Глава 13. Препараты гормонов поджелудочной железы. Лекарственные средства для лечения сахарного диабета
Сахарный диабет (СД) – это группа заболеваний, развивающихся вследствие недостаточности гормона инсулина, проявляющиеся увеличением количества сахара (глюкозы) в крови, в результате чего повреждаются мелкие кровеносные сосуды, особенно глаз, стоп ног, почек, сердце, нервы, что в свою очередь может стать причиной слепоты, нарушения функции почек, инфаркта миокарда и ампутации нижних конечностей.
Инсулин – гормон, выделяемый ?-клетками поджелудочной железы, биологическая роль которого заключается в снижении уровня сахара в крови. С помощью инсулина клетки организма, преимущественно печени и мышц, распознают глюкозу, потребляют ее и вырабатывают энергию, необходимую для нормальной работы организма.
Эффекты инулина и его терапевтическое действие
Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует ключевые ферменты гликолиза (процесс окисления глюкозы, при котором из одной молекулы глюкозы образуются две молекулы пировиноградной кислоты и 2 молекулы энергии, АТФ), стимулирует образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена (полисахарид, образованный остатками глюкозы, который является основной формой хранения глюкозы в клетках), усиливает синтез жиров и белков, подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры.
Механизм действия инсулина
Молекула инсулина стимулирует специфические рецепторы, которые имеются на мембране почти всех клеток организма (печени, мышц, жировой ткани, крови, головного мозга, половых желез), что запускает каскад биохимических реакций, в результате которых происходит активация внутриклеточных белков и развитие соответствующих эффектов. Инсулин способен также регулировать транскрипцию соответствующих генов, однако, механизм, по которому протекают данные реакции, до конца не изучен.
Регуляция выделения инсулина
Выделение инсулина регулируется многими факторами, например, другими гормонами, аминокислотами, приемом пищи и автономной нервной системой (табл. 1).
Таблица 1. Регуляция выделения инсулина
Выделяют два основных типа сахарного диабета, которые отличаются причиной и лечением: сахарный диабет I типа и сахарный диабет II типа (табл. 2).
Таблица 2. Отличительные особенности сахарного диабета I и II типа
Сахарный диабет I типа
При сахарном диабете I типа, частота развития которого составляет 5-10 % всех случаев сахарного диабета, поджелудочная железа не выделяет инсулин из-за разрушения ?-клеток поджелудочной железы, вследствие чего другие клетки организма не могут распознать и потребить глюкозу, поэтому уровень сахара в крови остается стабильно высоким. Причиной разрушения ?-клеток, как правило, являются аутоиммунные процессы в организме, характеризующиеся выработкой организмом антител к собственным клеткам. Другими причинами возникновения СД I типа являются: вирусные инфекции (врожденная краснуха, энтеровирус, ротавирус, цитомегаловирус и др.), дефицит витамина D, воздействие загрязняющих факторов внешней среды на плод во время беременности и др.
Лечение сахарного диабета I типа
Для лечения этого типа заболевания используются препараты синтетического инсулина, которые вводятся с помощью специальных устройств – шприц-ручек, инсулиновых помп (насосов) или инсулиновых шприцов под кожу.
Классификация препаратов синтетического инсулина
В зависимости от длительности действия данные препараты подразделяются на:
1. Инсулины ультракороткого действия (инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин глулизин).
2. Инсулины короткого действия (инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный]; инсулин растворимый [человеческий полусинтетический]).
3. Инсулины средней длительности действия (инсулин изофан).
4. Инсулины длительного действия (инсулин гларгин, инсулин детемир).
5. Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты).
Препараты длительного действия необходимы для поддержания стабильно невысокого или нормального уровня сахара в крови, а препараты короткого действия помогают справиться с повышением глюкозы, вызванного приемом пищи.
Противопоказания к применению препаратов синтетического инсулина
Нельзя разводить или смешивать препараты синтетических инсулинов с другими ЛС в одном шприце, а также использовать их у пациентов с аллергией на них.
Нежелательные реакции
При передозировке инсулина или его одновременного применения с препаратами, снижающими уровень сахара в крови из других фармакологических групп, значительно повышается риск резкого падения уровня сахара в крови (гипогликемия), которое может сопровождаться потерей сознания (кома), бледностью и влажностью кожных покровов, сердцебиением (тахикардией) и другими симптомами. Характерно, что плотность глазных яблок не изменена.
В случае развития гипогликемической комы в первую очередь необходимо срочно обратиться за медицинской помощью к врачу. При наличии лиц, обладающих необходимыми знаниями и навыками, необходимо начать купирование гипогликемической комы внутривенным введением 40 % раствора глюкозы до выхода пациента из комы. В тяжёлых случаях возможно использовать препараты адреналина, глюкокортикоидов или глюкагона.
При отсутствии адекватной терапии сахарного диабета I типа, неправильном использовании препаратов инсулина или избыточного поступления глюкозы с пищей у пациентов может развиться гипергликемическая кома, которая, как правило, развивается медленно и сопровождается сухостью во рту, выраженной жаждой, недомоганием, головной болью, тошнотой и другими симптомами. Характерным симптомом этого типа комы является мягкость глазных яблок на ощупь. В случае гипергликемической комы необходимо незамедлительно вызвать врача, а при наличии людей, обладающих необходимой квалификацией, начать введение инсулина короткого действия, инфузионной и симптоматической терапии.
Другими возможными осложнениями лекарственной терапии препаратами синтетического инсулина являются: покраснение или сыпь на месте введения и аллергические реакции.
Сахарный диабет II типа
По данным эпидемиологических исследований, сахарный диабет II типа является наиболее распространенным и составляет около 90–95 % всех случаев постановки диагноза сахарный диабет. При данном заболевании поджелудочная железа вырабатывает недостаточное количество инсулина, которое осложняется сопутствующим снижением чувствительности тканей организма к действию данного гормона – инсулинорезистентностью, вследствие которой ?-клетки поджелудочной железы не могут обеспечить повышенную потребность организма в инсулине, транспорт глюкозы нарушается и концентрация сахара в крови повышается.
Лечение сахарного диабета II типа
Для лечения сахарного диабета II типа применяются синтетические ЛС, снижающие уровень сахара в крови (синтетические гипогликемические средства), которые по механизму действия можно разделить на:
1. ЛС, усиливающие выделение инсулина клетками поджелудочной железы.
1.1. Производные сульфонилмочевины (глибенкламид, глимепирид, глипизид и др.).
1.2. ЛС, механизм действия которых обусловлен инкретиновыми эффектами (более выраженное выделение инсулина поджелудочной железой в ответ на поступление глюкозы при приеме внутрь, в сравнении с ее внутривенным введением, которое вызвано стимулирующим влиянием гормонов-инкретинов, таких как глюкозозависимый инсулинотропный пептид, ГИП иглюкагоноподобный пептид-1, ГПП-1).
1.2.1. Агонисты ГПП-1: эксенатид, лираглутид.
1.2.2. Ингибиторы ДПП-4: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин.
1.3. Секретагоги (меглитиниды): репаглинид, натеглинид.
2. ЛС, усиливающие захват и потребеление глюкозы клетками печени и мышц.
2.1. Бигуаниды: метформин.
2.2. Тиазолидиндионы: росиглитазон, пиоглитазон.
3. Ингибиторы всасывания глюкозы (ингибиторы альфа-глюкозидаз): акарбоза, миглитол.
4. ЛС, усиливающие выведение сахара с мочой: ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2), глифлозины: эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин.
Рис. 3. Механизм действия синтетических гипогликемических средств.
Производные сульфонилмочевины: глибенкламид, глимепирид, глипизид и др.
Механизм действия производных сульфонилмочевины связан со стимуляцией ?-клеток поджелудочной железы и усилением выброса инсулина. Соответственно, основной предпосылкой для проявления их эффекта является наличие в поджелудочной железе функционально активных ?-клеток. Длительное применение препаратов из данной группы может привести к снижению их эффективности, что предположительно связано с уменьшением количества рецепторов. Фармакологические эффекты со стороны других органов и систем, такие как увеличение чувствительности клеток к инсулину и снижение образования глюкозы в печени, не играют значительной роли в снижении уровня глюкозы.
Противопоказания
Препараты противопоказаны пациентам, имеющим гиперчувствительность, кетоацидоз, обширные ожоги, хирургические вмешательства и травмы, состояния, гипо– или гипертиреоз, нарушение функции печени и почек, лейкопения, сахарный диабет типа 1, а также находящимся в прекоматозном или коматозном состоянии.
Нежелательные реакции
Прием препаратов сульфонилмочевины может вызывать значительное снижение уровня глюкозы (гипогликемию) вплоть до гипогликемической комы, депрессию, спутанность сознания, брадикардию.
Секретагоги (меглитиниды): репаглинид, натеглинид.
Механизм действия
Секретагоги усиливают выделение инсулина поджелудочной железой, за счет блокады АТФ-зависимых калиевые каналов в мембранах функционально активных ?-клеток поджелудочной железы.
Противопоказания
Препараты противопоказаны при гиперчувствительности, сахарном диабете I типа и диабетическом кетоацидозе и др.
Нежелательные реакции
Гипогликемия, повышение уровня мочевой кислоты и риска развития подагры, диспепсические явления, временное нарушение зрения и др.
Лекарственные средства, механизм действия которых обусловлен инкретиновыми эффектами
1. Агонисты ГПП-1: эксенатид, лираглутид.
2. Ингибиторы ДПП-4: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин.
Механизм действия
Усиление секреции инсулина поджелудочной железой за счет действия, сходного с действием инкритинов (ГИП, ГПП-1) – гормонов, являющихся частью внутренней физиологической системы регуляции уровня глюкозы, и секретирующихся в кишечнике в течение суток. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции ?-клетками поджелудочной железы. Дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) – фермент, функция которого заключается в быстрой инактивации ГПП-1 и ГИП. Ингибирование данного фермента приводит к повышению концентрации ГПП-1 и ГИП. Отличительной особенностью данных препаратов является то, что они, относительно редко вызывают гипогликемию.
Противопоказания
Гиперчувствительность, сахарный диабет I типа, диабетический кетоацидоз, панкреатит в анамнезе, почечная недостаточность тяжелой степени, тяжелые нарушения ЖКТ и др.
Нежелательные реакции
Боли в животе, тошнота, рвота, гипогликемия и др.
Бигуаниды (метформин)
Механизм действия
Угнетают глюконеогенез в печени и повышают захват глюкозы периферическими тканями за счет повышения их чувствительности к инсулину (преимущественно поперечно-полосатой мускулатуры, а в меньшей степени – жировой ткани). Снижение уровня сахара в крови при приеме бигуанидов возможно только в присутствии инсулина, так как эти препараты сами по себе не влияют на секрецию данного гормона.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжелые заболевания почек или ренальная недостаточность, выраженные нарушения функции печени, дегидратация, состояния, сопровождающиеся гипоксией и др.
Нежелательные реакции
Тошнота, рвота, боли в животе, нарушение функции печени, при длительном применении возможны снижение концентрации витамина B12, фолиевой кислоты, лактоацидоз (повышение уровня молочной кислоты в крови) и др.
Важные лекарственные взаимодействия
Бигуаниды обладают синергизмом с ЛС, усиливающими выделение инсулина клетками поджелудочной железы (производные сульфонилмочевины, секретагоги (меглитиниды), агонисты ГПП-1, ингибиторы ДПП-4), что может быть эффективно использовано при тяжелых формах сахарного диабета, однако повышает риск развития тяжелой гипогликемии и комы.
Тиазолидиндионы (росиглитазон, пиоглитазон)
Механизм действия
Тиазолидиндионы регулируют работу генов, вовлеченных в контроль за продукцией, транспортом и утилизацией глюкозы, а также участвующих в метаболизме жирных кислот. Повышая чувствительность тканей-мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к инсулину, ЛС этой группы способствуют снижению уровня глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови.
Противопоказания
Гиперчувствительность, сердечная недостаточность III и IV класса по NYHA, сахарный диабет I типа, тяжелые нарушения функции печени и др.
Нежелательные реакции
Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, например, сердечная недостаточность; переломы костей, отеки, увеличение массы тела и др.
Важные лекарственные взаимодействия
Тиазолидиндионы обладают синергизмом с ЛС, усиливающими выделение инсулина клетками поджелудочной железы (производные сульфонилмочевины, секретагоги (меглитиниды), агонисты ГПП-1, ингибиторы ДПП-4), что может быть эффективно использовано при тяжелых формах сахарного диабета, однако повышает риск развития тяжелой гипогликемии и комы.
Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол)
Механизм действия
Препараты из группы ингибиторов альфа-глюкозидаз инактивируют альфа-глюкозидазы – ферменты, расщепляющие невсасывающиеся в кишечнике полисахариды (крахмал, гликоген и др.) до моносахаридов (глюкозы), которые способны достигать системного кровотока, способствуют незначительному снижению их концентрации в крови.
Противопоказания
Гиперчувствительность, диабетический кетоацидоз, цирроз печени; острые и хронические воспалительные заболевания кишечника, осложненные нарушениями пищеварения и всасывания (например, неспецифический язвенный колит) и др.
Нежелательные реакции
Метеоризм, диарея, боли в животе, непроходимость кишечника, нарушение функции печени и др.
Глифлозины (эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин)
Механизм действия
Глифлозины снижают уровень сахара в крови за счет стимуляции выведения глюкозы с мочой путем инактивации SGLT2-белка, ответственного за ее обратное всасывание (реабсорбцию) в почках.
Противопоказания
Гиперчувствительность, сахарный диабет I типа, диабетический кетоацидоз, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность и др.
Нежелательные реакции
Кетоацидоз, инфекции мочеполовой системы, гипогликемия и др.
Действия в случае обнаружения нежелательных реакций
В случае развития нежелательных реакций или иных осложнений у пациента, получающего синтетические гипогликемические средства из любой группы, необходимо прекратить прием препаратов и немедленно обратиться за помощью к врачу.
