Глава пятая
Непосредственное старение: лавинообразный эффект
Когда мы думаем о старении, то перестаем думать.
Мы забываем о самом старении и сразу сосредоточиваемся на болезнях, его сопровождающих. Некоторые из них излечимы – в частности, кое-какие виды рака; у других мы в лучшем случае можем облегчить симптомы. Что же касается самого старения, мы можем либо тихо и мирно уйти в ночь, либо до последнего грозить кулаком небесам, в которых гаснет свет, но, так или иначе, старость кажется неотвратимой.
Поскольку до недавнего времени мы вообще не понимали, как и почему наступает старость, мы считали, что это неизбежный факт жизни. Так что медицинский подход к старению был чисто паллиативным. Мы добровольно закрылись от любых других альтернатив.
Потрясающе, насколько же иначе мы смотрим на все другие заболевания!
Инфекционные болезни вызывают совершенно другую реакцию: «Что мы можем сделать, чтобы вылечить или предотвратить инфекцию и снова сделать людей здоровыми?» Мы изобрели иммунизацию, благодаря которой практически полностью уничтожили, например, оспу и полиомиелит. Мы разработали антибиотики, противовирусные и противогрибковые средства, новаторские способы борьбы с сепсисом. Мы даже расшифровали геномы инфекционных микробов. «Что дальше?» – думаем мы. Сейчас, конечно, мы беспокоимся – и не зря – из-за резистентности к антибиотикам, но наша реакция все равно остается оптимистичной, динамичной и нацеленной на инновации.
Но ничего подобного не происходит, когда мы рассуждаем о возрастных заболеваниях. Мы примиряемся со старением пассивно, без вопросов, молча.
Наша жизнь начинает подходить к концу в тот день, когда мы начинаем молчать о том, что на самом деле важно.
Мартин Лютер Кинг
Пришло время изменить нашу жизнь до того, как она закончится, потому что возрастные болезни важны для каждого из нас. Чтобы сделать это, мы должны понимать болезни, которые медленно подтачивают нашу жизнь. Мы должны знать, как работает процесс старения – это описано во второй главе, – а также понимать, каким сочетанием генов и теломер вызываются заболевания, которые мы собираемся лечить. Как вы увидите, наши гены работают не в одиночку, и они вовсе не обязательно определяют нашу судьбу. Сами наши гены неизменны и очень влиятельны, причем их предназначение может быть сложным и даже скрытым. Но, тем не менее, у генов могут меняться паттерны экспрессии – это реакция на изменения теломер, окружающей среды, нашего поведения. Ни теломеры, ни образ жизни не могут изменить наших генов, но вот экспрессия генов бывает разной: она реагирует на все, что происходит с вами, вашими тканями, клетками и теломерами.
Часто считается, что гены – это всемогущие руководители, что «гены вызывают болезни», так что люди спрашивают: какие гены какие болезни вызывают? Это примерно так же неверно, как считать, что теломеры вызывают старение: гены ассоциируются с болезнями, иногда действительно являются причиной, но причинно-следственные связи при изучении болезней никогда не бывают простыми. Если посмотреть на большинство возрастных заболеваний, то гены не «вызывают» этих заболеваний, а укорочение теломер не «вызывает» старения.
Реальность куда менее очевидна.
Если попытаться сформулировать вкратце, то можно сказать так: возрастные заболевания развиваются, когда из-за укорочения теломер проявляются наши генетические изъяны. Чтобы понять взаимоотношения генов и старения – особенно возрастных заболеваний, – давайте вернемся к аналогии из второй главы, где мы сравнили старение – результат укорочения теломер – с плаванием по большому озеру, уровень воды в котором становится все меньше. Чем меньше глубина, тем больше вероятность того, что корабль наткнется на скалу или сядет на мель. В конце концов навигация по этому водоему становится невозможной. Когда мы молоды и наши теломеры длинны, нам не стоит бояться кораблекрушения. Но когда теломеры укорачиваются, опасность наткнуться на риф на небольшой глубине все увеличивается. В конце концов это случается с каждым из нас.
Вот как выглядит настоящее отношение между генетической предрасположенностью и возрастными заболеваниями. Примерно такое же отношение и между образом жизни и возрастными заболеваниями. Ген, увеличивающий риск сердечных заболеваний, не проявляет себя атеросклерозом, когда вам 5 лет, но вот к 50 годам может вас убить. Точно так же отсутствие физических нагрузок, плохой рацион питания и курение тоже не вызовут сердечного приступа сразу, но вполне могут, когда вы постареете.
Скорее всего, на возрастные болезни влияет не только время, в течение которого вы подвергались воздействию факторов риска, но и постепенная эрозия теломер (которую часто ускоряют эти самые факторы риска).
Когда мы рассматриваем гены, коррелирующие с возрастными заболеваниями, например, АРО-Е4 для болезни Альцгеймера или гены, влияющие на усвоение холестерина, при атеросклерозе, стопроцентная пенетрантность не встречается никогда (т. е. у некоторых людей есть ген, но нет болезни, а некоторые болеют, но гена у них нет). Тем не менее, существует упрощенное мнение: если мы сможем обнаружить все гены, «вызывающие» заболевание, то сможем с уверенностью предсказать это заболевание. На самом деле болезнь вызывается не генами, а их экспрессией, а экспрессия генов контролируется множеством факторов – в том числе и образом жизни, и теломерами.
Гены вызывают или не вызывают болезни в зависимости от того, какова их экспрессия и в каких обстоятельствах.
«Опасный ген» или ген, «вызывающий болезнь», не доставляет никаких проблем, если его экспрессия недостаточна или он проявляет себя только в правильных обстоятельствах. Среди этих обстоятельств – ваш рацион питания, образ жизни, окружающая среда, другие гены и ваш возраст. Гены, совершенно безвредные в молодости, могут стать смертельно опасными в старости.
Теломеры с возрастом укорачиваются, и из-за этого у многих генов меняются паттерны экспрессии. У одних экспрессия усиливается, у других – ослабевает, у третьих меняется реакция на другие гены или изменения окружающей среды. Если мы считаем, что заболевания вроде болезни Альцгеймера и атеросклероза просто вызываются специфическими генами, воздействие которых накапливается со временем, то придется сделать вывод, что с возрастными заболеваниями просто ничего нельзя сделать (разве что изменить гены). Если же мы признаем сложную реальность – что изменения экспрессии генов вызываются укорочением теломер, – то вывод будет совсем другим: мы можем много чего сделать с возрастными заболеваниями.
Если мы поймем, как старение вызывает болезни, то сможем и понять, как вылечить болезнь.
Если возрастные болезни вызываются изменениями экспрессии генов из-за укорочения теломер, то, снова удлинив эти теломеры и восстановив экспрессию генов, мы сможем вылечить возрастные болезни. Возвращаясь к нашей метафоре – если мы увеличим глубину, то скалы и отмели уже не будут представлять опасность, и мы снова сможем безопасно плыть по жизни.
Давайте для примера рассмотрим простую проблему, проявляющуюся с возрастом: варикозное расширение вен. Обычно считается, что это результат десятилетий воздействия гравитации. Если у одних людей варикозное расширение вен развивается чаще, чем у других, то мы предполагаем, что это просто генетическое разнообразие.
Варикоз накапливается, и сделать с этим ничего нельзя – разве что операцию, которая по большей части косметическая. Но что, если варикоз – это не просто функция времени и гравитации и зависит от постепенных изменений экспрессии генов? Что, если он возникает не из-за старости как таковой, а из-за накапливающихся повреждений клеток, которые плохо ремонтируются? Если это так, то, восстановив паттерны экспрессии генов, мы, возможно, даже сможем помочь тканям восстановить повреждения. Мы не можем обратить часы вспять, но теломерная теория открывает нам двери к остановке физического старения.
Сегодня мы видим столкновение давно укоренившихся предрассудков и новых идей.
Предрассудок – который разделяют и широкая публика, и ученые, и исследователи, – состоит в том, что старение считается простым пассивным накоплением повреждений, в которое невозможно никак вмешаться. Старение нельзя остановить, а возрастные заболевания невозможно вылечить. Возрастные заболевания можно только терпеть или, в лучшем случае, применять симптоматическое или косметическое лечение. Вы не можете изменить гены или остановить течение времени. Мы можем вылечить или предотвратить многие инфекционные болезни, но вот возрастные заболевания – неотвратимая судьба всех нас. Чему быть, того не миновать.
В истории человечества главным препятствием для многих важнейших достижений была уверенность, что изменения невозможны. Такие предположения всегда превращаются в «пророчества, исполняющие сами себя». Мы прогрессируем лишь тогда, когда бездумные предрассудки разрушаются прозорливым пониманием. В данном случае прозорливая идея состоит в том, что старение и связанные с ним болезни – это сложный, динамичный результат постепенных изменений экспрессии генов, последствия которых можно по большей части обратить вспять, а удлинение теломер – эффективная точка медицинского вмешательства в процесс старения и возрастные заболевания.
В этой главе мы рассмотрим непосредственные возрастные заболевания – те, при которых патология проявляется именно в той клетке, которая стареет. В следующей главе мы обратим внимание на косвенные возрастные заболевания – те, при которых стареющие клетки становятся причиной патологии в других, обычно не стареющих клетках – «мирных наблюдателях».
Стареть – это как плавать: чем меньше глубина, тем больше вероятность того, что корабль сядет на мель. Пока мы молоды, нам не страшны рифы, но с каждым годом вероятность наткнуться на них все больше – и это неизбежно происходит.
Непосредственные возрастные заболевания – это «лавина» клеточной патологии, которая происходит, когда из-за старения нарушаются функции клетки. Один из примеров непосредственного старения – остеоартрит (его мы подробнее рассмотрим позже), при котором клетки, устилающие, например, коленный сустав, медленно теряют длину теломер, изменяют экспрессию генов и становятся нефункциональными; это приводит к постепенному уменьшению поверхности сустава, боли и даже инвалидности. Клетки, устилающие суставы – хондроциты, – страдают от непосредственного старения и в конце концов отказывают, вызывая артрит.
Давайте воспользуемся моделью, чтобы понять, как старение клетки вызывает непосредственное возрастное заболевание. Выдумаем клетку, запихнем в нее пару генов, добавим парочку белков и посмотрим, что происходит, когда клетка стареет. Сделаем клетку (и нашу дискуссию) нереалистично простой – чисто ради примера и ясности.
Существует ген, который, как считается, играет роль в старении: он производит фермент супероксиддисмутазу (СОД). (На самом деле СОД – это семейство из нескольких разных ферментов, но для простоты предположим, что он один.) СОД играет важнейшую роль в отлавливании свободных радикалов, которые выбираются из митохондрий и повреждают клетки.
Итак, в нашей клетке есть несколько «игроков»: теломера, ген СОД, сама СОД, свободные радикалы и молекула единственного типа – «главный продукт» клетки, в данном случае – белок, необходимый для строительства и поддержки мускулов.
Предположим, в нашей молодой клетке находится 100 молекул СОД и 100 молекул белка. Этот набор динамичен, потому что каждый день наша воображаемая клетка создает 50 новых молекул СОД (анаболизм) и разрушает и перерабатывает 50 старых молекул СОД (катаболизм). То же самое происходит и с молекулами белка. Оба набора молекул всегда одного и того же размера, но конкретные молекулы постоянно меняются: молекулы разные, но их в наборе всегда ровно 100. Поскольку разрушение происходит случайным образом, примерно половина всех молекул СОД – сегодняшние, а другая половина немного «постарше», пусть и не очень намного. Точно так же выглядит и набор молекул белка: половина – новые, половина чуть «постарше».
К сожалению, это типичная живая клетка, так что по ней рыщет множество свободных радикалов, случайным образом повреждающих любую встречную молекулу. Давайте предположим, что свободных радикалов достаточно, чтобы каждый день повреждать примерно 1 % молекул в клетке. Конечно, эти свободные радикалы повредили бы намного больше молекул, если бы их не наши «полицейские», СОДы, которые «арестовывают» свободные радикалы раньше, чем они успевают устроить настоящее бесчинство.
Составим формулу, по которой можно рассчитать процент повреждения нашей клетки (М – скорость метаболического обновления, которая уменьшается с возрастом):
X = 1 + [х(100% – М) / 100]
? В нашей молодой клетке мы заменяем 50% (0,5) всех молекул в день, а свободные радикалы повреждают 1% всех молекул в день. Количество (х) поврежденных молекул в наборе – 2%.
? Но в старой клетке мы заменяем лишь 2% (0,02) всех молекул в день, а свободные радикалы по-прежнему повреждают 1 % молекул в день. Количество (х) поврежденных молекул в наборе вырастает до 50%.
Итак, в нашей молодой клетке около 2% молекул СОД просто не работают, а примерно 2% молекул белка повреждены – это нормально. Размер наборов и скорость метаболического обновления достаточны, чтобы справиться с повреждениями без лишних энергозатрат. У молодых клеток высокая скорость метаболизма (они используют много энергии), высокая скорость обновления, а поврежденных молекул настолько мало, что на них можно не обращать внимания.
В старой клетке, однако, теломеры стали короче, так что скорость экспрессии генов, кодирующих СОД и белок, уменьшилась. В результате метаболическое обновление происходит медленнее. Вместо того чтобы заменять по 50 молекул СОД и белка в день, старая клетка заменяет всего по 2 молекулы в день. В клетке осталось столько же молекул, но вот скорость обновления намного меньше. Молекулы, поврежденные свободными радикалами, «задерживаются» дольше, так что количество молекул, которые не работают, повышается с 2 до 50 %. Это происходит не потому, что у нас становится больше свободных радикалов, и не потому, что поврежденные молекулы не заменяются; проблема состоит в том, что мы заменяем молекулы не так быстро, как в молодой клетке.
В молодых клетках теломеры длинные, экспрессия генов высокая, повреждения низкие, клетки полностью функциональны.
На самом деле все еще хуже. Поскольку молекулы СОД защищают молекулы белка в нашей клетке от повреждения свободными радикалами, количество поврежденных молекул белка возрастает даже не до 50, а до, скажем, 80%. И это не самое худшее. Поскольку молекулы СОД с большей вероятностью оказываются повреждены, они не могут защитить даже себя от повреждений, так что в наборе молекул СОД повреждений тоже будет больше, чем можно предположить по формуле. Это замкнутый круг. В формуле предполагается, что количество повреждений остается постоянным (1% в день), но сейчас скорость повреждений растет, а вот скорость обновления уменьшается. Так что молекулы белков в нашей клетке повреждены еще сильнее, чем мы думали. Вместо 80%, повреждены, возможно, все 90.
А ведь единственное, что мы сделали – замедлили скорость экспрессии генов.
Мы не увеличивали количество свободных радикалов, производимых клеткой. Сами повреждения тоже непостоянны. Мы просто не успеваем ремонтировать повреждения так же быстро, как в молодых клетках. Данные цифры (например, скорость ремонта) – это просто примеры, демонстрирующие возможный эффект, но экспрессия генов действительно замедляется с возрастом для многих белков, и общий эффект довольно реален. Более того, в настоящих клетках митохондрии действительно начинают производить больше свободных радикалов и «протекать» сильнее, чем в молодых клетках – все это происходит из-за замедленного обновления молекул. Наконец, свободные радикалы – это не единственный источник повреждения молекул. В настоящих клетках реальность практически бесконечно сложнее, но эффект старения остается тем же: когда теломеры укорачиваются, клетки теряют свою функцию.
Укорочение теломер создает лавину нарушений функциональности, которая приводит к болезням.
В старых клетках теломеры короткие, экспрессия генов низкая, повреждения заметно возрастают, функциональность клетки ухудшается.
Именно так и развиваются возрастные заболевания у людей. При непосредственных возрастных заболеваниях результат проявляется внутри единственного типа клеток – например, хондроцитов, лейкоцитов, фибробластов и т. д. Старение каждого типа клеток приводит к типичному возрастному заболеванию. В оставшейся части главы мы рассмотрим конкретные возрастные заболевания и органы, в которых «обитает» каждое из этих заболеваний. Все возрастные болезни сходны в одном: на данный момент они неизлечимы. Нет, в каком-то смысле это утверждение неверно. Например, мы можем заменить суставы, сделать коронарное шунтирование, контролировать уровень холестерина, глюкозы и артериального давления. Но не существует ни одного возрастного заболевания, которое мы можем вылечить, предотвратить или даже замедлить с помощью нынешних медицинских средств. Ни одного. Рассматривая каждую из болезней, мы взглянем и на современные методы терапии и увидим, что если не удастся удлинить теломеры, то и пациентов, и врачей, и здравоохранение в целом ждет очень мрачная перспектива.
Несколько примечаний к последующей дискуссии
Я, конечно, хочу дать читателям представление о цене, которую приходится заплатить за возрастные заболевания – с точки зрения как человеческих страданий, так и непосредственных затрат на лечение, – но цифры, которые я даю, очень неточные. Собрать надежную статистику по всему миру просто невозможно. Например, количество пациентов с болезнью Альцгеймера довольно легко узнать в США, Великобритании и Австралии, но практически невозможно – в некоторых странах Африки или Восточной Европы. По этой причине большинство своих цифр я привожу на основе данных, доступных в Соединенных Штатах.
Кроме того, многие цифры не очень четко определены. Например, медицинское диагностирование болезни Альцгеймера в последнее время заметно изменилось, благодаря, в частности, использованию новых диагностических биомаркеров.
Наконец, убытки очень трудно подсчитать, да и определений у них несколько. Что нужно измерять: страховые выплаты, затраты на пребывание в больнице, государственный бюджет на медицину или еще что-то? Включать в расчет только «прямые издержки» на госпитализацию, операции и лекарства, или «косвенные издержки» тоже – медицинский уход, получаемый от членов семьи, не являющихся врачами, потерянные возможности для работы и прочие менее осязаемые вещи?
Тем не менее, приближенные цифры тоже важны, даже с допуском плюс-минус несколько миллиардов долларов или плюс-минус миллион человек, страдающих от возрастных заболеваний. Поскольку цифры просто огромны, даже такое приближение вполне допустимо. Да и вряд ли людей, которые страдают от болезней, интересуют истинные масштабы бедствия.
Если мы не сможем по-настоящему вмешаться в процесс, если не сможем удлинить человеческие теломеры, то один факт останется неизменным и неизбежным: в долгосрочной перспективе эти болезни ждут всех нас.
Если же говорить о самих болезнях, то ключевой вопрос – медицинское вмешательство. Можем ли мы предотвратить или вылечить болезнь? Во всех случаях это вопрос практики и сострадания, а не академический или чисто научный. Мне неважно, получите ли вы глубокое научное понимание каждой возрастной человеческой болезни; для меня главное – чтобы вы разобрались в человеческой стороне этих болезней и поняли, что они вызываются клеточным старением, а с помощью теломеразной терапии их, возможно, удастся вылечить. Сейчас есть все причины относиться к старению не как к неизбежному и таинственному явлению, а как к набору конкретных изменений, вызывающих конкретные болезни, которые можно смягчить или даже вылечить теломеразной терапией. Мы будем рассматривать возрастные заболевания в первую очередь с точки зрения профилактики и лечения.
Начнем мы с иммунной системы, защищающей нас от самых разнообразных заболеваний – инфекционных, злокачественных и аутоиммунных – и затрагивающей все тело. Очень многие пожилые люди умирают от инфекций и рака, а не от болезни Альцгеймера, атеросклероза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или других чисто возрастных патологий – даже если эти возрастные болезни и присутствуют. С этой точки зрения старение иммунной системы – слабое звено в цепи, и именно оно является последним «общим делителем» для очень многих смертей пожилых людей.
После этого мы рассмотрим и другие болезни с точки зрения старения клеток или органов. Начнем с суставов и костей (остеоартрит и остеопороз), затем перейдем к мышцам, коже, гормонам, легким, пищеварительной системе, почкам, органам чувств и так далее. А потом, в следующей главе, внимательно присмотримся к двум самым проблемным возрастным заболеваниям – болезни Альцгеймера и атеросклерозу.
