Переходим от теории к медицинскому вмешательству
Человеческая биология невероятно сложна, а вопрос о причинах старения еще сложнее – даже на общем фоне. Причинно-следственные связи действуют на многих уровнях, и, как мы уже успели увидеть, природу старения можно объяснить многими способами.
Мы можем спокойно сказать, что старение вызывается свободными радикалами, или накопившимися повреждениями организма, или по любой другой вполне верной, но приводящей к неверным выводам причине. Можно описать причинно-следственные связи даже подробнее: сказать, что старость вызывается изменениями внутри клеток, которые, в свою очередь, являются результатом плохого ремонта и восстановления, что приводит к переменам в организме и росту вероятности развития некоторых типичных заболеваний.
Но точнее всего будет сказать, что укорочение теломер скорее даже не вызывает старение, а постепенно делает нас все менее защищенными от наших генетических слабостей или предрасположенностей к болезням. Само по себе старение не вызывает болезней, но оно повышает вероятность того, что проявится, например, генетически унаследованный риск сердечных заболеваний, который приведет к патологии или даже смерти. Старость не вызывает сердечных приступов, но делает их более вероятными. В каком-то смысле можно сравнить укорочение теломер – или старение – с плаванием по озеру, глубина которого постепенно уменьшается, так что камни и отмели оказываются все ближе к поверхности. Чем ближе к поверхности эти отмели (или генетические риски), тем больше вероятность, что вы потерпите кораблекрушение. Возможно, вам повезло, и вы не рискуете заболеть, к примеру, атеросклерозом, но вас ждет еще какая-нибудь коварная отмель. Ваши теломеры будут становиться все короче, вы продолжите стареть, и в конце концов появится какой-нибудь непредвиденный риск, который приведет к болезни и смерти.
Но обсуждение причинно-следственных связей – не главная моя цель. Меня как врача интересует не причина, а возможность медицинского вмешательства. Меня интересует практичность, определенность и проверяемость.
Старение – динамичный, сложный каскад событий. У него нет единственной отправной точки или события, которое можно назвать главной причиной.
Важнейший вопрос звучит так: «Где находится самая эффективная точка вмешательства для лечения возрастных заболеваний?» Это практический подход – и для меня как клинициста, и для всех нас, кто дожил до старости и связанных с ней возрастных заболеваний. Кроме того, я даю ясно понять, что мне все равно, какова причина старения: свободные радикалы, космические лучи, метилирование, укорочение теломер, да что угодно. Я хочу узнать не причину, а метод лечения. Какие из этих факторов можно (если вообще можно) использовать для медицинского вмешательства в старение? Какие из них лучше всего помогут вылечить или предотвратить болезни? Такой подход по определению проверяем. Если предположить, что теломеры – самая эффективная точка вмешательства, то эту гипотезу можно проверить, например, вводя в клетки теломеразу.
Теломерная теория старения гласит, что ключ к лечению возрастных заболеваний – использование теломеразы для того, чтобы снова удлинить теломеры и восстановить экспрессию генов до наиболее здорового состояния. До настоящего момента врачебные вмешательства ограничивались либо симптомами (например, болью), либо конкретными проблемами, которые вызываются изменениями в экспрессии генов (например, воспалениями). Подобные узкие взгляды приводят к множеству клинических неудач при попытке лечить возрастные заболевания. Например, в исследованиях, связанных с болезнью Альцгеймера, большинство клинических испытаний было посвящено ?-амилоидным белкам и родственным молекулам, а также ?-белкам. Неудачный исход этих испытаний вполне ожидаем, потому что они никак не решают более масштабных проблем, которые, собственно, и вызывают гибель стареющих клеток. В этих испытаниях борются со следствиями (например, ?-амилоидными бляшками), а не с причинами (например, старением микроглиальных клеток). Это все равно, что пытаться вылечить смертельную вирусную инфекцию, сбивая температуру: температуру-то, может быть, сбить и удастся, только вот пациент все равно умрет от инфекции. Когда мы хотим вылечить тяжелый недуг вроде болезни Альцгеймера, бороться только с отложениями ?-амилоидов недостаточно. Если мы хотим вылечить болезнь Альцгеймера, то нужно восстановить экспрессию генов в микроглиальных клетках, которые изначально предотвращают отложения ?-амилоидов. Неудивительно, что все предыдущие попытки окончились неудачей. Мы просто атакуем не ту клиническую цель.
