Некоторые аспекты лечения аллергических болезней

Некоторые аспекты лечения аллергических болезней

Основные задачи лечения:

1. Устранение причины сенсибилизации — убрать аллерген из окружения пациента.

2. Снижение степени сенсибилизации, гиперреактивности, гиперпролиферативных реакций с помощью:

• специфической гипосенсибилизации — разработанных систем воздействия аллергеном на больного — ведущего направления в аллергологии, оказывающего существенное влияние на течение иммунологической фазы аллергической реакции;

• неспецифической гипосенсибилизации:

— использования средств, оказывающих преимущественное влияние на патохимическую фазу аллергической реакции, — антигистаминных, которые защищают пациента от избыточного выброса биологически активных веществ, сглаживающих ранние (быстрые) реакции, блокируя соответствующие рецепторы гистамина;

— использования средств и методов, направленных на восстановление нарушенной инактивации биологически активных веществ, — гистаглобулина, аллергоглобулина, иглорефлексотерапии и др.;

— проведения противовоспалительной терапии препаратами интала или тайледа, ингибиторами лейкотриеновых рецепторов или глюкокортикоидными препаратами.

3. Симптоматическая терапия, направленная на патофизиологическую фазу аллергической реакции.

Устранение причины сенсибилизации

Часто определяющий момент в лечении — исключение аллергена из окружения пациента, однако без аллергологического тестирования, лабораторных методов диагностики решить данный вопрос невозможно. По отношению к ряду аллергенов, к сожалению, это удается осуществить лишь частично.

При сенсибилизации к эпидермальным аллергенам можно надежно предупредить контакт с животными либо продуктами или предметами животного происхождения. Легко избежать контакта с аллергеном в производственных условиях, трудоустроившись на другом участке. Даже при сенсибилизации к химическим компонентам зубных протезов можно для их изготовления подобрать безаллергенные материалы, например керамику.

В остальных ситуациях добиться полного устранения контакта с аллергеном трудно, но снизить аллергенную нагрузку на сенсибилизированного больного можно разными путями.

Некоторые аспекты лечения аллергических болезней

При сенсибилизации к:

• бытовым аллергенам — см. Памятку для пациентов (с. 52);

• пыльце ржи и злаковым сорнякам — нельзя употреблять хлебобулочные изделия, пиво, хлебный квас, мед, ячменный кофе, пшеничную водку;

• пыльце семейства пасленовых и крестоцветных — запрещаются халва, маргарин, майонез, подсолнечное масло, картофель, перец, томаты, капуста, вермут, редис, хрен, горчица, лекарственные вещества (мать-и-мачеха, календула, девясил, ромашка, валокордин, корвалол, бальзам);

• пыльце деревьев — противопоказаны березовый сок, рябина, шиповник, боярышник, ежевика, земляника, малина, яблоки, сливы, вишня, персики, абрикосы;

• белку куриного яйца — следует отказаться от сдобы, мороженого, майонеза, коктейлей, докторской колбасы, белых вин, которые осветляются куриным белком;

• рыбе — необходимо устранить контакт с продуктами моря, косметическими тенями, приготовленными из чешуи рыб, с сухим кормом дафнии.

Гипосенсибилизация

Гипосенсибилизация — снижение чувствительности организма к аллергену, т. е. избавление от чрезмерной чувствительности (гиперчувствительности), измененной реактивности в ответ на воздействие «чужого» антигена (аллергена). Практически гипосенсибилизация позволяет предупредить сенсибилизацию — иммунную реакцию, которая при повторных встречах с аллергеном сопровождается повреждением, т. е. проявлением болезни (бронхиальной астмы, анафилактического шока, отека Квинке, крапивницы и др.).

Гипосенсибилизация не означает полной потери реагирования в ответ на воздействие аллергена, а лишь значительное снижение его, часто сопровождающееся уменьшением количества сенсибилизирующих антител или переключением их на повышение числа других «защищающих» антител.

Гипосенсибилизация — состояние, которое достигается с помощью ряда целенаправленных воздействий аллергеном на организм с повышенной чувствительностью. Специфическая гипосенсибилизация проводится путем введения в организм пострадавшего (подкожно, перорально и др.) малых доз аллергена, концентрация которого с течением курса лечения с каждым днем нарастает и способствует выработке другого иммунного ответа, появлению антител типа IgG, которые блокируют антиген и не позволяют ему вызвать аллергическую реакцию (повреждение, болезнь).

ПАМЯТКА

для пациентов с сенсибилизацией к бытовым аллергенам, разработанная в соответствии с «Глобальной инициативой по профилактике и лечению больных бронхиальной астмой» (А.Г. Чучалин с соавт., 1997)

При сенсибилизации к бытовым аллергенам строго придерживайтесь следующих правил:

— Держите подушки, матрацы и одеяла в специальных противоаллергенных защитных чехлах; использование синтетических подушек, матрасов и одеял не обеспечивает необходимой защиты от контакта с клещом. Исследования показали, что клещи живут в них и их концентрация выше, чем в перьевых и шерстяных. Единственное преимущество синтетических предметов заключается в том, что их можно часто стирать (не менее одного раза в неделю) и тем самым обеспечивать защиту от клеща.

— Стирайте все постельное белье (пододеяльники, простыни, наволочки) в горячей воде (60 °C) не реже одного раза в 2 недели, противоаллергенные защитные чехлы — 2 раза в год.

— Уберите все ковры. Если это невозможно, обрабатывайте ковры специальным раствором, убивающим клещей.

— Используйте обогревающий кондиционер только с фильтрами на выходе или электрические радиаторы.

— Не вешайте тяжелые занавески и шторы. Вместо них лучше использовать жалюзи. Если у вас висят занавески^ стирайте их в горячей воде как можно чаще.

— Приобретите мебель, которую можно вытирать (деревянную, пластиковую, виниловую или кожаную). Нежелательна мебель, обитая тканью.

— Используйте очиститель воздуха для удаления воздушных аллергенов. Тщательно выбирайте модель очистителя, подходящую по мощности для вашей комнаты. Некоторые недорогие настольные модели не обладают необходимой мощностью для эффективной очистки.

— Применяйте кондиционеры, чтобы не допустить повышения температуры и влажности, способствующих размножению клещей.

— Уберите из комнаты все, что может собирать пыль, например гобелены, декоративные подушки и т. д. Игрушки у ребенка должны быть такими, которые можно стирать.

— Во время уборки надевайте на лицо хорошо подходящую по размеру маску.

— Избегайте переувлажнения при применении увлажнителя воздуха зимой. Клеши лучше всего размножаются при относительной влажности 75–80 % и не могут жить при относительной влажности ниже 50 %. Идеальной является влажность 40–50 %.

— Всю одежду держите в шкафу.

— Используйте пылесос с фильтром для мельчайших частиц, предпочтительнее моющий пылесос.

Гипосенсибилизирующая терапия хорошо защищает человека при аллергических реакциях немедленного типа, обусловленных реагинами (IgE), не устраняя гиперчувствительность, а лишь защищая организм от нее.

Гипосенсибилизация при аллергических реакциях замедленного (клеточного) типа практически устраняет причины, провоцирующие их. Например, при туберкулезе регистрируется выраженная гиперергическая реакция (по данным диагностической кожной пробы) на туберкулин (продукт палочки Коха) по замедленному (клеточному) типу. Снижение сенсибилизации к туберкулину достигается настойчивым лечением воспаления с помощью продолжительной противотуберкулезной терапии антибактериальными препаратами.

Степень сенсибилизации организма при аллергических реакциях замедленного и немедленного типа часто связана с клеточной инфильтрацией пораженного (шокового) органа эозинофилами, макрофагами, лимфоцитами. При этом возникает крайне выраженная специфическая и неспецифическая реактивность его (бронхоспазм при бронхиальной астме) в ответ на специфические (аллергены) и неспецифические (ацетилхолин, метахолин) раздражители. Разработанные системы противовоспалительной терапии при бронхиальной астме (включая применение ингаляционных глюкокортикоидов) подавляют клеточную реакцию и инфильтрацию воспалительными клетками слизистой оболочки бронхиального дерева и приводят к резкому снижению гиперчувствительности к специфическим и неспецифическим факторам, а также сопровождаются супрессией избыточной выработки реагинов. В связи с этим в данном случае также можно говорить о гипосенсибилизации, хотя многие исследователи (А.Д. Адо, 1978; В.А. Фрадкин, 1990, и др.) под этим термином понимают ситуацию, при которой наблюдается снижение выработки специфических (повреждающих) антител или создание таких условий, когда уровень специфических антител уменьшается в связи с блокадой антигенных, аллергенных стимулов.

Гипосенсибилизацию нельзя смешивать с иммунологической толерантностью — специфической неотвечаемостью иммунной системы на антигены собственного (аутоантигены) организма. Вместе с тем в организме к целому ряду тканевых антигенов есть аутоантитела, но концентрация их невелика. Может быть, их так мало потому, что клоны клеток, способные вырабатывать аутоантитела к собственным антигенам, сильно супрессированы. Срыв подобной толерантности по отношению к аутоантигену может вести к аутоиммунной патологии.

Исходя из этого, гипосенсибилизация также может быть связана с супрессией существующих механизмов сенсибилизации к тому или иному аллергену, которая возникает при применении иммуномоделирующей терапии, аутосеротерапии, гистаглобулина и др., т. е. методов неспецифической иммунотерапии.

Таким образом, достичь гипосенсибилизации удается разными многоцелевыми способами, обеспечивающими снижение аллергической гиперреактивности с участием различных звеньев иммунитета в ответ на воздействие аллергена.

Специфическая иммунотерапия

Особенности специфической иммунотерапии

Специфическая иммунотерапия (СИТ) впервые была предложена в 1911 г. при поллинозах.

Используется чаще всего при реагиновом IgE-зависимом типе и реализуется с помощью специальных лечебных аллергенов.

СИТ применяется в случаях, когда нельзя полностью прекратить контакт с аллергеном. В ряде случаев можно ограничить контакт с аллергенами: например, соблюдать санитарно-гигиенический режим жилища, использовать безаллергенное постельное белье и т. д. при сенсибилизации к бытовым аллергенам. Для полного решения данной проблемы предпринимаются попытки специфической пассивной иммунотерапии, разработанной Д.К. Новиковым (1991), экстракорпоральной специфической иммуносорбции (А.Г. Чучалин, 1987), применения плазмафереза с иммуносорбцией. Однако пока нет надежной альтернативы СИТ.

За время использования СИТ были разработаны различные ее модификации, появились и новые технологии приготовления лечебных аллергенов.

По темпам проведения СИТ выделяют классические, быстрые и ускоренные методы.

Среди различных путей введения аллергенов при проведении СИТ (оральных, сублингвальных, ингаляционных, внутрикожных, внутривенных и др.) наибольшее признание получило подкожное введение. Однако в настоящее время все большее внимание обращается на безынъекционные методы — пероральный, ингаляционный. Так, поданным Е.Н. Медунициной с соавт. (1998), С.Ф. Родинской с соавт. (1998), пероральная специфическая иммунотерапия (ПСИТ) с микст-аллергенами пыльцы деревьев оказалась высокоэффективной у 88 % больных с поллинозом. Вожена Гохова (1998) считает, что ПСИТ при лечении детей с поллинозом наиболее перспективна.

В процессе СИТ чаще используют водно-солевые экстракты лечебных аллергенов, которые, как правило, вводятся подкожно по специальной схеме.

Ряд лечебных аллергенов сорбируют на различных минеральных и органических веществах (фосфат кальция, гидроксид алюминия, I-тирозин) с тем, чтобы, используя их депонирующий эффект, снизить количество инъекций, сохранив при этом иммуногенные свойства аллергена. При проведении СИТ с депонирующими аллергенами крайне важно избежать неспецифических и специфических реакций на препарат. В связи с этим заслуживает внимания использование для СИТ а пергоидов, производство которых основано на полимеризации аллергенов с помощью формальдегида или глютарового альдегида (Б.Н. Райкис, Н.И. Воронкин, 1987).

Поданным Л.A. Горячкиной с соавт. (1998), специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы с помощью аллергоида из домашней пыли, разработанного ФГУП «Аллерген» (г. Ставрополь), дала отличные и хорошие результаты у 87,5 % больных при минимуме побочных эффектов. Данный аллергоид представляет собой диализированный экстракт домашней пыли, обработанный формальдегидом. Его аллергенный потенциал ниже, чем у водно-солевых экстрактов, что позволяет при проведении СИТ в 20 раз увеличить первоначальную дозу аллергена.

P.M. Хаитов с соавт. (1998) разработали аллерговакцины на основе комплекса аллергоидов (пыльцы тимофеевки, березы и синтетического полимера полиоксидония), апробировали их на сенсибилизированных животных и считают, что они обладают оптимальным набором качеств, необходимых для СИТ.

Как отмечают РВ. Петров, P.M. Хаитов (1998), аллерговакцины на основе полиоксидония в комплексе с аллергоидами позволяют управлять иммунитетом в необходимом направлении: снизить до минимума гиперпролиферативные реакции, связанные с повышением реагинов, — переключить синтез IgE на синтез IgG (блокирующих антител) и повысить контролирующие функции Т-супрессоров. Подобная аллерговакцина, таким образом, обладает многоцелевым действием, чем отличается от искусственных антигенов.

Что касается механизма, в результате которого достигается высокий клинический эффект при проведении СИТ, то, по-видимому, он многоцелевой. Это не только способ образования блокирующих антител класса IgG, титр которых при этом может существенно возрастать (А.Д. Адо, 1976; Е.Н. Сидоренко, 1988, и др.). По-видимому, в данной ситуации подобные блокирующие антитела класса IgG связывают аллерген, образуя иммунные комплексы, или блокируют рецепторы базофилов, Т-хелперов (Д.К. Новиков, 1991). Возможно, при этом снижается неспецифическая реактивность тканей на биологически активные вещества, повышается толерантность к ним, увеличивается их разрушение за счет возрастания активности гистаминазы и т. д.

При СИТ образующиеся аллергоспецифические (блокирующие) IgG перестраивают Т-клеточное представительство в сторону Тх1 — клеток, т. е. переключают Тх2-реагинозависимый ответ на Тх1 — зависимый IgG-ответ. Следует заметить, что подобная дифференцировка может усиливаться гамма-интерфероном и другими монокинами — ИЛ-12, ИЛ-8, ИЛ-10. Кстати, отдельные вирусы и внутриклеточные бактерии также могут стимулировать продукцию макрофагами ИЛ-12. Последний индуцирует образование гамма-интерферона Т- и NK-клетками, что в конечном итоге снижает продукцию ИЛ-4, т. е. аллергическую гиперчувствительность (И.С. Гущин, 1998). Наряду с этим следует полагать, что СИТ может не давать желаемого эффекта у пациентов, проживающих в — экологически неблагополучных регионах, поскольку такие загрязнители, как SO₂, SO₃, NO₂, озон, в качестве триггеров способны поддерживать механизмы гиперсекреции IgE В-клетками, провоцируя индукцию ИЛ-4, лиганд CD₄₀L, опосредованную Тх2.

Условия, необходимые для проведения специфической иммунотерапии в аллергологическом кабинете

Во время проведения СИТ пациент в соответствии с разработанной схемой посещает врача и информирует его о своем самочувствии. Инъекции аллергена прекращаются за 2 дня до менструации и на время менструации, при резком обострении аллергического заболевания — бронхиальной астмы, аллергического ринита, конъюнктивита, крапивницы и др., возникновении инфекционного заболевания (ангины, гриппа и др.), обострении язвенной болезни, ИБС, при резком повышении артериального давления.

За час до инъекции аллергена и в течение 2–3 ч после нее рекомендуется избегать больших физических нагрузок. В процессе проведения СИТ запрещается принимать алкогольные напитки. Не следует самовольно ускорять лечение или делать большие перерывы между инъекциями аллергена. В периоды проведения СИТ можно принимать только те медикаменты, которые прописывает аллерголог, запрещается проводить профилактические прививки против инфекционных заболеваний. После каждой инъекции аллергена аллерголог наблюдает за пациентом в течение 45 мин.

Порядок проведения специфической иммунотерапии

Перед началом лечения проводится аллергологическое обследование. Для СИТ используются преимущественно аллергены из домашней пыли и пыльцы растений.

При положительной реакции (например, на домашнюю пыль) осуществляется дальнейшее тестирование с разными сериями домашней пыли и выбирается та, которая дает наиболее выраженную реакцию на скарификационную пробу. Среди различных серий домашней пыли берется гостиничная пыль, а также перо подушки. Исходная концентрация для СИТ может быть разной. Например, при положительной реакции, определяемой как «+++» по многим пыльцовым аллергенам, титрование проводится с разведения 10¹³— 10¹⁴, т. е. вначале делается внутрикожная проба с разведением 10¹⁴ в количестве 0,02 мл. Если на нее есть реакция, берется разведение 10²⁰.

СИТ начинают с подкожных инъекций 0,1 мл аллергена того разведения, которое дало наименьшую реакцию при титровании. На следующий день доза (объем) возрастает до 0,4 мл того же разведения. В последующие дни вводятся те же дозы со снижением разведения аллергена на один порядок через каждые два дня.

Например: 3-й день 10⁸—0,1 мл

4-й день 10⁸—0,4 мл

5-й день 10⁷—0,1 мл

6-й день 10⁷—0,4 мл

7-й день 10⁶—0,1мл

8-й день 10⁶—0,4 мл

Начиная с разведения 10³ дозу аллергена меняют:

10³ — 0,1 мл через день

10³ — 0,2 мл — >>-

10³ — 0,4 мл — >>-

10³ — 0,8 мл — >>-

10² — 0,1 мл — >>-

10² — 0,2 мл — >>-

10² — 0,3 мл — >>-… 10² - 0,9 мл подкожно

Достигнув объема введения 0,9 мл, в том же разведении продолжают вводить аллерген 2 раза (или 1 раз) в неделю.

Курс СИТ продолжается 3–4 мес. После перерыва в 4–6 мес приступают ко второму курсу.

При сенсибилизации к пыльцовым аллергенам (райграс, мятлик, овсяница, пырей) начинают СИТ с декабря и проводят до 15 мая, к пыльце полыни, подсолнечника — до 15 июня, к пыльце деревьев — до середины апреля.

Неспецифическая гипосенсибилизация

Неспецифическая гипосенсибилизация — снижение чувствительности организма к аллергену с помощью любых факторов, кроме применения специфического аллергена. Больным могут назначать лекарства, защищающие от аллергии (аллергопротекторы), в частности аэрозоли интала, кетотифена, налкром, ломузол.

Аллергопротекторы применяют в определенное время суток, чтобы предупредить развитие аллергической реакции. Например, при сенсибилизации к домашней пыли и наличии аллергических реакций в ночное время рекомендуется перед сном принять дитек, в период наличия пыльцы в воздушной среде необходим интал через 4–6 ч в течение дня.

Лекарственные средства этой группы:

• кромолин-натрий (интал, хромогликат натрия) стабилизирует мембрану тучной клетки, в результате чего биологически активные вещества выделяются в окружающие ткани в меньшем количестве. Используется в зависимости от необходимости 4–6—8 раз в сутки в виде аэрозоля сухих микрокристаллов (20 мг в одной капсуле) при бронхиальной астме. Терапевтический эффект наступает через 1–3 нед;

• ломузол в виде 2 % раствора в аэрозолях используется при рините;

• оптикром, 2 % раствор, 1–2 капли 3–6 раз в день при конъюнктивите;

• дитек (1 мг интала и 0,05 мг фенотерола) — дозированный аэрозоль;

• налкром, 100 мг в одной капсуле, 2 капсулы 3–4 раза в день за 20 мин до еды при пищевой аллергии;

• кетотифен (задитен, астафен) тормозит действие субстанции МРС-А, лимфокинов, эффективен при пищевой аллергии, бронхиальной астме, обладает инталоподобным действием, может вызывать седативный эффект. Противопоказан при беременности, не сочетается с пероральными противодиабетическими средствами. Применяют по 1 мг в капсулах или таблетках, 2 раза в день длительным курсом — до 3–6 нед;

• недокормил-натрий (тайлед) в аэрозолях (один вдох — 2 мг), два вдоха 2–4 раза в день, курс — до 1–3 мес. Наряду с инталоподобным обладает противовоспалительным действием: уменьшает клеточную пролиферацию в тканях, слизистой оболочке бронхиального дерева. Назначается при нестойком терапевтическом эффекте интала в сочетании с ?₂-агонистами короткого действия или эуфиллином длительного действия.

Биологические эффекты от воздействия гистамина и гистаминоподобных веществ в шоковом органе могут уменьшаться под влиянием лечения гистаглобулином, иглорефлексотерапии, которые позволяют повысить активность гистаминазы и других факторов, связывающих гистаминоподобные вещества, а также под влиянием антигистаминных препаратов, блокирующих Н₁—рецепторы.

Гистаглобулин (изотонический раствор натрия хлорида, содержащий в 1 мл 0,0001 мг гистамина хлорида и 6 мг гамма-глобулина из человеческой крови) назначается подкожно вначале через день 0,2–0,4—0,6–0,8—1,0 мл, затем через 4 дня — 2 мл, 5–6 инъекций, чаще в периоды прогнозируемых накануне аллергических реакций.

Антигистаминные препараты первого поколения обладают холинолитическим, седативным, снотворным действием, снижают мышечный тонус, потенцируют действие алкоголя. Это производные этаноламина (димедрол, аллерган), этилендиамина (супрастин и др.), хинуклидила (фенкарол), фенотиазина (дипразин и др.), гидрофумарата (тавегил, димебон и др.).

Антигистаминные средства второго поколения не вызывают побочных эффектов. Это препараты (астемизол, кларитин, лоратадин) длительного применения, не формирующие привыкания. Назначение их предпочтительно для лиц, выполняющих работу по обслуживанию машин и механизмов, требующую повышенного внимания. Антигистаминные препараты применяются в момент обострения заболевания, чаще при поражении кожных покровов, слизистых оболочек верхнего отдела дыхательного тракта, при отеке Квинке.

Противовоспалительная терапия

В последние годы расширилось представление об индукторах воспаления аллергического генеза.

На исходном этапе наблюдаемая связь IgE с высокоаффинными Fc-рецепторами на мембране тучной клетки, базофилах, железистых образованиях предуготавливает запуск своеобразного воспалительного процесса. Реализация его осуществляется при взаимодействии IgE с антигеном через рецептор Fab и экспрессией в связи с этим макрофагами, тучными клетками сложного каскада провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, туморнекротический фактор ?, интерфероны ?) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.) цитокинов. Отдельные из них обладают преимущественно местным (ИЛ-4, ИЛ-5) или системным (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) эффектом (И.С. Фрейллин, А.А. Тотолян, 1998; В.И. Немцов, Г.Б. Федосеев, 1998, и др.).

Провоспалительные цитокины направляют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, эозинофилы, но и Т-лимфоциты, которые в свою очередь выбрасывают очередные каскады как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов.

Наряду с этим в развитии воспаления в шоковом органе участвуют метаботиты арахидоновой кислоты, в частности различные лейкопгриены (ЛТС₄, ЛTD₄, ЛTE₄), усиливающие пролиферативные воспалительные, клеточные реакции (опосредованные эозинофилами), бронхиальную гиперреактивность, стимулирующие секрецию слизи, отек слизистой оболочки бронхов. Лейкотриены образуются разными путями: генерацией их тучными клетками, эозинофилами; стимуляцией синтеза их высокоокислительными радикалами, фактором активации тромбоцитов; активацией на фоне циклоксигеназного липоксигеназного пути синтеза простагландинов, особенно при непереносимости препаратов салициловой кислоты. Бронхоконстрикция под влиянием лейкотриенов существенно возрастает в присутствии различных метаболитов на фоне ПГF2?, повышения продукции цГМФ с увеличением выхода Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума (В.О. Самойлов, А.И. Колчев, 1998; Е.В. Евсюкова, 1998, и др.).

Неравновесность провоспалительных и противовоспалительных иммуноцитокинов при наличии индуктора воспаления — аллергена, триггерного воздействия макроэкологических факторов определяет более или менее благоприятное течение заболевания.

Используя современные технологии, с помощью противовоспалительных средств удается переломить течение заболевания, направить его в сторону сбалансированного гомеостаза.

В настоящее время предлагается большой перечень мероприятий, обеспечивающих проведение эффективной противовоспалительной терапии при аллергических заболеваниях (А.В. Емельянов, 1998):

• элиминация аллергена;

• специфическая иммунотерапия;

• лечение с использованием:

— мембраностабилизирующих препаратов (недокромил-натрия, хромогликата натрия);

— антилейкотриеновых препаратов (зилеутона, зафирлукаста и др.);

— антигистаминных препаратов (астемизола, акривастина, лоратадина, эбастина и др.);

— антибактериальных препаратов;

— метилксантина (теопэка, теотарда и др.);

— ппококортикоидных препаратов.

Перечисленные средства нашли свое отражение в данном пособии.

Заслуживают отдельного изложения некоторые из них.

Метилксантины (производные теофиллина) используют в качестве бронходилататоров и средств, улучшающих микроциркуляцию в бассейне каротидных артерий, малого круга кровообращения, мочевыделительной системы.

Полагают, что главным механизмом действия эуфиллина является блокада ФДЭ с последующим повышением цАМФ и чувствительности ?₂-адренорецепторов к катехоламинам.

Наряду с этим считают, что метилксантины при длительном использовании обладают противовоспалительным эффектом в результате: 1) блокады А₁ и стимуляции А₂ из класса Р₁ пуриновых рецепторов, что также ведет к повышению цАМФ; 2) угнетения образования активного кислорода; 3) супрессии лейкотриена В₄ и интерлейкина 2 (Nielson et al., 1988; Scordamagia, 1988).

К препаратам эуфиллина второго поколения с двукратным режимом дозирования относятся теопэк (таблетки по 100,200, 300 мг), теобиолонг (таблетки по 300 мг), теодур (таблетки по 100, 200, 300 мг), вентакс (капсулы по 100,200,300 мг) и др., третьего поколения с однократным режимом дозирования — тео-24 (капсулы по 1200,1500 мг), эуфилонг (капсулы по 250, 350, 500 мг) и др. При назначении теофиллина следует осуществлять мониторинг за концентрацией его и в зависимости от нее дозировать препарат. Терапевтическая концентрация эуфиллина в плазме больного должна составлять 10–20 мкг/мл, при концентрации в плазме 20–30 мкг/мл возникают побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, нарушение ритма, возможна фибрилляция желудочков).

Как известно, в развитии воспалительных реакций в легких и бронхах при аллергии центральным и универсальным медиатором является высвобождение простагландинов и лейкотриенов.

В связи с этим перспективно применение в лечении БА антилейкотриеновых препаратов. Среди них выделяют: 1) прямые селективные ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон и др.); 2) ингибиторы активирующего протеина мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886 и др.); 3) антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С₄, D₄, Е₄) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст и др.); 4) антагонисты рецепторов лейкотриенов В₄ (И-75,-302 и др.). Как отмечает А.В. Емельянов (1998), среди них наиболее апробированы зилеутон (селективный и обратимый ингибитор 5-липоксигеназы) и зафирлукаст (монтелукаст, пранлукаст). Зилеутон предлагается в таблетках по 300 и 600 мг, препарат с коротким периодом полувыведения, в связи с чем его назначают до 4 раз в сутки. Зафирлукаст (аколат) — таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза (40— 160 мг) назначается в два приема, монтелукаст (сингуляр) — таблетки по 5 и 10 мг, принимают 1 раз в сутки, на ночь.

Клинические исследования показали, что аколат предупреждает развитие ранней и поздней реакции аллергии, развитие бронхоспазма, вызываемого ЛTD₄, фактором активации тромбоцитов и провоцируемого холодным воздухом, физической нагрузкой, аспирином. Клиническая апробация антагонистов рецепторов лейкотриенов обнадеживает, они заняли свое место в лечении бронхиальной астмы не в качестве монотерапии, а в комплексной терапии (B. Л. Ковалева с соавт., 1998), так как существенно сокращают потребность больного в ?₂-агонистах, глюкокортикоидах и, по данным клеточного состава бронхиолярно-альвеолярного лаважа, снижают интенсивность клеточных пролиферативных реакций (Holgate et al., 1996; Pauwels et al., 1995).

Среди перечисленных противовоспалительных препаратов более широкое распространение при лечении аллергических заболеваний получили кортикостероиды.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды в лечении аллергических болезней широко используются в качестве заместительной терапии (при глюкокортикоидной зависимости), как индукторы ремиссии (при сывороточной болезни, токсидермии), в качестве пульс-терапии (в больших дозах при астматическом статусе, анафилактическом шоке), в виде базовой терапии (современные ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме). Однако применение глюкокортикоидов — это каждый раз отчаянная, вынужденная мера, которая требует углубленного анализа заболевания, прогноза, правильной оценки реальной эффективности неглюкокортикоидной терапии и, главное, определения мер, способствующих предупреждению последствий применения гормональных препаратов.

Эта проблема широко освещена в литературе (К. Абендрот, 1988; Б.И. Шмушкович, 1997; О. А. Суточникова, 1997; Б. С. Утешев, 1997; В. Шрейбер, 1987; Borumetal., Freedman, 1986; Michel, Delooz, 1989, и др.).

Глюкокортикоиды — биологически весьма активная часть гормонального гомеостаза, в продукции и саморегуляции которых главная роль отводится гипофизарно-надпочечниковой системе. В коре надпочечников синтезируется кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в активное — гидрокортизон (кортизол).

У взрослого человека за сутки вырабатывается 10–30 мг кортизола, в условиях стресса (различных перегрузок, травм, инфекций и др.) это количество может возрастать в 10 раз (до 250 мг). Потребность организма в кортизоле неравномерна в течение суток и зависит от активации обменно-ферментативных процессов — основная его часть реализуется в дневной (особенно утром и в середине дня) период и лишь 1/10 — в ночное время.

Назначая глюкокортикоидные препараты, необходимо каждый раз предпринимать усилия, чтобы избежать возможных нежелательных реакций (табл. 7).

Проявление нежелательных реакций связано с продолжительностью глюкокортикоидной терапии, предрасположенностью к ним, наличием факторов риска — гипертензии, язвенной болезни желудка, избыточной массы тела, остеопороза. По времени развития они могут быть ранними или поздними (табл. 8).

Характеристика глюкокортикоидных препаратов.

По времени полужизни в организме глюкокортикоиды условно делятся на короткоживущие: кортизон и гидрокортизон — 8—12 ч, преднизолон, метилпреднизолон — 12–36 ч; среднеживущие: триамицинолон, параметазон — 24–48 ч; долгоживущие: бетаметазон, дексаметазон, беклометазон—36–54 ч.

Практически в той же последовательности нарастает глюкокортикоидная активность приведенных препаратов и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

В связи с этим при длительной терапии необходимо отдать предпочтение короткоживущим препаратам (преднизолону или медролу), однако они обладают и большей минералокортикоидной активностью.

Глюкокортикоиды подразделяются на следующие группы:

• глюкокортикоиды, которые при приеме внутрь быстро всасываются в верхних отделах тонкого кишечника, создавая максимальную концентрацию в крови через 0,5–1,5 ч;

• сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимых глюкокортикоидов, вводимых внутривенно, обладают быстрым и сравнительно кратковременным эффектом;

• ацетаты, ацетониды — мелкокристаллические суспензии глюкокортикоидов, нерастворимы в воде (предназначены для введения внутрь суставов, в суставные сумки, синовиальные влагалища, рубцы и реже внутримышечно), медленно всасываются с началом действия через 24–48 ч и общей продолжительностью до 4 нед.

Гидрокортизон как природный глюкокортикоид обладает в 4 раза более слабым противовоспалительным действием по сравнению с преднизолоном, как минералокортикоид превосходит его. Применяется главным образом для заместительной терапии.

Форма выпуска:

— гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах — 25 мг/мл для внутримышечного введения, введения в суставные сумки и др.;

— гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах — 100 и 500 мг (солу-кортеф, гидрокортизон-тева).

Преднизолон — синтетический глюкокортикоид.

Форма выпуска:

— таблетки — 5, 10, 20 и 50 мг;

— преднизолона натрия фосфат, ампулы — 30 мг/мл;

— преднизолона гемисукцинат (солю-декортин), порошок в ампулах — 25, 50 и 250 мг;

— преднизолона ацетат, суспензия в ампулах — 25 и 50 мг.

Метилпреднизолон— глюкокортикоидная активность на 20 % выше, чем у преднизолона, минимальный ульцерогенный побочный эффект. Обладает способностью подавлять перекисное окисление.

Форма выпуска:

— таблетки — 4, 16, 32 и 100 мг (медрол, метипред, урбазон);

— метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество во флаконах — 40, 125, 250, 500 и 1000 мг (метипред, солу-медрол);

— метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах — 40 мг (депо-медрол, метипред).

Триамцинолон— фторированный глюкокортикоид, действие на 20 % сильнее, чем у преднизолона.

Форма выпуска:

— таблетки — 2, 4, 8 мг (полькортолон, кенакорт, берликорт);

— триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах—40 мг/мл (кенапог).

Дексаметазон — фторированный глюкокортикоид, обладает в 7 раз более сильным противовоспалительным действием, чем преднизалон, стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах.

Форма выпуска:

— таблетки—0,5 и 1,5 мг (кортидекс, дексазон, даксин);

— дексаметазона фосфат натрия, ампулы — 4 мг/мл (дексазон, дексабене, сондекс).

Бетаметазон — фторированный глюкокортикоид, по силе и длительности действия близок к дексаметазону.

Форма выпуска:

— таблетки — 0,5 мг (целестон);

— бетаметазона динатрия фосфат, ампулы — 3 мг/мл (целестон), может вводиться внутривенно, субконъюнктивально;

— бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл — 3 мг/мл (целестон хронодозе);

— бетаметазона динатрия фосфат и дипропионат, ампулы по 1 мл суспензии, содержащие 7 мг бетаметазона, включающего 2 мг быстро всасывающегося фосфата и 5 мг медленно всасывающегося дипропионата (дипроспан, флостерон).

Применение глюкокортикоидов при аллергических болезнях. Терапия глюкокортикоидами подразделяется на заместительную и противовоспалительную.

Заместительная терапия восполняет недостающий эндогенный кортизол на фоне недостаточности коры надпочечников. Препаратом выбора при такой терапии является гидрокортизон — средство, наиболее близкое к кортизолу.

Среди перечня нежелательных реакций при долговременной терапии глюкокортикоидами заслуживает внимания вторичная недостаточность надпочечников. Прогнозировать недостаточность надпочечников можно в следующих случаях:

1. При длительной поддерживающей терапии преднизолоном или медролом до 5 мг/сут, гидрокортизоном до 25 мг/сут угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы маловероятно.

При применении преднизолона, медрола в более высоких дозах (10 мг в сутки) более 10 дней может сформироваться недостаточность коры надпочечников, для восстановления которой требуется иногда 6 и более месяцев. Следует учитывать при этом и время приема преднизолона, медрола, например, вечерний прием в количестве 5 мг этих препаратов более опасен, чем 20 мг в утреннее время.

Можно с большой вероятностью прогнозировать наличие недостаточности надпочечников у тех лиц, которые лечились фторированными глюкокортикоидами длительное время (триамцинолон, дексаметазон).

2. Признаки недостаточности коры надпочечников могут появиться у пациентов вскоре после отмены глюкокортикоидов — через 2–7 дней или через несколько месяцев после окончания курса лечения. Последняя ситуация может быть спровоцирована стрессовой нагрузкой (вследствие травмы, инфекции, операции, родов и др.).

Недостаточность надпочечников (синдром отмены глюкокортикоидов) проявляется недомоганием, вялостью, быстрой утомляемостью, болью в мышцах, обострением основного заболевания. На этом фоне вероятность недостаточности надпочечников повышается при тахикардии, понижении артериального давления.

Чтобы предупредить недостаточность коры надпочечников, необходимо принять следующие меры.

Пациентам с прогнозируемой недостаточностью надпочечников во время стрессовой ситуации (травмы, операции, роды, повышение температуры тела) в профилактических целях показана заместительная терапия — внутримышечное введение гидрокортизона в дозе 25 мг/сут.

Если при этом наблюдаются клинические проявления недостаточности надпочечников, то доза гидрокортизона может повышаться до стрессовой потребности (250 мг/сут) в сочетании с капельным введением кровезаменителей до 1,5 л на фоне комплексной терапии.

Противовоспалительная терапия может проводиться в разных режимах как инициирующая (индукция ремиссии), долговременная, альтернативная, пульс-терапия, антиэметическая терапия, ингаляционная долговременная терапия.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен рядом факторов.

1. Глюкокортикоиды, проникая через мембрану клеток, в цитоплазме связываются со специфическим рецептором, образуя активированные комплексы, стимулируют в ядре клетки образование информационной ДНК, обеспечивающей синтез различных регуляторных белков, включая и липокортин. Последний ингибирует фермент фосфолипазу А₂, что приводит к снижению синтеза простагландинов, лейкотриенов, активаторов воспалительной реакции.

2. Глюкокортикоиды, стабилизируя мембраны клеток, внутриклеточных органелл, микросом, снижают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, снижают цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, активацию Т-хелперов.

3. Глюкокортикоиды тормозят взаимодействие иммуноглобулинов с тучной клеткой, ингибируя высвобождение биологически активных веществ. Они также подавляют синтез «противовоспалительных» цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей.

Предлагаемые режимы противовоспалительной терапии позволяют максимально избегать побочных реакций.

Инициирующая терапия (индукция ремиссии) проводится медролом в расчете на оптимальный противовоспалительный эффект в дозе 0,8 мг метилпреднизолона на 1 кг массы тела в день, т. е. для пациента массой 60 кг потребуется прием 16 мг утром, в обед и вечером — всего 48 мг в сутки. В зависимости от клинической ситуации и предполагаемой регрессии заболевания суточная доза медрола может быть и меньшей.

В целом данный режим терапии направлен на переключение максимально выраженной воспалительной реакции на минимальную за максимально короткий период, охватывающий не более 7—10 дней, а чаще 3–4 дня. Например, подобная терапия при лечении токсидермии может быть полностью закончена в эти же дни без специального режима отмены медрола.

Если невозможно полностью отменить медрол в течение 10 дней, переходят на режим долговременной терапии, проведение которой медролом позволяет более успешно избегать нежелательных реакций, чем, например, при лечении полькортолоном, дексаметазоном.

Долговременная противовоспалительная терапия. Суточная доза медрола практически остается такой же, как и при проведении инициирующей терапии, только распределяется она на два приема — утром и в обед.

Долговременная противовоспалительная терапия как вынужденная мера проводится при развитии эозинофильных инфильтратов, после купирования астматического статуса, после купирования токсидермии, развившейся на фоне рецидивирующей крапивницы.

Долговременная терапия может осуществляться в зависимости от ситуации в течение 2 недель или больше, и практически при стабилизации заболевания она проводится в альтернативном режиме.

Альтернативный режим. Сущность проводимого лечения заключается в том, что суточная доза медрола, предусмотренная при долговременной терапии, дается через день, т. е. лечение осуществляется в прерывистом режиме.

В ряде случаев при переходе на альтернативный режим суточную дозу медрола вначале назначают через день в половинной дозе. Например, в первый день 48 мг медрола, во второй — 24 мг и т. д. Затем, если ремиссия остается стойкой, половинная доза полностью снимается.

Альтернативный режим лечения предполагает наличие эндогенного кортизола, обеспечивающего компенсацию заболевания при подобном чередовании медрола через день.

Такое лечение может продолжаться до 3–4 нед. При стойкой ремиссии переходят на режим отмены медрола.

Для предупреждения недостаточности надпочечников — синдрома отмены глюкокортикоидов — в случаях проведения долговременной противовоспалительной терапии более 10 дней медролом, преднизолоном в таблетках в дозе более 20–40 мг/сут снижать дозу этих препаратов у больных с наступившим клиническим благополучием нужно поэтапно:

а) если терапия преднизолоном, медролом продолжалась до 2 нед, то доза снижается по 4 мг каждую последующую неделю;

б) если терапия преднизолоном, медролом продолжалась более 2 нед, то доза снижается по 4 мг каждые две недели.

У больных бронхиальной астмой снижение дозы пероральных глюкокортикоидов на 4 мг возможно за одну неделю на фоне перехода на режим применения ингаляционных глюкокортикоидов.

Во избежание системного действия глюкокортикоидов, где это возможно, отдается предпочтение местному их применению и препаратам, которые могут всасываться в минимальных количествах (ингаляционные глюкокортикоиды — будезонид, флутиказон; элоком при нанесении на кожные покровы).

Пульс-терапия — вынужденная мера при различных ургентных ситуациях. Может применяться в составе комплексной терапии при второй или третьей стадии астматического статуса, при выведении из анафилактического шока.

Пульс-терапия осуществляется в виде внутривенных инфузий солу-медрола, доза которого может составлять 0,5–1,0 г в сутки в течение 1–2—3 дней с последующей полной отменой препарата.

За больными при этом осуществляется постоянное наблюдение (наибольшую угрозу представляет изменение артериального давления и экстрасистолия). Пульс-терапия до 500 мг может осуществляться солу-медролом с осторожностью (при необходимости) лицам старше 50 лет.

Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме позволяют создать оптимальную противовоспалительную концентрацию в очаге воспаления и исключить системные нежелательные реакции при условии соблюдения правил их применения (с помощью спейсеров и полоскания полости рта после впрыскивания препарата).

Ингаляционные глюкокортикоиды не используются для купирования приступов удушья, они предназначаются для противовоспалительной, противоаллергической, антипролиферативной терапии при аллергических ринитах и бронхиальной астме (см.).

Беклометазон для ингаляций используется в дозе от 200 до 1600 мкг/сут, интраназально по 100 мкг 2 раза в день в каждую ноздрю.

Форма выпуска:

— дозированные аэрозоли — в одной дозе 50, 100 (альдецин, бекотид, бекломет) и 250 мкг (беклокорт форте, беклофорт) беклометазона дипропионата;

— бекодиск — оригинальная форма выпуска беклометазона в виде пудры в разовых дозах 100 и 200 мкг, ингалируется с помощью дискхалера;

— дозированные аэрозоли для интраназального применения по 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин, беконазе, бекломет-назаль).

Флунизолид — фторированный глюкокортикоид, для ингаляций используется в дозе 1000 мкг/сут, интраназально — по 50 мкг в каждую ноздрю 2 раза в день.

Форма выпуска:

— флунизолид в виде дозированного аэрозоля со спейсером — 250 мкг (ингакорт);

— дозированный ингалятор для интраназального применения, один вдох 25 мкг флунизолида (синтарис).

Будезонид — негалогенизированный глюкокортикоид.

Форма выпуска:

— будезонид в виде дозированного аэрозоля, один вдох 50 и 100 мкг (пульмикорт) и 200 мкг (бенакорт);

— будезонид в виде дозированного интраназального ингалятора, в одной дозе 50 мкг (ринокорт).

Флутиказон — препарат, имеющий высокий аффинитет к ппококортикоидным рецепторам, превосходит будезонид в 2 раза.

Форма выпуска:

— фликсотид — дозированный аэрозоль, содержащий в одной дозе 25, 50, 125 и 250 мкг флутиказона;

— фликсоназе — дозированный интраназальный ингалятор, содержащий в одной дозе 50 мкг флутиказона.

Триамцинолон — фторированный глюкокортикоид.

Форма выпуска:

— в виде дозированного аэрозоля со встроенным спейсером (азмакорт). Содержит в одной дозе 100 мкг триамцинолона ацетонида;

— в виде дозированного аэрозоля для интраназального применения (назакорт). В одной дозе 55 мкг триамцинолона ацетонида.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия включает применение различных групп препаратов, таких как антихолинергические средства (см. Аллергический ринит), ?-агонисты (см. Бронхиальная астма), метилксантины, холинолитики, отхаркивающие средства (см. Хронический бронхит), симпатомиметики.

Симпатомиметики

История применения симпатомиметиков начинается с 1926 г., когда были синтезированы эфедрин и адреналин. Однако научно обоснованная концепция их применения связана с работами Ahlquist, который впервые высказал предположение о существовании рецепторов ? и ?, демонстрирующих столь разнообразные физиологические эффекты в ответ на воздействие одних и тех же катехоламинов.

Это предположение подтвердилось открытием ?-адренорецепторов в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, миокарда, ЦНС, печени, дистальных отделах органов дыхания.

?₁-адренорецепторы заложены в структурах сердца. ?₂-адренорецепторы преобладают в средних, мелких бронхах, эпителиальных клетках, железистых структурах, тучных клетках дыхательных путей.

Наряду с этим максимальная плотность ?₂-адренорецепторов отмечается в средних и особенно мелких бронхах, они превалируют над ?-адренорецепторами. Однако количественно и качественно ?₂-адренорецепторы меняются в условиях нормы и пате тюгии. Наблюдается феномен десенситизации — уменьшение числа ?₂-адренорецепторов или трансформация их в а-адренорецепторы при длительной стимуляции агонистами.

?₂-агонисты непосредственно через ?-адренорецепторы оказывают спазмолитический эффект, ингибируют выброс ряда воспалительных цитокинов из эпителиальных клеток, макрофагов.

К универсальным симпатомиметикам относятся адреналин и эфедрин. Препараты этой группы используются при неотложной помощи в случаях развития анафилактического шока — устраняют гипотензию, бронхоспазм, оказывают кардиотоническое действие. Эфедрин как медленно разрушающийся препарат, входя в состав бронхолитина, оказывает не только бронхолитическое, но и деконгестивное (снимает набухание слизистых оболочек) действие.

Изопреналин (новодрин, изупрел, изадрин) оказывает кардиотоническое и бронхолитическое действие.

Максимальный бронхолитический эффект при вдыхании аэрозолей изопреналина наступает через 1–3 мин, продолжается не более 1–1,5 ч, доза на один вдох — 0,5 мг препарата.

Пролонгированная форма в виде сублингвальных таблеток (савентрин) с содержанием 30 мг изопреналина используется в кардиологической практике при лечении блокад (с приступами Адамса — Стокса и др.), при кардиогенном шоке.

К селективным симпатомиметикам относяся сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек), тербуталин (бриканил) и пролонгированные формы — сальбутамол (волмакс), савентол (сальтос), сальметерол, формотерол.

Сальбутамол (вентолин) назначается при нарастающем затруднении дыхания у больных хроническим бронхитом. Это самый безопасный препарат, в легких не трансформируется в метаболит (в отличие от изопреналина и адреналина) с бета-блокирующей активностью.

Бронхорасширяющий эффект сальбутамола наступает через 4–5 мин с периодом полувыведения 3–4 ч. При ингаляционном введении только 20 % препарата достигает мелких бронхов, участие которых при возникновении приступов удушья при бронхиальной астме крайне велико. Поэтому использование аэрозолей препарата в виде сухой пудры, распыляемой с помощью дискхалера, обеспечивает более глубокое проникновение и большее по удельному весу задержание микрокристаллов сальбутамола в мелких бронхах.

Новая пролонгированная форма сальбутамола в виде таблеток — волмакс с осмотически управляемым механизмом высвобождения препарата с успехом применяется для профилактики ночных приступов бронхиальной астмы, а также в случае обратимой обструкции при хроническом бронхите.

Интал плюс (хромоппиката динитрат 1 мг+сальбутамол 100 мг) предназначен для лечения больных бронхиальной астмой.

Фенотерол (беротек) — дозированный аэрозоль (1 вдох — 200 мкг) имеет такую же аффинность к ?₂-адренорецепторам, что и сальбутамол, однако отличается от последнего в 10 раз большим сродством к ?₁-адренорецепторам. Беротек 100 (1 вдох 100 мкг) обладает меньшими побочными реакциями, как и дитек (0,05 мг фенотерола + 1 мг хромогликата натрия), со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тербуталин — 1 вдох—100 мкг или 250 мкг, бронхолитическое действие продолжается до 4,5 ч.

Пролонгированные формы ?₂-симпатомиметиков позволяют продлить бронхолитический эффект до 12 ч.

Сальметерол (серевент) в дозе 50 мкг 2 раза в сутки обеспечивает более выраженный терапевтический эффект по сравнению с сальбутамолом, пролонгированными формами эуфиллииа, обладает высокой ?₂-селективностью, превосходит по липофильности в 10 000 раз сальбутамол, проникая в мембрану клеток, снижает у больных бронхиальной астмой высокую чувствительность рецепторов слизистой оболочки бронхов к метахолину, гистамину.

Таким образом, симпатомиметики позволяют существенно ослабить пароксизмальные спастические реакции со стороны мелких бронхиальных структур, что имеет большое значение при лечении больных с бронхиальной астмой. При хроническом бронхите эта группа лекарственных средств является не базовой (в отличие от холинолитиков), а лишь симптоматической терапией.

Иммунореабилитация

Реабилитация больных с аллергопатологией осуществляется в процессе диспансеризации пациента: аллергологом аллергологического кабинета с участием пульмонолога — при бронхиальной астме, отоларинголога — при круглогодичных ринитах, дерматолога — при атопическом нейродермите, рецидивирующей крапивнице, гастроэнтеролога — при пищевой аллергии, терапевта территориальной поликлиники по месту жительства пациента.

Реабилитация больных с аллергопатологией — это комплекс мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, направленных на все фазы аллергических реакций. Среди этих мероприятий все большее внимание привлекает иммунореабилитация, связанная с проведением иммунокорректирующей терапии с учетом регистрируемых иммунопролиферативных или иммуносупрессивных реакций со стороны иммунологического гомеостаза.

Как указывает Р.И. Сепиашвили (1998), иммунореабилитация — «это наука, изучающая процессы восстановления функциональной способности иммунной системы до физиологической нормы». В настоящее время выделяют два ее направления:

1) специализированную иммунореабилитацию;

2) прикладную иммунореабилитацию.

Специализированные иммунореабилитационные мероприятия проводятся в тех случаях, когда симптомы иммунопатологического состояния превалируют в патогенезе заболевания.

Подобная ситуация складывается при трансплантационной болезни, аллергических и аутоиммунных заболеваниях, когда иммунопатология проявляется инфекционным, опухолевым или иммунопролиферативным синдромом (Р.И. Сепиашвили, 1998).

В системе специализированных иммунореабилитационных мероприятий ведущее место принадлежит только иммунологам, а при аллергопатологии — и аллергологам.

Иммунокорректирующая терапия включает комплексное использование экстраиммунной терапии (создание макрои микроэкологического благополучия) и иммунопротекторов в виде различных лекарственных препаратов.

B.C. Ширинский, Е. А. Жук (1991) считают, что столь многообразная апробация различных иммунотропных биологически активных веществ, способных интегрально увеличить нормальный или пониженный гуморальный и клеточный ответ, является отражением рождения новой медицинской специальности — иммунофармакологии. Однако это еще весьма новое направление в медицине и поэтому, приводя перечень лекарственных препаратов (табл. 10) для иммунной коррекции, мы прежде всего отмечаем, что они могут быть использованы при вторичных иммунодефицитах у больных с заболеваниями органов дыхания.

Иммунореабилитационная (экстраиммунная) терапия включает следующие мероприятия.

1. Снижение антигенной (аллергенной) нагрузки на организм:

— устранение контакта с аллергеном;

— гипоаллергенная диета;

— соблюдение санитарно-гигиенического режима по уходу за полостью рта (чистка зубов перед сном, после завтрака, полоскание горла после работы);

— промывание полости носа после работы;

— разгрузочно-диетический режим или слабительные один раз в неделю;

— использование современных экосистем в условиях спелеокомплекса и галокамер.

2. Выведение антигенов (аллергенов) из организма:

— энтеросорбенты (активированные утаи, белосэрб, пектины);

— подбор продуктов питания, богатых пектиновыми веществами.

3. Лечение хронических очагов инфекции:

— соблюдение режима сбалансированного питания;

— мероприятия, направленные на устранение суперинфекции толстого кишечника (применение биолакта с добавками лизоцима, бифидобактериями) и др.

4. Специфическая иммунотерапия.

5. Биогенные стимуляторы:

— антиоксидантная терапия;

— адаптогены растительного и животного происхождения.

Среди приведенных выше иммуностимуляторов наибольшего внимания заслуживают те из них, которые позволяют снизить частоту обострений заболевания и уменьшить склонность к бактериальным и вирусным воспалительным реакциям.

Рибомунил содержит бактериальные рибосомы (Klebsiella pneumonia, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae) и протеогликаны мембранной части (Klebsiella pneumonia). Разовая доза состоит из 3 таблеток. Принимают утром натощак: в первые 3 нед ежедневно в первые 4 дня, в последующие 2–5 мес в первые 4 дня каждого месяца. Рибомунил показан часто болеющим простудными заболеваниями или при хроническом бронхите с частыми обострениями инфекционно-воспалительного генеза.

Бронхо-мунал — лиофилизированный бактериальный лизат (Haemophilus pneumonia, Diplococcus pneumonia, Klebsiella pneumonia, K. ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes viridans, Neisseria catarrhalis). Принимают по 1 капсуле (7 мг) l раз в день в течение первых 10 дней месяца (до 3 мес). Препарат назначают в составе комплексной терапии с первого дня обострения.

IRS-19 — дозированный аэрозоль для интраназального применения, используется для профилактики и лечения воспалительных заболеваний ЛOP-органов и органов дыхания. Профилактически назначают по два впрыскивания в сутки в каждую ноздрю до 1–2 нед, в лечебных целях до исчезновения симптомов инфекции. IRS-19 — это лизат Diplococcus pneumoniae, Streptococcus, Staphylococcus aureus, Gafkya tetragena, Neisseria, Klebsiella pneumoniae, Moraxella, Haemophilus influenzae.

Неовир — супериндуктор интерферонов при вирусной инфекции, при хламидийной инфекции применяется в виде внутримышечных инъекций — 250 мг 2 раза в неделю (до 5 инъекций).

Ликопид — новый синтетический препарат природного происхождения, усиливает ослабленную иммунную реакцию или, наоборот, сглаживает неадекватно сильный иммунный ответ, ослабляет аутоиммунный процесс. Открыт в Институте биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, не обладает побочными эффектами, снижает частоту обострений при хронических заболеваниях легких. Препарат представляет собой основной структурный фрагмент клеточной стенки практически всех известных бактерий. Действующее вещество — N-ацетил глюкозаминил-1-4-Н-ацетилмурамоил-аланил-D-изоглутамин. Применяется сублингвально в дозе 1–2 мг в сутки в течение 10 дней.

Т-активин вводится подкожно по 1 мл (100 мкг) ежедневно в течение 5—10 дней. Можно продолжать поддерживающую терапию один раз в 3–5 дней в течение месяца. Повторные курсы через 10–14 дней. Препарат показан при недостаточно эффективной противовоспалительной терапии при хроническом бронхите даже в случае нормального содержания Т-лимфоцитов и особенно при тенденции к снижению их.

Тималин назначают внутримышечно по 10–20 мг ежедневно в течение 5—10 дней при значительном снижении количества Т-лимфоцитов.

Метилурацил, или нуклеинат натрия, назначают при умеренном снижении уровня Т- и В-клеток, при тенденции к снижению содержания лейкоцитов периферической крови.

* * *

Перечисленное множество лекарственных препаратов, используемых при различных типах аллергических реакций, требует от врача тщательного определения целесообразности их назначения и точного выбора средства в каждом конкретном случае.

На различных этапах лечения при реагиновом типе аллергической реакции врач отдает предпочтение монотерапии как экономически более оправданной и позволяющей избежать побочных реакций, связанных с полипрагмазией. Монотерапия предпочтительна при длительных курсах лечения и возможна там, где в условиях альтернативного выбора медицина располагает фармакологическими средствами, отличающимися высокой терапевтической эффективностью.

При реагиновом типе реакции устранение контакта с аллергеном и проведение СИТ резко сокращают объем лекарственной терапии.

Так, при поллинозах с преобладанием ранней фазы аллергической реакции антигистаминные средства второго поколения (кларитин или кестин), при наличии ранней и поздней реакции — антигистаминные и интал (в виде разных форм, предназначенных для шокового органа) позволяют полностью обеспечить больному высокую степень свободы. В тех ситуациях, где выражена пролиферативная, воспалительная, клеточная реакция, в качестве альтернативы требуется применение более сильных противовоспалительных средств (тайлед, аколат или глюкокортикоиды). Противовоспалительная активность, например, глюкокортикоидов при бронхиальной астме не должна вызывать супрессии надпочечников, поэтому следует отдать предпочтение аэрозольным формам и более современным средствам доставки препарата с использованием спейсера, небулайзера. Конечно, в случае приступов удушья при бронхиальной астме либо при цитотоксическом или иммунокомплексном типе аллергической реакции требуется применение быстродействующих препаратов и часто ограничиться монотерапией невозможно. Комплексный подход в лечении той или иной аллергической болезни приводится при описании каждого конкретного аллергического заболевания.

В условиях сочетанияклеточного и цитотоксического типа реакции, при сочетании с иммунокомплексным типом (прогрессирующая инфекционно-зависимая астма, астматический статус и др.) в составе комплексной терапии важное место занимают препараты, обладающие супрессивным эффектом на иммунологические реакции. С этой целью чаще используют глюкокортикоиды, которые оказывают также противовоспалительное, антипролиферативное действие. В зависимости от ситуации глюкокортикоиды могут назначаться при острых аллергических реакциях в виде пульс-терапии в больших дозах (до 1,0 г солу-медрола) или в виде энтеральной курсовой терапии, продолжительность которой при развитии, например, эозинофильных инфильтратов может достигать от 1 до 2–3 мес.

Накануне вынужденного применения глюкокортикоидов при инфекционно-зависимой астме, астматическом бронхите больной должен быть обследован у аллерголога. При предполагаемом снижении функции надпочечников таким больным проводится терапия, направленная на ее активизацию с помощью препаратов солодки (тицирам), оротата калия, галаскорбина, этимизола, эуфиллина и др. Если этого недостаточно, то целесообразно в составе комплексной терапии назначение препаратов передней доли гипофиза: кортикотропина внутримышечно — 40 ЕД1 раз в сутки до 5 дней или синактена — 2 мг капельно в 250 мл изотонического раствора 1 раз в 3 дня, всего 3–5 вливаний в зависимости от самочувствия больного.

При отсутствии у больного аллергии к лекарственным веществам и наличии подострого или хронического течения заболевания при цитотоксическом типе реакции возможно сочетание глюкокортикостероидов с нестероидными противовоспалительными средствами (производными фенилпропионовой кислоты — ибупрофеном, напроксеном; фенилуксусной кислоты — вольтареном, ортофеном; индолуксусной кислоты — индометацином и др.) или иммунодепрессантами (имураном, циклофосфаном и др.).

При остром или подостром течении аллергического (с проявлением токсидермии) или аутоиммунного (с проявлением полиморфной экссудативной эритемы) заболевания показаны энтеросорбенты, дезинтоксикационная терапия, включающая плазмозамещающие (реополиглюкин — 10 мл/кг или реоглюман — 10 мл/кг), солевые растворы (раствор Рингера — Локка или «Дисоль», «Трисоль», «Лактасол»). Общий объем введений жидкости в сочетании с введением фуросемида (1 % раствор — 1 мл) у пациентов при отсутствии сердечной недостаточности может достигать 1,5–2 л в сутки.

Важно проведение антиоксидантной терапии — витамин С, таблетки — 50 мг, 3 раза в сут, 1 мл 5 % раствора внутримышечно, токоферола ацетат — 50 мг 2 раза в сутки, натрия тиосульфат — 10%раствор по 1 столовой ложке 3–4 раза в день, липостабил — 1 капсула 2 раза в сутки, эссенциале — 2 капсулы 3 раза в сутки.

Иммунокорректирующая терапия назначается на фоне улучшения состояния больных. Выбор иммунокорректирующих препаратов зависит от изменения иммунограммы. При остром течении заболевания (синдромы Лайелла, Стивенса — Джонсона) иммуномодуляторы не применяются.

При преимущественном Т-клеточном иммунодефиците коррекция осуществляется левамизолом, тимапином, Т-активином, тимозином, тимостимулином, нуклеинатом натрия, витаминами Е, А, С, метилурацилом.

Коррекция ?-клеточных дефицитов проводится продигиозаном, пирогеналом, миелопидом с помощью гамма-глобулина, переливания нативной плазмы и др.

При дисфункции системы фагоцитоза назначаются витамины С, А, метилурацил, элеутерококк, женьшень, спленин, лизоцим, левамизол и др.