Парадокс ОСФ
И мы наконец возвращаемся к ОСФ и его роли в образовании рака.
Здесь я вынужден подытожить, сократить и упростить наши исследования и открытия: тема слишком обширна и специфична, чтобы объяснить ее в одной главе. Моя цель – не сделать вас экспертом по ОСФ. Рассказывая о своем более чем пятидесятилетнем научном приключении с этим ферментом, я надеюсь, что вы лучше поймете, как животный белок влияет на образование рака, и глубже осознаете, что сложность ОСФ красноречиво подтверждает холистическое, а не редукционистское видение питания и здоровья.
ОСФ – исключительно сложный фермент, метаболизирующий многие субстраты, одни из которых обычно присутствуют в организме, а с другими он сталкивается впервые. ОСФ расположен в основном (но не только) в печени и метаболизирует стероидные гормоны (например, половые – эстрогены, андрогены и стрессовые), жирные кислоты (например, прекурсоры веществ, поддерживающих иммунную и нервную системы) и холестерин (вызывающий сердечно-сосудистые заболевания и являющийся частью клеточных мембран), а также другие соединения, образуя вещества, более близкие к тем, которые использует наш организм. ОСФ также обезвреживает инородные химические вещества, благодаря чему они легче выводятся из организма с мочой.
В начале моей научной карьеры меня учили, что афлатоксин (как и другие канцерогены) преобразуется ОСФ в менее токсичный метаболит, который выводится с мочой и калом. Это происходит следующим образом (рис. 7.6).
Рис. 7.6.
Однако модель явно упрощена. Во-первых, упомянутые индийские исследователи, опубликовавшие в 1968 году свои изыскания о высокобелковой (20 % белка) диете, усиливающей афлатоксин-индуцированные опухоли у крыс{59}, показали, что та же диета уменьшает вред афлатоксина, если давать его в очень высоких дозах{60}. Это был парадокс, который традиционная модель метаболизма афлатоксина объяснить не могла.
Подозревая, что ключ к решению – ОСФ, мы с коллегами установили, что высокобелковая диета повышает активность данного фермента у крыс{61}. Это значило, что чем больше белка ели крысы, тем быстрее происходило обезвреживание афлатоксина (точнее, его исходного субстрата – AFB1). Это открытие имело смысл, но не согласовывалось с наблюдением индийских ученых{62}, что высокобелковая диета повышает заболеваемость раком.
Один из рассматриваемых нами вариантов – ОСФ может образовывать два вида метаболитов: один – менее токсичный, чем афлатоксин, и безопасно выводимый из организма, другой – более токсичный и ведущий к раку. Но почему фермент действует так противоречиво? На первый взгляд странно, но вполне возможно. Задолго до этого и до открытия ОСФ ученые полагали, что многие химические канцерогены вызывают рак только после «активации» ферментами, и то, что вещества вроде афлатоксина дают более токсичный метаболит, звучало вполне правдоподобно.
Другой ключ к загадке был найден в начале 1970-х, когда профессора Висконсинского университета, видные онкологи Джим и Бетти Миллер вместе с коллегой Колином Гарнером, получили интересные данные: образование ОСФ нетоксичного метаболита афлатоксина проходит с образованием исключительно реактивного канцерогенного промежуточного продукта{63}. Иными словами, из афлатоксина ОСФ вырабатывает два метаболита: один обезвреживается и выводится из организма, а другой активируется и вызывает рак. Это как если подать на фабрику полено и получить на долю секунды полицейскую дубинку, которая позже примет форму салатницы.
Этот промежуточный метаболит известен как эпоксид. Считается, что он существует всего несколько миллисекунд, но этого, к сожалению, достаточно, чтобы он успел связаться с клеточным ДНК и привести к мутации, способной вызвать каскад событий, ведущих к раку.
Обновленная схема реакций, на которой показан промежуточный эпоксид, показана на рис. 7.7.
Рис. 7.7.
Это открытие помогло нам понять, почему высокое содержание белка в диете увеличивает заболеваемость раком, но снижает токсичность афлатоксина. Увеличивая активность ОСФ, высокобелковая диета повышает выработку как промежуточного, канцерогенного, так и окончательного, менее токсичного метаболита.
Мы получили еще один ключевой результат, который помог объяснить парадокс. Оказалось, что афлатоксин токсичен сам по себе, без активации. Он блокирует клеточное дыхание, вызывая смерть клетки{64}. Высокобелковая диета повышает активность ОСФ, который, в свою очередь, обезвреживает афлатоксин, вызывающий клеточную смерть – что вне контекста выглядит положительным эффектом. Но одновременно повышается и продукция эпоксида, который может вызывать рак, – эффект очевидно отрицательный.
Наша схема реакций была еще раз скорректирована с учетом эффектов этих метаболитов афлатоксина (менее токсичного и канцерогенного) в условиях высокобелковой диеты (рис. 7.8).
Рис. 7.8.
Хотя мы думали, что это объясняет наш парадокс, оставалось несколько вопросов. Почему организм вырабатывает сначала канцерогенный эпоксид? Или еще шире: как в ходе эволюции первым появился процесс, превращающий натуральный, но опасный побочный продукт плесени в столь же опасный канцероген?
Я по-прежнему не знаю ответа. Возможно, организм предпочтет смириться с риском рака в будущем, если перед ним стоит неотложная задача справиться с угрозой клеточного голода, вызванной афлатоксином. Этот компромисс, хотя и несовершенный, показал себя эволюционно полезным или по меньшей мере нейтральным. Он не смог помешать нашему выживанию и размножению, иначе человечество просто не дожило бы до сегодняшнего дня. Это указывает на возможное существование корригирующего механизма для предотвращения необратимого повреждения эпоксидом: он живет всего доли миллисекунды, что не оставляет много времени для повреждений. Также оказалось, что вода, образуемая другим ферментом – эпоксидгидролазой, – которая находится рядом во время этого процесса, может связываться с эпоксидом, образуя безвредные продукты, которые могут быть выделены. Иными словами, эпоксид эффективно выводится из организма до того, как повредит ДНК.
Кроме того, мы знаем, что человеческий организм имеет удивительную способность исправлять повреждения ДНК. Если поддерживать ее с помощью правильного питания, большинство, если не все повреждения можно обратить задолго до возникновения рака.
Еще один вопрос – почему животный белок повышает активность ОСФ. Высокобелковая диета увеличивает активность широкого спектра ферментов в нашем организме, и ОСФ – только один из них. Животный белок вообще заставляет организм перенапрягаться. Мы пока не знаем, почему так происходит. Возможно, ответ появится в будущем. Но пока важен сам факт и его отрицательное влияние на наше здоровье.
