Часть вторая Все разваливается
Есть старый анекдот о том, как в маленький городок впервые приехал автомобиль. Какой-то старик посмотрел на машину и спросил: «А где лошадь?» Водитель объяснил, что лошадь ему не нужна, и объяснил, как работает двигатель внутреннего сгорания. «Ну, это все хорошо, – ответил старик, – но где же лошадь?»
Примерно то же произошло, когда ученые из Geron доказали, что теломеры – движущая сила старения клеток. Проблема была даже не в том, что идея обращения старения вспять оказалась непонятной – ее просто не услышали. Предположение, что старение можно остановить или обратить вспять, казалось настолько очевидно иррациональным, что многие просто проигнорировали и открытие, и следствия из него. Очень жаль: следствия из него просто невероятны. Мы можем не просто обратить вспять старение клеток, но и вылечить возрастные заболевания.
В некоторых случаях даже ученые, принимавшие непосредственное участие в исследовании теломер и клеточного старения, с трудом понимали все последствия. Многие сотрудники Geron Corporation так и не смогли поверить в то, что теломеры действительно играют роль не только в клеточном старении, но и в старении человека, не говоря уж о том, что удлинение теломер может стать полезным клиническим методом – хотя у них был доступ ко всем данным, и они работали бок о бок с ключевыми игроками отрасли. Как мы увидим, эта проблема – недоверие к выводам, следующим из полученных данных, – сыграла ключевую роль, не позволив лабораторным опытам быстро превратиться в клиническую терапию.
В следующее десятилетие несколько биотехнологических компаний обанкротились, потому что инвесторы, первоначально принимавшие живейшее участие в работе, просто не верили в реальность полученных результатов. Когда ученые предлагали просто набор клеточных экспериментов, которые могли повлиять на клеточное старение и, может быть, рак, инвесторы щедро их финансировали, но вот когда дело доходило до клинических испытаний, связанных с человеческим старением, инвесторам было очень трудно преодолеть свою полную уверенность в том, что старение невозможно остановить. Словно старик, впервые в жизни увидевший безлошадный экипаж, они так и не смогли справиться с предрассудками.
Где же лошадь?
К сожалению для пациентов, клинический потенциал игнорировали и стратегические руководители Geron. Совет директоров и ученые советники Geron, конечно, по-прежнему поддерживали исследование теломер и клеточного старения, но так и не смогли избавиться от уверенности, что человеческое старение предотвратить невозможно. Несмотря на результаты, полученные в своих же лабораториях, они не смогли принять идею, что старение можно обратить вспять – даже в клетках, не говоря уж о человеческих болезнях. Данные были совершенно очевидными, но их не подкрепляла вера. Из-за этой твердой уверенности и того, что руководители несли вполне понятную финансовую ответственность за успех компании, приоритеты начали меняться.
Когда компанию Geron только основали, перед ней стояла цель вмешаться в процесс старения, но потом на передний план вышли две вторичные цели – заслуживающие большего доверия и консервативные. Приоритетами Geron стали противораковая терапия и (в меньшей степени) исследование стволовых клеток. Борьбу со старением тихо убрали в долгий ящик – компании стало как-то даже неловко, что она когда-то об этом говорила. Майка Уэста, основателя Geron, сыгравшего важную роль в формировании первоначальной идеологии компании, сначала отодвинули на административную должность, а затем он и вовсе покинул компанию, так что там не осталось никого по-настоящему заинтересованного в исследовании старения и потенциальной клинической ценности активации теломеразы. После того, как Майк Уэст ушел из Geron, все исследования и патенты в этой области сначала лицензировали, а позже продали.
К 2002 году Geron удалось идентифицировать несколько мощных активаторов теломеразы, но руководство посчитало, что они не имеют стратегической ценности, так что фармацевтические разработки свернули. Некоторые университетские ученые провели дополнительные испытания этих веществ, но по большей части их исследования имели чисто научную ценность и никак не способствовали лечению человеческих болезней.
Как часто бывает в случаях, когда научный прогресс притормаживает, проблема оказалась не в науке, а в человеческой природе.
Исследования теломер помогли нам лучше узнать биологию и химию теломеразы, и в 2009 году Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак получили за них Нобелевскую премию, но это опять-таки была чисто академическая работа. Практически никого не интересовал медицинский потенциал, не говоря уж о клинических испытаниях теломеразы на людях – за исключением нескольких предпринимателей, о которых я вскоре расскажу.
Компания Geron не только перестала быть самым многообещающим лидером в области лечения возрастных заболеваний, но еще и стала тормозить клинический прогресс. Она держала и защищала ключевые патенты, но не использовала их. Из-за этого новые биотехнологические компании испытывали большие трудности с превращением теломерной теории в клиническую теломеразную терапию. Многие исследователи и биотехнологические компании готовы были прыгнуть в эту бездну, но их останавливали патенты. Geron могла заявить свои права на любой продукт, созданный новыми биотехнологическими фирмами, так что новые компании просто не могли найти инвесторов. Некоммерческие исследования, конечно, продолжались, но, учитывая проблемы с патентами, большинство инвесторов биотехнологических фирм старались не связываться с теломеразными терапиями, несмотря на их клинические перспективы.
К счастью, Geron в конце концов все-таки сделала свои данные и патенты на теломеразные активаторы доступными для других. В 2002 году Geron продала нутрицевтические права на эти вещества в ТА Sciences, а в 2011 году продала этой компании эксклюзивные права на все эти вещества – и нутрицевтические, и другие. За патенты на стволовые клетки Geron держалась дольше, но даже их в 2013 году продала новой биотехнологической компании BioTime, основателем и исполнительным директором которой был не кто иной, как Майк Уэст. Работа со стволовыми клетками наконец вернулась в руки того самого человека, который более десяти лет назад и создал эту отрасль. Компания Майка работает над разработкой терапии с использованием зародышевых стволовых клеток для лечения возрастной макуло-дистрофии и травм позвоночника.
Geron сейчас работает только над теломеразными ингибиторами – возможно, наименее перспективной из своих изначальных технологий.
Проницательный бизнесмен Ноэль Паттон разглядел клинический потенциал теломеразы и купил у Geron технологию активаторов теломеразы. В 80-х годах Паттон был одним из первых представителей американского малого бизнеса, посетившим Китай.
Его очень интересовали проблемы старения, он был одним из инвесторов Geron и внимательно следил за их патентами. Geron разработала набор из четырех активаторов теломеразы, стероидных молекул, которые вместе называются астрагалозидами. Эти вещества были получены из корня растения Astragalus membranaceus, которое в течение более чем тысячи лет использовалось в качестве добавки в чай в китайской народной медицине.
Астрагал: древнее растительное лекарство
Astragalus membranaceus (астрагал перепончатый, также А. propinquinus) – многолетнее растение с мохнатыми стеблями и маленькими, симметричными листочками, внешне напоминающее обычный горошек. Астрагал вырастает от полуметра до метра в высоту; в естественном виде он встречается на северо-востоке Китая, в Монголии и Корее, но выращивать его можно практически в любом регионе с умеренным климатом, в том числе почти на всей территории Северной Америки. Семена можно легко купить в Интернете.
Корень обычно берут из взрослого четырех летнего растения. Его высушивают, измельчают и заваривают из него лечебный чай. Современные активаторы теломеразы состоят из тщательно очищенного экстракта корня астрагала в гелевых пилюлях. Сушеный корень астрагала продается в китайских магазинах и входит в состав чаев, а экстракты можно купить в аптеках, где продаются растительные пищевые добавки. Но они не являются надежными источниками молекул астрагалозидов, которые активируют теломеразу. В немногочисленных анализах купленных астрагаловых чаев и экстрактов обнаружили лишь следовые количества этих веществ. Тут действует право Caveat emptor[19], т. е. Пусть покупатель будет бдителен.
Паттон понял, что благодаря долгой истории использования людьми эти вещества подпадают под категорию «считаются безопасными», так что их можно продавать как «нутрицевтики» (аналогичный термин в России – «биологически активные добавки»). Подобное обозначение не позволяет говорить о терапевтической ценности веществ для лечения человеческих болезней, но, как мы увидим в дальнейшем, сейчас появляется все больше доказательств того, что активация теломеразы приносит значительную клиническую пользу при лечении возрастных заболеваний. Впрочем, продавцам биодобавок разрешается делать другие, более расплывчатые заявления – например, продукт может «замедлять старение», «улучшать работу иммунитета» или «улучшать здоровье и самочувствие». Выкупив в 2002 году права у Geron, Паттон основал компанию ТА Sciences (ТА означает «telomerase activation» – «активация теломеразы») и разработал способ извлечения и очистки астрагалазидов. К 2006 году в продаже в США уже появились пилюли ТА-65.
Я однажды спросил Паттона, зачем тот занялся активаторами теломеразы. Он улыбнулся и ответил:
– Уж точно не ради денег. У меня уже был довольно успешный бизнес, и мне не нужны дополнительные деньги на поддержание образа жизни. Понадобилось восемь лет убытков и куча усилий, чтобы вывести ТА Sciences хотя бы в ноль. И не для того, чтобы спасти человечество. Мне уже было за 50, когда я узнал о теломерах и активаторах теломеразы. Я знал, что жить вечно не смогу, но не хотел к старости стать больной развалиной. Мне нравится кататься на лыжах, играть в теннис и танцевать, и я хотел и дальше наслаждаться жизнью. Думаю, можно честно признаться, что я работаю над ними, чтобы спасти свою задницу.
Если бы Паттон просто торговал очередной биодобавкой, обещавшей обратить вспять старение, то его работа осталась бы незамеченной, да и пользы бы не принесла. Но Паттон пошел дальше. Цена на ТА-65 сравнительно высока по сравнению с другими продуктами, которые примерно так же рекламируют, но на доходы с продажи этого лекарства удалось устроить клинические испытания, чтобы узнать, как оно влияет на старение. Пациенты сдавали кровь и проходили медицинский осмотр с целью обнаружить возрастные изменения в иммунитете, когнитивных функциях, плотности костей, артериальном давлении, зрении, эластичности кожи, работе суставов и так далее. Целью испытаний было узнать, действительно ли активаторы теломеразы приносят предсказанную многими из нас пользу.
Впрочем, ТА Sciences была в этом не одинока. Были и другие попытки устроить испытания теломеразы на людях и продемонстрировать ее потенциальные возможности для лечения болезней.
В начале 2003 года я работал исполнительным директором Американской ассоциации антистарения. Богатая чета филантропов пригласила меня в Калифорнию и предложила мне более 1 млрд долл. США – по сути, карт-бланш – на проведение клинических испытаний теломеразы. Они прочитали книгу «Обратить старение вспять» и поверили в ее потенциал. Я мог получить ресурсы, которые позволят мне вывести общую теломерную теорию старения из лабораторий и начать клинические испытания. Я позвонил Келу Харли и обсудил с ним, как лучше будет устроить медицинские испытания теломеразы. Мы были не одиноки: многие наши коллеги, и ученые, и медики, понимали потенциальные возможности теломеразы и были готовы к прорыву вместе с нами, так что мой проект пользовался большой поддержкой. Я планировал протестировать теломеразу на коленях (для лечения остеоартрита), коронарных артериях (для лечения атеросклероза) и даже собирался попробовать вылечить с помощью теломеразы болезнь Альцгеймера. У проекта были все необходимые технические и медицинские ресурсы, а теперь мы получили еще и необходимое финансирование. Но в последнюю минуту, буквально в ночь перед подписанием финансовых документов, спонсоры разругались между собой, и проект внезапно и навсегда закрылся.
Молекулы астрагала
Циклоастрагенол. возможно, самый активный из этих компонентов, также известен как TAT2. Существуют и другие потенциальные активаторы теломеразы, включая GRN 510, АGS-499 и другие схожие по функциям.
После того, как предложение о финансировании моих клинических испытаний отозвали, в отрасли началась вялотекущая осадная война. Я написал первый (и до сих пор единственный) медицинский учебник о теломеразе – Cells, Aging, and Human Disease[23]. Исследования теломеразы по большей части оставались чисто научными, но небольшой контингент ученых-биотехнологов и предпринимателей все-таки понимал медицинский потенциал и двигался вперед. Они основали немало небольших биотехнологических компаний, каждая из которых испытывала разные подходы к удлинению человеческих теломер в качестве метода лечения болезней.
За несколько лет до описываемых событий я сидел с Биллом Эндрюсом (изначально – директором по молекулярной биологии в Geron) на конференции в Италии и обсуждал с ним общую теломерную теорию старения. Мне не просто удалось убедить его в своей правоте: Билл вскоре стал ведущим исследователем в области клинического применения активации теломеразы. В 2003 году Билл основал в городе Рено, штат Невада, компанию Sierra Sciences и занялся высокоскоростными случайными проверками разных химических веществ в поисках лучших активаторов. Несмотря на проблемы с инвесторами и последующие финансовые трудности, Билл не отступился и сумел обнаружить более 900 потенциально ценных активаторов теломеразы. Некоторые из них были ядовиты или имели побочные эффекты, и даже лучшие кандидаты первоначально продемонстрировали лишь 6% активности, необходимой для того, чтобы сделать человеческие клетки бессмертными (т. е. остановить их старение). Тем не менее, воспользовавшись этими веществами в качестве отправной точки, Биллу и его команде удалось создать более эффективные соединения: уже через два или три месяца в их распоряжении были вещества с низкой токсичностью и активностью 16%, и они надеялись, что стопроцентная активность тоже вполне достижима.
Впрочем, как и в случае с Geron, оказалось трудно найти инвесторов, которые понимали клинический потенциал и были готовы в него поверить. Кроме того, финансы Sierra пострадали во время мирового кризиса 2003 года, и компании стало трудно как продолжать поиски, так и начать клинические испытания какого-либо из уже полученных веществ. Билл стал гастролировать с лекциями в попытке привлечь внимание широкой публики к научным данным и их клиническому потенциалу, а также найти новых инвесторов. Билл и его команда просто одержимы поисками активаторов теломеразы, и я не сомневаюсь, что Sierra Sciences продолжит исследования, несмотря на все препятствия.
ТА Sciences пытается вывести активаторы теломеразы на рынок в виде нутрицевтических препаратов, Sierra Sciences ищет высокоэффективные активаторы, а вот еще одна группа, возглавляемая ученым Барри Флэнери, попробовала другой подход: она ищет способы непосредственной доставки теломеразы в организм. В 2005 году в компании Phoenix Biomolecular он попытался использовать новую технологию доставки белка теломеразы в клетки. Надежд было много, но из-за многочисленных трудностей – в основном делового и финансового характера – Phoenix пришлось закрыться, несмотря на технический прогресс и клинический потенциал подобного подхода.
К концу десятилетия единственные практические результаты удалось получить в клинических исследованиях, которые финансировала ТА Sciences. Они собрали данные о сотнях пациентов, принимавших таблетки с активаторами теломеразы с 2007 года. Первая статья, основанная на этих клинических данных, была опубликована в 2011 году[24], вторая – два года спустя[25]. В обеих статьях рассматривались измеримые изменения длины теломер в лейкоцитах, а также свидетельства реального улучшения клинических биомаркеров, например работы иммунитета и артериального давления, с возрастом. В статье 2011 года было доказано, что иммунную функцию действительно можно восстановить (т. е. заставить работать так же эффективно, как у молодых людей) с помощью таблеток теломеразного активатора ТА-65. В статье 2013 года показали, что подобным же образом можно восстановить уровни холестерина (как высокой, так и низкой плотности), глюкозы и инсулина. Эти результаты были довольно значительными, но по-настоящему драматичного омоложения добиться не удалось, так что многим из нас захотелось найти более эффективные способы удлинения человеческих теломер.
Астрагал: и снова caveat emptor
Использование астрагалозидов, полученных из Astragalus membranaceus, было запатентовано Geron Corporation в 2000 году; в 2002 году ТА Sciences получила эксклюзивную лицензию на применение этой технологии. Несмотря на эти ограничения, в Интернете появилось несколько альтернативных ресурсов – то ли легальных, то ли нет, то ли надежных, то ли нет, – которые тоже якобы предлагают астрагалозиды для использования в качестве активаторов теломеразы. Легальность, источник и чистота этих веществ крайне спорны, а их эффективность как активаторов теломеразы трудно оценить или доказать. Многочисленные споры и противоречивые заявления сделали рынок трудным и непонятным и для потребителей, и для поставщиков.
В первое десятилетие нового века мы наблюдали определенный прогресс, а также немало неудач в коммерческой разработке терапий, обращающих вспять старение. Но вот в университетских лабораториях по всему миру было проделано немало многообещающей работы. Большинство исследований были чисто научными – в том числе труды Блэкберн, Грейдер и Шостака, отмеченные Нобелевской премией. Более практичной (и важной) работой занимались люди, видевшие клинический потенциал этой отрасли. Среди них – Рита Эффрос (Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе), работавшая над иммунным старением и активаторами теломеразы, Рон Де Пиньо (тогда – Гарвард), показавший, что может, по сути, обращать вспять старение в некоторых генетически модифицированных животных, и Мария Бласко (Испанский национальный центр исследования рака, Мадрид), которая тоже смогла обратить вспять многие аспекты старения у нескольких видов животных.
В целом и научный, и коммерческий прогресс показал даже самым завзятым скептикам, что теломераза все же обладает определенным потенциалом, но этот прогресс был ужасно медленным. С другой стороны, появилось новое поколение ученых, которые считали главную роль теломер в старении чем-то вполне естественным и очевидным. Широкая публика тоже постепенно начала верить в роль теломер и пользу теломеразы – хотя эти верования часто оказывались ошибочными или слишком драматичными. Сайты, телепередачи, спа-салоны и различные коммерческие предприятия заявляли, что обладают самой новейшей информацией о том, как травы, медитация, диеты, таблетки и другие якобы эффективные методы влияют на длину теломер. Многие из этих методов и продуктов даже прямо рекламировались как «удлиняющие теломеры» – причем ясно подразумевалось, что укорочение теломер вызывает старение у людей. В целом большинство этих продуктов оказались неэффективными, а почти все остальные показали лишь минимальную эффективность. Даже самое эффективное из известных веществ, циклоастрагенол, оказалось совсем не настолько эффективным, как нам хотелось бы.
К 2013 году таблетки ТА-65 от ТА Science оставались единственным теломеразным активатором в продаже, но несколько других компаний рассматривали возможность разработки кремов для кожи, ветеринарных продуктов и лекарственных средств (а не просто БАДов), основанных на различных активаторах теломеразы.
