Часть первая Многообещающее начало
Geron, биотехнологическая компания, занимающаяся исследованием теломер, была основана Майклом Уэстом в 1990 году. Майк Уэст понял, что клеточное старение связано с человеческими болезнями. Первоначально Geron поставила перед собой следующую цель: найти способ вмешаться в процесс старения. Майк проявил просто гениальную проницательность в понимании процесса старения и смог изложить свое видение инвесторам. То была смелая попытка переместить бурно растущую отрасль теломерной биологии из лабораторий в клиники.
Geron Corporation (название «Герон» происходит от греческого корня, означающего «старение») была первой биотехнологической корпорацией, поставившей перед собой конкретную задачу по профилактике человеческого старения и борьбе с ними. В 1992 году Geron пригласила Кела Харли на должность директора по науке. Со временем компания собрала большинство значительных патентов для потенциального клинического применения, разработанных на основе исследования теломер. Geron работала в трех основных направлениях:
? использование активации теломеразы для лечения старения и возрастных заболеваний;
? использование ингибирования теломеразы для лечения рака;
? разработка терапий с применением стволовых клеток.
Идея о том, что старение вызывается укорочением теломер, и мы, возможно, можем изменить течение процесса старения, была новаторской и, что неудивительно, многим оказалось трудно ее принять. Даже тем, кто видел ее потенциал, в первые десять лет данных было явно недостаточно. Инвесторы и члены совета директоров понимали потенциал возможной противораковой терапии, но вот поверить, что мы можем обратить вспять процесс клеточного старения и создать высокодоходные лекарства от возрастных болезней, оказалось труднее. Даже многие ключевые игроки нашей отрасли, в том числе Лен Хейфлик, с большим подозрением относились к идее, что теломераза играет какую-то роль в человеческом старении. Этот вполне понятный консерватизм – и осторожные финансовые решения, которые его подкрепляли, – отражал взгляды большей части ученого сообщества в 90-е годы.
Тем не менее, первые десять лет в Geron были просто головокружительными для тех из нас, кто видел потенциал в применении теломеразы для лечения старости и возрастных заболеваний. В это время в Geron исследовали принципы работы теломеразы, искали ее коферменты, набирали данные по корреляции между длиной теломер и старением клеток в разных типах клеток и в разных организмах, а также по другим сопутствующим вопросам. Кроме того, компания провела важные исследования теломер в раковых и стволовых клетках. И, наконец, в 1999 году вопрос был решен: Geron удалось продемонстрировать, что укорочение теломер не просто коррелирует со старением клеток, а вызывает его.
За Майком Уэстом всегда было трудно угнаться, причем не только в интеллектуальном смысле. Невозможно предсказать, где его сейчас можно найти – в кабинете за заполнением заявки на очередной патент, в лаборатории за подсчетом клеток, а может быть – в Париже на лекции по стволовым клеткам или в Сингапуре на конференции о клеточном старении. Карта мира в коридоре Geron была испещрена разноцветными булавками, с помощью которых мы пытались отслеживать его передвижения. «Где сейчас Майк Уэст?» Впрочем, где бы Майк ни был, он всегда на шаг опережал всех остальных.
В 1993 году Geron пригласила меня в Калифорнию, дала мне доступ к своим неопубликованным данным (по большей части – патентуемым) и попросила прочитать несколько лекций о клиническом потенциале теломеразы для лечения старения и болезней. Даже тогда некоторые из нас уже четко видели огромный потенциал для лечения болезней. Оценив, насколько важные события происходят в Geron, исполнительный директор компании Рон Истмен попросил меня задокументировать ее историю, но сами идеи оказались важнее, чем компания. В результате я написал книгу Reversing Human Aging: первую хронику, рассказывающую о том, как мы разбирались, почему и как происходит старение.
Будучи единственным врачом, работавшим параллельно с Geron, я давал компании клинические советы, но, кроме этого, я был одним из немногих сотрудников Geron, которые, подобно Майку Уэсту, искренне верили, что мы действительно можем вылечить возрастные заболевания. Я был оптимистом, теоретиком и человеком, рассказывающим нашу историю публике. Я видел картину в целом, понимал целиком всю теорию старения и ее следствия для клинической практики. Мой послужной список – профессор медицины, преподаватель биологии старения в университете и ученый-исследователь – помог мне четко и понятно объяснить общую теломерную теорию старения врачебному сообществу и широкой публике.
Во время своих поездок в офисы Geron я останавливался у моего друга Кела Харли, директора по науке, который жил с женой в красивом доме в Пало-Альто. Мы немало времени проводили, обсуждая научное и клиническое понимание процесса старения. Однажды вечером за ужином я сказал, что наше понимание теломер, возможно, позволит нам создать объединенную теорию старения. Я утверждал, что теломеры – самая эффективная точка для клинического вмешательства при лечении возрастных заболеваний, и они позволят нам предотвратить или даже вылечить большинство тех болезней, с которыми обычная медицина справиться не в состоянии. Я удивился, узнав, что Кел не согласен с тем, что теломераза может стать эффективным и новаторским методом лечения. Я попросил его оценить в числовом значении важность роли теломеразы в процессах старения. Он ответил: «Не более 15%». Даже будучи главным научным лидером в Geron, Кел по-прежнему пессимистично относился к клиническому потенциалу теломеразы, как и многие его коллеги. По иронии судьбы, в следующее десятилетие видение Geron постепенно становилось все более ограниченным, а вот сам Кел стал куда большим оптимистом.
Пьянящее было время.
В большинстве своем мы были уверены, что в воздухе витает что-то значительное. Для ученых Geron важнее всего было знать, что теломеры, возможно, контролируют старение клеток. Я и еще несколько человек подозревали, что клеточным старением тут все далеко не ограничивается. Будучи профессором медицины, я потратил годы, пытаясь не просто понять механизмы человеческого старения, но и найти способ лечения возрастных заболеваний. Теломерная биология и клеточное старение показали, как вписать все, что нам известно о процессе старения, в одну четкую, связную картину, с которой сейчас соглашается все больше моих коллег.
На кону стояло нечто куда более важное, чем научное понимание старения. Физики XIX века считали, что «почти» полностью поняли Вселенную – пока не появились теория относительности и квантовая механика и не поставили все с ног на голову в начале двадцатого столетия. Биологи и врачи точно так же считали, что «почти» полностью поняли старение, а сейчас теломерная биология поставила все с ног на голову. Но революционные перемены нанесли куда более мощный удар, а не просто помогли нам лучше разобраться в клеточном старении.
В медицине и биологии очень глубоко засела парадигма: как бы хорошо мы ни понимали процесс старения, изменить его невозможно. Когда-нибудь мы полностью разберемся в молекулярных подробностях старения. Возможно, мы даже сможем воспользоваться этими знаниями, чтобы замедлить процесс старения и предоставить паллиативный уход (облегчение состояния пациента, чье заболевание не поддается лечению) пациентам с болезнью Альцгеймера и атеросклерозом. Но вот обратить старение вспять или хотя бы остановить его невозможно.
Или возможно?
Вот потрясающее следствие, выведенное из нашего нового понимания старения.
Теломеры и клеточное старение не просто объясняют, как мы стареем: если присмотреться внимательнее, то получается, что мы можем восстановить теломеры, обратить вспять клеточное старение и таким способом вылечить возрастные болезни человечества. Или, если говорить проще, мы можем обратить вспять человеческое старение.
Я клиницист, так что мои интересы никогда не ограничивались чистой наукой. Мои цели – практические и клинические. Я хотел улучшить жизни. Я хотел найти самую эффективную точку для медицинского вмешательства в возрастные болезни. Я к тому времени писал учебник по медицине о процессах старения, но меня настолько поразила теломерная теория и ее совершенно беспрецедентные следствия для клинической медицины, что я отложил учебник в долгий ящик. Вместо этого я решил написать первую в истории книгу, объясняющую, как можно обратить вспять старение.
Трудно объяснить широкой публике более полные взгляды ни биологическое старение и беспрецедентные следствия, которые могут ждать и медицину, и общество – ведь большинство обывателей и ученых считают, что старение невозможно обратить вспять.
Компания Geron дала мне полный доступ к своим данным, но к 1995 году большинство этих данных носило лишь предварительный характер. Мы были уверены, что укорочение теломер играет роль в старении клеток, но оставался вопрос: оно вызывает старение клеток или же является его результатом? Мы ясно видели, что у молодых клеток теломеры длинные, а у старых они короче, но что начинается раньше – старость или укорочение теломер? Мы подозревали, что укорочение теломер каким-то образом изменяет экспрессию генов, из-за чего клетки и начинают стареть, но это еще не было доказано.
Теломерная теория старения была элегантной и последовательной, а потенциал для человеческой медицины был потрясающим и беспрецедентным, но данные все еще были неубедительны. Я, конечно, мог объяснить теорию и доступные тогда исследовательские данные, но по большей части книга бы основывалась на предположениях, а не на фактах. Кроме того, эта книга была не просто научным учебником – учебник я написал десять лет спустя для издательства Oxford University Press, – она предназначалась для широкой публики. Так что я объяснил не только ограниченную теорию старения клеток, но и общую теорию человеческого старения и ее значение для нас.
Задача была сложной.
Наука о старении – это отрасль, разделенная на два лагеря, практически не доверяющих друг другу. В первом лагере обитают энтузиасты – возбужденные дилетанты и несколько профессионалов, которых по большей части считают маргиналами; они уходят далеко за пределы научных данных и часто делают сенсационные заявления вроде «этот чудесный продукт или это модное лекарство предотвращают старение». Второй лагерь состоит из вдумчивых, серьезных ученых и клиницистов, которые настолько боятся, что их зачислят в маргиналы, что делают все возможное, чтобы отмежеваться от группы энтузиастов и не позволить им ссылаться на свои работы.
Группы энтузиастов обычно устраивают большие ежегодные собрания с десятками и сотнями торговых лотков и страстными ораторами, которые произносят грандиозные речи, не подкрепленные почти никакими фактами. Эти страстные ораторы прикладывают огромные усилия, чтобы изменить регуляторные ограничения и научные приоритеты в стране так, чтобы они соответствовали их взглядам. Глава Национального института антистарения однажды признался мне, что несколько высокопоставленных участников одной из этих групп «сделали больше, чтобы лишить исследования старения поддержки Конгресса, чем кто-либо другой в этой стране». Он отметил, что некоторые конгрессмены искренне считают, что эти фанатики представляют все ученое сообщество, так что не видят причин финансировать, по их словам, «сумасшедшие идеи». Учитывая подобное восприятие, медики и ученые часто боятся, что их причешут под ту же гребенку, и аккуратно дистанцируются от этих «евангелистов» антистарения.
Мы с Майком Уэстом однажды посетили известную ежегодную конференцию по борьбе со старением. На различных презентациях нам рассказали, как магниты, кристаллы, медитация, деионизированная вода и витаминные добавки обращают старение вспять. Это была не наука, а магическое мышление.
К сожалению, между двумя этими группами практически не существовало консенсуса, компромиссов или даже взаимопонимания. С какой бы осторожностью я ни пытался объяснить теломерную теорию и перспективы изменения процесса старения, я рисковал стать парией либо для одной, либо для другой группы. Задача была тяжелейшей: как объяснить широкой публике исследовательские данные, более полные взгляды на биологическое старение и беспрецедентные следствия, которые могут ждать и медицину, и общество? Большинство обывателей, как и ученых, придерживаются определенного мнения о старении, и оно состоит в том, что старение невозможно обратить вспять.
Точно и аккуратно изложить свое послание оказалось очень трудно.
Журналисты из национальных медицинских изданий спрашивали меня о митохондриях и вообще ни слова не сказали о теломерах. В больших книжных магазинах посчитали, что «Обратить старение вспять» – это книга о самопомощи, и поместили ее в отдел «Диеты», хотя диеты вообще никак не связаны ни с клеточным старением, ни с теломерами. В прессе считали, что старение вызывается свободными радикалами. Широкая публика думала, что старение можно замедлить с помощью хорошо подобранной диеты. Никто не верил, что процесс старения можно хоть как-то изменить.
Читая лекцию для Национальных институтов здравоохранения в апреле 1996 года, я обнаружил в зале несколько сотен врачей и ученых, у которых были свои предубеждения по поводу старения.
– Когда я закончу эту лекцию, любой, кто уйдет из этой комнаты, считая, что мы можем обратить вспять человеческое старение, мыслит иррационально. Впрочем, любой, кто уйдет из этой комнаты, считая, что мы не можем обратить вспять человеческое старение, тоже мыслит иррационально. Если вы все хоть немного рассудительны, то покинете зал, думая «Я не знаю, можно обратить старение вспять или нет, но хочу познакомиться с данными». А теперь давайте я покажу вам, что нам известно.
Reversing Human Aging – первая книга, в которой объяснялось, как можно обратить старение вспять, но в ней также содержались предположения о беспрецедентных последствиях для медицины и общества. Если мы сможем удлинить теломеры, будем ли мы стареть? Если мы обратим старение вспять, что произойдет с населением мира? А с затратами на жизнь? Что можно сказать об этике продления жизни? Книга была основана на четких научных данных, но вместе с тем и предсказывала, что мы сможем сделать с клинической точки зрения в следующие несколько десятилетий. В 1996 году я предсказал, что первое вещество, способное изменить процессы человеческого старения, выйдет на стадию клинического тестирования всего через 10-20 лет. Предсказание сбылось всего 11 лет спустя. Первые испытания активаторов теломеразы на людях начались весной 2007 года.
Издание книги стало одновременно благом и проклятием. Многие читатели разделились на два противоборствующих лагеря, уже хорошо знакомых мне: верующие-энтузиасты, которые вычитали в книге много такого, о чем в ней вовсе не говорилось, и скептики-консерваторы, которые отказались принимать ее всерьез. Одни посчитали умозрительные предположения фактами, вторые посчитали факты умозрительными предположениями. Тем не менее, книгу прочитало довольно много людей, и, разъезжая по миру с лекциями, я поставил перед собой цель: сделать так, чтобы слушатели на самом деле поняли теорию и ее медицинский потенциал.
Еще один разряд
Кел Харли постепенно все же начал верить в потенциал теломерной теории для человеческой медицины. Однажды он преподнес мне подарок. Он купил кухонную табуретку, тщательно вырезал на сидении спираль ДНК и буквы TTAGGG (теломерную последовательность), а с обратной стороны сидения нарисовал свои инициалы и дату: 01994.
– Знаешь, почему я добавил ноль в начале? – спросил он. – Потому что если ты прав насчет продления человеческой жизни, то нам, возможно, понадобится еще один разряд для подсчета дат.
Иногда люди сначала делают из фактов собственные утрированные выводы, а потом раздражаются из-за своих же преувеличений.
Когда я читал лекцию в Смитсоновском институте, один из слушателей сидел со скептическим, недовольным выражением лица. Вставая, чтобы задать свой вопрос, он уже откровенно злился.
– Доктор Фоссел, – хмурясь, сказал он. – Правда ли, что все эти работы, абсолютно все эксперименты проводились только на клетках и только в лаборатории? На людях этого не пробовали! Это правда?
Он стоял и торжествовал, считая, что загнал меня в угол.
– Да, спасибо. Отлично сформулировано. Я бы и сам не смог сказать это так хорошо и лаконично. – Я окинул взглядом аудиторию. – Следующий вопрос, пожалуйста.
Он был очень разочарован, но факты говорят сами за себя.
Реакция ученых на книгу оказалась предсказуемой, учитывая культурный раскол в области изучения старения. Некоторые сразу же списали ее со счетов, многие просто не стали читать. (Многие ученые до сих пор не знают, кто впервые опубликовал теломерную теорию старения.) Кое-кто ругал книгу не за то, что она неверна, а просто за то, что там слишком много предположений.
Но, как ни странно, наука не может жить без предположений.
Любую хорошую гипотезу нужно проверять, но если не выдвигать гипотез, то вы не знаете, что именно проверять. Я довольно ясно объяснил, какими данными мы располагаем, а какими еще не располагаем – и что на данный момент является лишь гипотезой. Теории должны быть проверяемыми, иначе они не научны. Теломерная теория вполне проверяема, но, как ни странно, многие критиковали мою теорию не потому, что она была иррациональна и неверна, а потому, что ее еще не доказали. Будущая нобелевская лауреатка Кэрол Грейдер в 1996 году писала мне:
Укорочение теломер коррелирует с возрастом клеток; пока что нет никаких доказательств, что теломеры каким-либо образом вызывают одряхление клеток. Более того, не существует никакой прямой связи клеточного старения и старения людей.
Некоторые критики зашли намного дальше. Два известных исследователя теломер, используя в своих письмах практически идентичные формулировки, заявили, что моя теломерная теория старения – «оскорбление науки и научного образования», и потребовали изъять книгу из продажи – или даже вовсе запретить.
Я был поражен. Может быть, отличительная черта теории, разрушающей парадигмы, состоит не в том, что она подтверждается конкретными данными, а в том, что кто-то требует ее запретить еще до экспериментальной проверки?
Уже к середине 90-х годов стало совершенно ясно, что теломеры играют важнейшую роль в клеточном старении, но критический вопрос был другим: как клеточное старение связано с человеческими болезнями? И, что еще важнее: сможем ли мы использовать эти знания, чтобы вылечить болезни? Для клеточного биолога старение – всего лишь предмет научного интереса, но вот вне лаборатории эти вопросы волнуют реальных людей с реальными медицинскими проблемами. Пациентам неинтересно знать, как теломераза удлиняет теломеры: им интересно знать, продлит ли теломераза их жизнь.
Ученым приходится иметь дело с клетками, а вот врачи имеют дело со страданиями.
Старение – это абстрактная идея, но для врачей – да и для всех нас, рано или поздно, – старение – это слабоумие, болезни сердца, боли в суставах и страх. Для нас важнее всего не клетки, не старение и даже не болезни, а вмешательство. Можно ли найти способ вылечить болезни, которые портят нам жизнь, когда мы стареем? Можем ли мы улучшить жизнь тех, кого любим и о ком заботимся? Я хочу не понимать старение, а лечить его.
Чем больше невежество, тем сильнее приверженность догмам.
Сэр Уильям Ослер, «отец современной медицины»
Я написал несколько влиятельных медицинских статей – первых в истории, объясняющих общую теломерную теорию старения и предполагающих, что для лечения возрастных заболеваний можно использовать теломеразу. Я считал, что теломераза поможет, потому что она может непосредственно отключить процесс старения на клеточном уровне. В своих статьях для Journal of the American Medical Association (JAMA) я систематизировал данные и рассказал, как теломераза сможет помочь нам с лечением возрастных заболеваний. То были первые опубликованные в рецензируемом издании статьи, где говорилось, что укорочение теломер вызывает старение не только клеток, но и людей, а удлиняя теломеры, мы сможем вылечить возрастные заболевания и на самом деле обратить старение вспять.
Медицинское сообщество отреагировало положительно, как и многие ученые-академики. Тем не менее, нам требовались данные.
Через несколько лет после моих первопроходческих статей компании Geron удалось доказать, что теломераза действительно отключает старение клеток. До этого работа была по большей части теоретической, так что все труды – и первоначальные успехи Geron, и теломерная теория старения, – зависели от лабораторных результатов. Кел Харли возглавлял команду, получившую эти результаты. Работа Кела подчеркнула поразительную корреляцию между теломерами и старением клеток, но он зашел намного дальше. Именно Харли с коллегами смогли доказать, что укорочение теломер не просто коррелирует со старением клеток: оно вызывает старение клеток.
В 1999 году то, что я предположил в своих статьях для JAMA, удалось осуществить на практике в лабораториях Geron.
Что важнее всего, Харли показал, что когда с помощью теломеразы длина теломер в старой клетке восстанавливается до значения, характерного для молодой клетки, старая клетка становится неотличима от молодой. Короче говоря, изменения длины теломер не просто коррелировали с клеточным старением: они вызывали клеточное старение, а длину теломер можно было восстановить. Впервые в истории человечества нам удалось обратить вспять старение человеческих клеток. С помощью теломеразы мы смогли «отвести часы назад» и сделать старую клетку молодой.
В 1999 году ученые Geron[19] – опубликовали историческую статью[20], в которой показали, что, восстанавливая длину теломер в человеческих клетках, вы не только сбрасываете их лимит Хейфлика, но и изменяете паттерны экспрессии генов. Старые человеческие клетки снова стали выглядеть и вести себя, как молодые. Старение перестало быть неотвратимым фактом человеческой жизни. Старение клеток теперь можно в любой момент остановить. Это удалось сделать, конечно, только в отдельных клетках, а не у пациентов, но, тем не менее, обратить вспять клеточное старение удалось впервые, а это уже важный шаг к клинической терапии.
За первичными исследованиями почти сразу последовали другие работы, которые зашли еще дальше. Следующий шаг – обратить вспять старение человеческих тканей. Понадобилось не очень много времени, чтобы доказать, что первые результаты не случайны.
В первые годы нового столетия несколько экспериментов – как в лабораториях Geron, так и в университетских, – показали, что старение можно обратить вспять как в клетках, так и в тканях, состоящих из этих клеток. Например, если взять самые распространенные типы человеческих кожных клеток (фибробласты и кератиноциты) у пожилого человека и вырастить их в культуре, то из них получится тонкая и легко рвущаяся кожная ткань, как у стариков. Если взять эти клетки у молодого человека, то кожная ткань плотная и сложного строения – как у молодых людей. Но вот если взять кожные клетки у пожилого человека и восстановить длину их теломер, то выросшая кожная ткань будет больше похожа на кожу молодого человека[21]. Короче говоря, мы смогли обратить вспять старение в «пожилых» клетках и вырастить молодую кожу.
Похожие результаты были получены с клетками стенок сосудов (из старых клеток вырастили молодую сосудную ткань)[22] и костными клетками (из старых клеток вырастили молодую костную ткань).
Во всех случаях, восстанавливая длину теломер до значений, типичных для молодого возраста, мы выращиваем из старых клеток ткань, которая выглядит и функционирует точно так же, как молодая.
Обращая вспять старение клеток, вы обращаете вспять и старение тканей
В начале XXI века Geron удалось клонировать два ключевых компонента теломеразы и научиться эффективно использовать гены теломеразы. С помощью этих инструментов Geron уже удалось восстановить человеческие теломеры в лаборатории (пусть пока и не в клинике). Ключевой вопрос стал звучать уже не как «Можем ли мы обратить вспять старение в клетках и тканях?», а «Можем ли мы обратить вспять старение в целых живых организмах?» Похоже, все было готово к тому, чтобы испытывать теломеразную терапию уже не в лабораторных условиях, а на людях. Теория была солидной, все методики – доступны, а я уже был готов помогать пациентам.
Теломераза – это фермент, который удлиняет теломеры и восстанавливает «молодость» клетки. Она состоит из двух активных частей: hTERT (теломеразной обратной транскриптазы человека), активного белка, и hTERC (теломеразного РНК-компонента человека) – шаблона, который задает ферменту, какие именно основания ДНК добавлять в теломеру и в какой последовательности. hTERC играет роль чертежа, а hTERT непосредственно выполняет работу. И то, и другое необходимо для удлинения человеческих теломер. Эти две части фермента совершенно необходимы для так называемого острого функционирования (в том числе терапевтического вмешательства), но есть еще и десятки других белков и коферментов, необходимых для модуляции, контроля и долгосрочной поддержки теломер. Более того, за новейшими достижениями уследить практически нереально, потому что в литературе статьи о новых факторах появляются чуть ли не каждую неделю, а скорость новых открытий в ближайшее время вряд ли снизится.
Но даже когда появились данные, доказавшие корректность теломерной теории старения, другие факторы начали препятствовать применению новых знаний для лечения болезней.
Многие люди все еще не понимали теломерную теорию и следствия из нее, но проблема была даже не в этом. Как часто бывает в случаях, когда научный прогресс притормаживает, проблема оказалась не в науке, а в человеческой природе.
