУЖДЕНИЕ № 1.
Длина теломер – определяющий параметр для старения
Самое распространенное заблуждение о теломерной теории – то, что длина теломер является определяющим параметром для старения, а то и прямо его вызывает. На самом деле длина теломер в организме практически никак не связана с тем, как долго он живет или как быстро стареет. Как указывают многие ученые, у некоторых животных, например, мышей, теломеры длинные, а живут они недолго, а у других животных, например людей, теломеры намного короче, а живут они гораздо дольше.
Теломерная теория не утверждает, что длина теломер контролирует процесс старения. Для этого она вообще неважна. Старение клеток контролируется изменениями длины теломер. Это наблюдение подтверждается данными исследований. Ключевой вопрос состоит не в том, насколько длинными были ваши теломеры при рождении, а в том, насколько короче они стали. Экспрессия генов меняется именно из-за укорочения теломер.
Наблюдения за изменением длины теломер от рождения до старости у мышей и других организмов ясно показывают, что укорочение теломер – или, если точнее, изменения экспрессии генов, вызванные укорочением теломер, – является основной движущей силой старения организма.
Отчасти именно по этой причине измерение длины теломер имеет довольно ограниченную предсказательную ценность. Лишь в том случае, если вы знаете среднюю длину теломер для конкретного типа клеток у конкретного животного, можно оценить функциональность и патологии организма на основе одной только длины теломер. Например, если мне известно, что средняя длина теломер в лейкоцитах у подростков составляет 8,5 килобаз[17], а к восьмидесяти годам этот параметр снижается до 7,0 килобаз, то, увидев, что в ваших лейкоцитах длина теломер составляет всего 6 килобаз, я сразу пойму, что у вас проблемы. Но сама по себе длина в 6 килобаз ни о чем не говорит, пока мы не узнаем контекста. Дело не в длине, а в изменении длины.
Кроме того, важность длины теломер зависит и от типа выбранной клетки. В некоторых клетках теломеры с возрастом становятся короче, в некоторых – нет. Многие клетки – например, клетки стенок артерий, глиальные клетки мозга, клетки крови, кожи, эндотелия желудочно-кишечного тракта и печени – в течение жизни делятся. Но многие другие клетки – например, мышечные и нервные, – обычно перестают делиться еще до рождения, так что длина их теломер остается стабильной в течение всей нашей жизни. Возможно, измерив, насколько уменьшилась длина теломер в ваших коронарных артериях, мы и получим какую-то полезную клиническую информацию, но вот измерение длины теломер в клетках сердечной мышцы будет практически бесполезно. Точно так же полезно следить за тем, как укорачиваются теломеры в микроглиальных клетках, но вот отслеживать длину теломер в обслуживаемых ими мозговых клетках не имеет смысла[18].
ЗАБЛУЖДЕНИЕ № 2.
Клетки умирают, потому что теломеры разматываются
Несмотря на то, что вы, возможно, видели в каких-нибудь телепередачах о здоровье, теломеры не «разматываются». Это распространенное заблуждение непосредственно связано с не менее распространенной аналогией про пистончики. В метафоре подразумевается, что когда вы стареете, пистончик-теломера полностью изнашивается, и нити, из которых состоит ДНК, разматываются, из-за чего ваши хромосомы разваливаются, и стареющая клетка умирает.
Но на самом деле все происходит совсем не так.
(Примечание: я дал разрешение издателям поместить на обложку книги шнурок, потому что пистончик на шнурке – действительно очень легкий для понимания образ, объясняющий, что такое теломера. Но я запретил изображать пистончик потрепанным.)
На самом деле хромосомы вообще никогда не «разматываются», потому что деградация никогда не заходит так далеко. Клеточная дисфункция достигает пика задолго до того, как теломера изнашивается полностью. Только в самых крайних случаях, например у пятого поколения «бестеломерных» мышей (у которых вообще не производится теломераза), клетки теряют абсолютно все свои теломеры. При нормальном старении такого в принципе не бывает.
На самом деле ваши хромосомы останутся в довольно неплохом состоянии, даже если вы доживете до 120 лет. Разваливаются они лишь во время разложения трупа.
Идея, что именно укорочение теломер убивает клетку, обычно тоже неверна. Клетки с короткими теломерами, конечно, работают не очень хорошо, но они вовсе не мертвы.
ЗАБЛУЖДЕНИЕ № 3.
Возрастные заболевания не могут быть связаны с теломерами
Практически в любом случае кто-нибудь обязательно скажет, что теломеры просто не могут вызывать сердечно-сосудистые заболевания или болезнь Альцгеймера. Обычно такие аргументы выдвигают совершенно рациональные ученые, которые великолепно разбираются в биологии, но намного хуже – в клинической патологии.
Если речь заходит о сердечно-сосудистых заболеваниях, они указывают, что клетки сердечной мышцы, кардиомиоциты, практически никогда не делятся, так что болезни сердца просто не могут быть вызваны укорочением теломер.
Но на самом деле патология сложнее. Сказать, что укорочение теломер не может вызывать сердечных приступов, потому что в клетках сердечной мышцы теломеры не укорачиваются, – все равно, что сказать, что холестерин не может вызывать сердечных приступов, потому что в клетках сердечной мышцы холестерин не скапливается.
Сердечно-сосудистые заболевания вызываются изменениями не в кардиомиоцитах, а в коронарных артериях – клетках эндотелия сосудов, – которые и теряют теломеры, и накапливают холестерин. Патология развивается в артериях, а не в мышце. То, что кардиомиоциты не делятся, не имеет никакого значения для патологии сердечно-сосудистых заболеваний.
Такая же критика – с похожим неправильным пониманием патологии – используется и в обсуждениях болезни Альцгеймера: нейроны практически никогда не делятся, так что болезнь Альцгеймера просто не может вызываться укорочением теломер.
Да, верно, взрослые нейроны практически никогда не делятся, но вот микроглиальные клетки, которые окружают и поддерживают эти нейроны, делятся постоянно, а их теломеры с возрастом укорачиваются. Укорочение микроглиальных теломер коррелирует с болезнью Альцгеймера и, похоже, предшествует наступлению нескольких отличительных симптомов деменции, в том числе накоплению ?-амилоидов и образованию ?-белковых клубков.
Полезно будет делать различия между непосредственной и косвенной возрастной патологией. Болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистые заболевания – это примеры косвенной патологии, где нейроны и кардиомиоциты исполняют роль «невинных наблюдателей». Непосредственное старение означает, что стареющие клетки вызывают патологию в своих собственных тканях; при косвенном старении стареющие клетки вызывают патологию в других тканях или клетках другого типа. Это различие окажется особенно полезным, когда мы перейдем к следующим главам, и даже еще полезнее, когда познакомимся с миром врачебного вмешательства с использованием удлинения теломер. В пятой главе я расскажу об укорочении теломер и непосредственных возрастных патологиях, а в шестой – об укорочении теломер и косвенных возрастных патологиях.
