Глава 5. СЕПСИС

Глава 5. СЕПСИС

СЕПСИС (заражение крови) – острое или хроническое заболевание, представляющее собой генерализованную инфекцию, сочетающуюся с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови. Возбудителями заболевания могут быть бактерии, вирусы или грибковая флора. Заражение крови на фоне агранулоцитоза называется септицемией; ее клиническая картина по ряду признаков отличается от сепсиса. Сепсис может быть результатом бактериального обсеменения организма из известного очага воспаления (нагноения), но достаточно часто входные ворота инфекции остаются невыясненными. Он может протекать остро, иногда почти молниеносно (когда при отсутствии правильного лечения смерть наступает в течение нескольких часов или суток), либо хронически. Характер течения сепсиса в значительной мере меняется в результате ранней антибактериальной терапии.

Этиология. Возбудителями сепсиса могут быть патогенные, условнопатогенные микроорганизмы: грамположительные бактерии (стафило-, пневмо-, энтерококки, и др.), грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, синегнойная палочка, клебсиелла и др.), микобактерии туберкулеза, герпесвирусы (вирус простого герпеса, герпес зостер), грибы рода кандида, из плесневых грибов – фузарии. Аспергиллы крайне редко вызывают сепсис, в основном это Aspergillus terreus.

Патогенез. Генерализация инфекции обусловлена преобладанием возбудителя над бактериостатическими возможностями организма в результате массивной инвазии (например, прорыв гнойника в кровь из инфицированного тромба, при попытке выдавить фурункул, из инфицированной тромбоцитной массы и т. п.) либо врожденного или приобретенного снижения иммунитета. Как правило, сепсис возникает не в результате нарушений иммунитета вообще, а вследствие срыва в каком-то одном из его звеньев, ведущего к нарушению выработки антител, снижению фагоцитарной активности или активности выработки лимфоцитов и т. д. Поэтому в большинстве случаев сепсис обусловлен одним возбудителем, размножению которого в норме препятствует этот иммунный ответ; смена возбудителей в течение одного заболевания представляет исключение, а не правило. Одновременное сосуществование нескольких возбудителей, их смена наблюдаются при септицемии на фоне иммунодепрессии, вызванной применением цитостатиков, депрессией кроветворения в результате аплазии костного мозга или его лейкемического поражения, действием интенсивной инсоляции и загара, грубо подавляющих иммунный ответ в нескольких звеньях. При грубых дефектах иммунитета часто возникают так называемые оппортунистические инфекции, вызываемые условно-патогенной флорой, сапрофитами. Примерно около 10 % септических состояний обусловлены сочетанием возбудителей. Полимикробный сепсис встречается при нарушениях клеточного (Т-хелперного) звена иммунитета при СПИДе.

У взрослых и детей без очевидных причин иммунодефицита (цитостатическая, кортикостероидная терапия и т. п.) чаще всего возбудителем сепсиса является стафилококк или пневмококк, реже менингококк. На фоне цитостатической терапии (особенно в условиях внутрибольничного инфицирования) важную роль играет грамотрицательная микрофлора: микроорганизмы из семейства энтеробактерий (кишечная палочка, энтеробактер, клебсиелла), нередко продуцирующие бета-лактамазы широкого спектра действия, и неферментирующие грамотрицательные бациллы – синегнойная палочка, ацинетобактерии и др. Возбудителем сепсиса из инфицированного тромба аневризмы аорты, системы нижней полой вены (дистальнее установленного в ней фильтра), подключичной вены (при нахождении в ней катетера) чаще всего является стафилококк или пневмококк, но могут быть и грамотрицательные бактерии, дрожжевые, а иногда и плесневые грибы. Лимфопролиферативные опухоли и лимфогранулематоз сопровождаются нарушением противовирусного иммунитета, что ведет к генерализованным герпетическим инфекциям (ветряная оспа, опоясывающий лишай, простой герпес), а при нарушениях нейтрофилопоэза в результате наследственных нейтропений встречаются рецидивирующие стафилококковые (золотистый стафилококк) и кандидозные инфекции, иногда с развитием сепсиса. При длительном приеме кортикостероидных гормонов возможны хронический или острый бактериальный и грибковый септический процесс, туберкулезный сепсис. После удаления селезенки (по любому поводу) возникает предрасположение к септическим состояниям, чаще менингококковой или пневмококковой этиологии. Селезенка способна фагоцитировать неопсонизированные, не связанные с антителами бактерии, инкапсулированные бактерии (в частности, пневмококки и менингококки), тогда как в печени фагоцитируются хорошо опсонизированные бактерии. Для того чтобы печень взяла на себя функцию уничтожения инкапсулированных, неопсонизированных бактерий после удаления селезенки, необходимо ввести большие объемы свежей плазмы, содержащей опсонины.

Важную роль в распространении инфекции играет диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Массивная инфекция служит основой тканевого распада, выхода в кровь кининов и протеолитических ферментов, способствующих нарушению проницаемости сосудов, стазу, тромбообразованию в системе микроциркуляции. Множественные тромбозы становятся средой для роста микрофлоры. В развитии ДВС-синдрома при сепсисе существенную роль играют эндотоксин – капсулярный полисахарид пневмококка, коагулаза, продуцируемая капсулой стафилококка, и другие продукты бактериальной клетки. Один из наиболее изученных путей запуска ДВС-синдрома при инфекции – активация XII фактора свертывания (фактора Хагемана). Влияя на сосудистую стенку, эндотоксин активирует XII фактор, что ведет к повышению свертывания, образованию калликреина и его предшественников, а вместе с тем – к активации фибринолиза (превращению плазминогена в плазмин), образованию кининов, активации системы комплемента. Накопление брадикинина приводит к развитию шока – падению АД, повышению проницаемости сосудов и расстройствам микроциркуляции, диссеминированному микротромбированию. ДВС-синдром является составной частью патогенеза сепсиса. Активирующийся в начале ДВС-синдрома фибринолиз затем резко снижается вследствие истощения фактора Хагемана, калликреина, собственно плазминогена. Истощение фибринолиза – характерный признак ДВС-синдрома, осложняющего сепсис. При инфицированности микротромбов ДВС-синдром неизбежно приводит к выраженной полиорганной патологии, в патогенезе которой важнейшую роль играет вначале сама инфекция, а по прошествии 2–3 нед – патология иммунных комплексов. Иммунокомплексные синдромы (пурпура Шенлейна – Геноха, ревматоидный артрит, гломерулонефрит и др.) возникают после ликвидации основного бактериального и микротромботического процессов и нормализации температуры, исчезновения ознобов, палочкоядерного сдвига, нормализации или улучшения коагулограммы. Инактивированные, но не фагированные бактерии в тромбах могут сохранять свою активность и вызывать рецидивы болезни, способствовать ее переходу в хронический, чаще моноорганный процесс. Исчезновение лабораторных и клинических признаков ДВСсиндрома свидетельствует об успешном лечении сепсиса.

Тромбоцитопения и снижение свертывания могут быть обусловлены не только потреблением тромбоцитов и факторов свертывания в тромбах. В связи с инфекцией, образованием антител, иммунных комплексов активируется фагоцитоз (в частности, фагоцитоз нейтрофилов); при этом из нейтрофилов высвобождаются ферменты эластаза, хемотрипсин. Избыток этих протеолитических ферментов способствует повреждению тканей (в частности, сосудистой стенки), лизису тромбоцитов и некоторых факторов свертывания, что ведет, в свою очередь, к развитию геморрагического синдрома и острого респираторного дистресс-синдрома.

Клиническая картина сепсиса зависит от возбудителя, источника проникновения инфекции и состояния иммунитета, но решающим признаком болезни, обусловленным ДВС-синдромом, является полиорганная недостаточность. Начало заболевания может быть бурным, с потрясающим ознобом, гипертермией, миалгиями, геморрагической или папулезной сыпью, либо постепенным, с медленно нарастающими интоксикацией и повышением температуры тела. К частым, но неспецифическим признакам сепсиса относятся увеличение селезенки и печени, выраженная потливость после озноба, резкая слабость, гиподинамия, анорексия, запор. При отсутствии антибактериальной терапии сепсис, как правило, заканчивается смертью от нарушений деятельности всех органов и систем. Характерен тромбоз (особенно вен нижних конечностей) в сочетании с геморрагическим синдромом.

При адекватной антибактериальной терапии на фоне снижения температуры, уменьшения интоксикации через 2–4 нед от начала болезни появляются артралгии (вплоть до развития полиартрита), признаки гломерулонефрита (белок, эритроциты, цилиндры в моче), симптомы полисерозита (шум трения плевры, шум трения перикарда) и миокардита (тахикардия, ритм галопа, преходящий систолический шум на верхушке или на легочной артерии, расширение границ относительной тупости сердца, снижение или даже негативизация зубца Т и смещение вниз сегмента ST преимущественно в передних грудных отведениях). Эту симптоматику, возникающую на фоне улучшения основных показателей септического процесса и относящуюся к патологии иммунных комплексов, не следует путать с признаками собственно септической (бактериальной природы) патологии. Основные проявления последней приходятся на первые дни болезни и характеризуются всеми признаками гнойно-септического процесса в том или ином органе (гнойный миокардит, септический эндокардит, варианты септического поражения легких и почек).

При тяжелом ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдроме отмечаются множественные дисковидные ателектазы и нестойкие полиморфные тени в легких, обусловленные интерстициальным отеком. Подобные изменения наблюдаются при тяжелом течении сепсиса независимо от возбудителя и на единичных рентгенограммах почти неотличимы от пневмонии. Однако для теней воспалительной природы характерна стойкость, а для теней интерстициального отека – эфемерность. При аускультации легких об интерстициальном отеке могут свидетельствовать незвучные мелкопузырчатые хрипы, крепитация, зоны бронхиального дыхания.

Диагноз. Начало любого тяжелого инфекционного воспалительного процесса, сопровождающегося ознобом, высокой температурой тела, на первый взгляд, нелегко отличить от начала сепсиса. Однако быстрый подъем температуры до 39–40 °C, потрясающий озноб, общее тяжелое состояние, признаки полиорганной патологии, высокий лейкоцитоз с палочко-ядерным сдвигом до 20–30 %, клинические и лабораторные признаки ДВС-синдрома отличают сепсис от любой тяжелой инфекции и являются достаточным основанием для проведения соответствующей интенсивной терапии. Диагноз сепсиса крайне важно связывать с конкретным возбудителем, так как бактериостатическая, противовирусная или противогрибковая терапия носит строго специфический характер. Однако установление этиологического диагноза представляет большие трудности и не всегда возможно. При посевах крови возбудитель сепсиса удается выявить менее чем у 25 % больных. Обнаружение бактериальных или грибковых антигенов в крови позволяет лишь предположить этиологию сепсиса в соответствии с выявленным антигеном. Диагноз сепсиса сплошь и рядом ставит дежурный врач, начатое лечение может сделать этот диагноз неопровержимым.

Диагностика сепсиса с выявлением природы возбудителя предполагает обязательное проведение бактериологических исследований – в первый день проводится 2–3 забора крови для посева в объеме не менее 10 мл с интервалом в 1 ч, при возможности на среду для аэробов и анаэробов. Далее, при сохраняющейся лихорадке и отрицательных ответах, посевы повторяют ежедневно, забор крови при этом необходимо проводить (при сохраняющейся температуре) еще на одну дополнительную селективную среду (среда Сабуро) для грибов. Важную роль в установлении возбудителя сепсиса играют особенности клинической картины болезни и ее первых симптомов.

Сепсис, вызванный золотистым стафилококком, характеризуется потрясающим ознобом, высокой лихорадкой, появлением болезненности в мышцах и костях. При сдавлении боль в мышцах может быть почти «морфийной» интенсивности и отсутствовать в покое. Обычно при этом на коже можно увидеть единичные папулы негеморрагической природы иногда с образованием мельчайших пузырьков на вершине папулы. Состояние больных тяжелое, но глубокого общего угнетения нет, сознание ясное, больные четко рассказывают о своих ощущениях. На рентгенограммах легких нередко выявляются множественные почти одинакового размера и плотности облаковидные тени, которые в дальнейшем сливаются, образуя неравномерные фокусы и зоны распада. В начале процесса отмечается сухой кашель, затем он становится влажным с отхождением обильной желтоватого цвета мокроты. Образующийся абсцесс легкого может прорваться в плевру с развитием эмпиемы. Миалгии нередко являются следствием микро-абсцессов в мышцах. В дальнейшем возможно образование множественных флегмон, очагов остеомиелита, абсцессов печени, почек и других органов.

Сепсис, обусловленный коагулазо-негативным стафилококком, характеризуется значительно меньшей вирулентностью, по сравнению с сепсисом, вызванным золотистым стафилококком. При септицемии из группы коагулазо-негативных стафилококков прежде всего выделяют St. epidermidis, но часто выявляются и иные виды – St. xylosis, St. lentis, St. capitis, St. warneri, St. simulans, St. hominis, St. haemolyticus, St. lugdunensis, St. cohnii cohnii.

Инфекционный процесс, вызванный любым видом коагулазо-негативного стафилококка, сходен по клинической картине. Однако нельзя исключить, что у иммунокомпрометированных больных отдельные виды коагулазо-негативных стафилококков различаются большей или меньшей агрессивностью в течение инфекционного процесса. Так, при сепсисе, обусловленном St. warneri, были выявлены «отсевы» в толще кожи (подтверждены биопсией), отмечалось тяжелое течение пневмонии.

Коагулазо-негативные стафилококки вызывают сепсис прежде всего у иммунокомпрометированных больных, проходящих лечение в стационаре; у пациентов отделений интенсивной терапии. Частота септицемий, обусловленных эпидермальным стафилококком, в отделениях гематологии достигает 55–65 %, причем около 50 % из них проявляют резистентность к оксациллину.

Для сепсиса, обусловленного коагулазо-негативным стафилококком характерна лихорадка, нередко с потрясающими ознобами, которая возникает на фоне лечения цефалоспоринами III поколения, иногда в сочетании с аминогликозидами. В части случаев озноб возникает непосредственно после введения растворов в центральный венозный катетер. В этих случаях источником инфекции бывает непосредственно катетер, и удаление его может привести к нормализации температуры, даже без дополнительного назначения антибиотиков.

При сепсисе, вызванном эпидермальным стафилококком, всегда есть время для ожидания результатов гемокультур и дополнительное назначение антибиотиков проводится в соответствии с результатами бактериологического исследования. Вовлечение в септический процесс паренхиматозных органов наблюдается крайне редко, так же редко возникают «отсевы» на коже. Поскольку эпидермальный стафилококк относится к нормальным обитателям микрофлоры человека, всегда необходимо исключать контаминацию им образцов крови при исследовании гемокультуры. При истинной септицемии выделение эпидермального стафилококка должно определяться в двух флаконах крови, взятой для посева. Для истинной септицемии характерен также быстрый рост бактерий, резистентность их ко многим антибиотикам. Летальность при сепсисе, вызванном коагулазо-негативными стафилококками невысокая, не более 5 %, однако к лечению часто приходится присоединять ванкомицин, отмечается резистентность их ко многим антибиотикам, а в 30 % случаев приходится удалять, переставлять центральный венозный катетер.

Менингококковый сепсис отличается бурным началом с очень тяжелой интоксикацией, которая в течение нескольких часов может привести к развитию шока. Характерны прогрессирующая загруженность, быстро наступающая потеря сознания. У ряда больных на коже, кончиках пальцев, крестце появляются обильные полиморфные или мономорфные папулезные геморрагические высыпания. Констатация этой сыпи становится основанием для предположения о менингококковой природе сепсиса и немедленного назначения больших доз пенициллина внутривенно, или цефотаксима (клафоран по 2 г каждые 6 ч), или цефтриаксона (роцефин по 2 г 2 раза в сутки). Геморрагические высыпания свидетельствуют о тяжелом ДВСсиндроме; они захватывают не только кожу, но и под-кожную клетчатку, поэтому развивающийся на их месте некроз может оказаться достаточно глубоким. Тяжелый микротромботический процесс способствует быстрому образованию глубоких пролежней; он же лежит в основе клинической картины гломерулонефрита (вплоть до развития анурии) и гепатита (умеренный подъем уровня билирубина, гипертранс-аминаземия на фоне увеличения печени). Тяжелое осложнение менингококкового сепсиса – кровоизлияние в оба надпочечника (вследствие ДВС-синдрома), обусловливающее клиническую картину шока. На фоне улучшения состояния больного и нормализации температуры менингококковый сепсис может осложняться симметричной гангреной (сухой или влажной) пальцев ног, а при недостаточно активной терапии ДВС-синдрома – и более обширной гангреной, требующей ампутации конечностей. В гемограмме часто определяется гиперлейкоцитоз при палочкоядерном сдвиге до 20–40 %. Клиническое улучшение и динамика картины крови могут не совпадать: лейкоцитоз и палочкоядерный сдвиг порой сохраняются на фоне нормальной температуры тела, которая под влиянием мощной антибактериальной терапии снижается в течение нескольких дней, а множественная органная патология и глубокие некрозы остаются на несколько недель. Наряду с высоким лейкоцитозом встречается и тромбоцитоз (иногда до 1 млн и более тромбоцитов в 1 мкл крови), в частности за счет активации колониестимулирующих факторов гемопоэза под влиянием интерлейкина I, продуцируемого макрофагами, перерабатывающими антиген возбудителя. С повышением уровня интерлейкина I (как эндогенного пирогена) связаны лихорадка, нейтрофилез, пролиферация Т-хелперов, выработка антител.

Пневмококковый сепсис начинается потрясающим ознобом, подъемом температуры тела до 39–40 °C. Возникает выраженная интоксикация с адинамией, но без потери сознания и шока. Больные односложно отвечают на вопросы, быстро истощаются. Высыпания на коже, миалгии, флегмоны и другие проявления септикопиемии пневмококковому сепсису не свойственны. Показательно отсутствие выраженной органной патологии на фоне крайне тяжелого общего состояния. Отличительной особенностью заболевания является нередко сохранение небольшого процента эозинофилов в крови, тогда как другим видам бактериального сепсиса свойственна анэозинофилия. Лейкоцитоз при пневмококковом сепсисе умеренный, но палочкоядерный сдвиг может быть выраженным. Геморрагический синдром обычно отсутствует. Течение сепсиса, как правило, не столь бурное, как менингококкового, но улучшение состояния под влиянием антибактериальной терапии также наступает не столь быстро, как при менингококковом сепсисе.

Первыми признаками адекватности лечения оказываются уменьшение слабости, исчезновение ознобов, появление аппетита, хотя температура тела еще на протяжении нескольких дней может оставаться повышенной, лишь обнаруживая тенденцию к снижению. Недооценка субъективного показателя улучшения весьма опасна, так как отсутствие лабораторных признаков улучшения на фоне сохраняющейся фебрильной температуры может создать ошибочное представление о неэффективности антибактериальной терапии. Лечение пневмококкового сепсиса проводится пенициллином, если выделенные штаммы пневмококка чувствительны к нему. В тех же случаях, когда пневмококковый сепсис заподозрен лишь на основании клинической картины, назначать пенициллин можно лишь в клиниках, в которых нет штаммов пенициллин-резистентного пневмококка или частота их крайне мала. В противном случае следует назначать цефотаксим (клафоран), или цефтриаксон (роцефин, лендацин), или ванкомицин. Продолжительность лечения составляет несколько недель, а иногда и месяцев (например, при инфицированном тромбе в крупном сосуде). О преждевременности отмены пенициллина или иного антибиотика свидетельствует рецидив лихорадки, ухудшение общего состояния, возобновление озноба. Все это требует не смены антибактериального препарата, а возращения к лечению пенициллином (или иным антибиотиком) в больших дозах (обычные при пневмококковом и менингококковом сепсисе дозы пенициллина для взрослых, составляющие 24 млн ЕД, не следует существенно увеличивать, так как при дозах 30–40 млн ЕД/сут может развиться тяжелый гемолиз, панцитолиз или геморрагический синдром, вызванный дезагрегацией тромбоцитов). Особенностью пневмококкового сепсиса является малая выраженность органных проявлений болезни, хотя этот вид сепсиса, как и другие, может осложниться иммунокомплексным синдромом того или иного характера.

Сепсис, обусловленный зеленящим стрептококком, также регистрируется прежде всего у иммунокомпрометированных больных, причем частота его увеличивается в течение последних лет. Основные факторы риска развития стрептококкового сепсиса – тяжелый мукозит (после химиотерапии высокими дозами цитозара, метотрексата, циклофосфана), прием фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин) в целях деконтаминации желудочно-кишечного тракта. Для сепсиса, вызванного зеленящим стрептококком, характерна быстрая прогрессия инфекционного процесса, по течению напоминающая инфекцию, вызванную грамотрицательными бактериями.

В 10 % случаев при стрептококковом сепсисе (зеленящий стрептококк) развиваются тяжелые осложнения: септический шок, пневмонии, респираторный дистресс-синдром. Поражение легочной ткани носит диффузный характер. В последнее время отмечается появление и распространение пенициллин-резистентных штаммов зеленящего стрептококка, снижается чувствительность их ко многим b-лактамным антибиотикам, в том числе и к макролидам, создавая тем самым проблемы в лечении. Стрептококковые инфекции, по сравнению с вызванными коагулазо-негативным стафилококком, характеризуются более агрессивным и быстрым течением; в тех случаях, когда имеются поражение легочной ткани и септицемия, летальность может достигать 70 %.

Сепсис, вызываемый грамотрицательными микроорганизмами (кишечная палочка, протей, синегнойная палочка), встречается либо при наличии крупных входных ворот (послеоперационные абсцессы в брюшной полости, абсцессы в малом тазу после гинекологических вмешательств, инфицированный тромб в аневризматически расширенной аорте), либо при резком подавлении иммунитета (цитостатическая терапия, лимфопролиферативные опухоли системы крови, острые лейкозы). В диагностике этих форм сепсиса важнейшую роль играет бактериологический анализ – посев крови, мочи, мокроты, бактериоскопия выделений из ран и отпечатков раневых поверхностей. Одним из проявлений синегнойного сепсиса (иногда стафилококкового) становится некротическое кровоизлияние – ekchyma gangrenosa: высыпания (порой единичные) насыщенного темнокрасного, почти черного цвета, окруженные темно-красным валом и приподнимающиеся над кожной поверхностью. Эти иногда болезненные (особенно вначале) образования постепенно растут; температура тела остается фебрильной; возникают дочерние «отсевы» на других участках кожи и во внутренних органах (обнаруживаются при патологоанатомическом исследовании). Некротические кровоизлияния практически не поддаются обычным видам антибактериальной терапии из-за окружающего их плотного тромботического вала, внутри этих образований существует активная патогенная флора. Механизм формирования некротических кровоизлияний, по-видимому, близок патогенезу комы и гангрены, при которых решающую роль играет очаг некроза, окруженный постепенно расширяющейся зоной тромбоза: инфекция провоцирует тромбообразование, тромбы составляют питательную среду для роста микроорганизмов и блокируют поступление антибиотиков в некротический очаг. Процесс оказывается самоподдерживающимся вследствие истощения системы фибринолиза. Основным средством разрыва этого порочного круга является местное применение диметилсульфоксида с антибиотиком на фоне обычной антибактериальной терапии и повышения фибринолитической активности крови с помощью массивных переливаний свежезамороженной плазмы и гепарина.

Сепсис, вызванный синегнойной палочкой, на фоне иммунодепрессии (при цитостатической терапии, опухолях системы крови) отличается крайней тяжестью и быстро развивающимся шоком. Тот же сепсис, возникший при нормальных показателях крови в результате прорыва инфекции из инфицированного тромба, может протекать торпидно; состояние больных ухудшается постепенно; антибактериальная терапия оказывает некоторый положительный, но нестойкий эффект. Вообще сепсис, обусловленный грамотрицательной микрофлорой, без входных ворот, при нормальном составе лейкоцитов и без приема иммунодепрессантов весьма маловероятен. Для сепсиса, вызываемого кишечной палочкой, характерны отсутствие органной патологии и септикопиемии, быстрое развитие шока (иногда буквально в течение 2–3 ч с момента появления фебрильной температуры).

Диагностика сепсиса, обусловленного грамотрицательной микрофлорой, в гематологических и онкологических стационарах нередко ложится на плечи дежурного врача, который тем не менее до начала антибактериальной терапии (перед первым введением антибиотика) должен взять кровь на посев в любую стерильную закрывающуюся посуду и поставить в термостат при 37 °C. В диагностике сепсиса не следует пренебрегать любым признаком, позволяющим оценить характер патогенной флоры. Так, если источником сепсиса стала какая-то нагноившаяся полость (эмпиема плевры, межкишечный абсцесс и т. п.), то характер микрофлоры пытаются определить в известной мере по запаху.

Клиническим признаком смены возбудителя на фоне текущего септического процесса служит изменение клинической картины болезни: на фоне прогрессирующего улучшения состояния внезапно поднимается температура тела, появляется озноб, нарастает лейкоцитоз и вновь обнаруживается выраженный палочкоядерный сдвиг. Подобные изменения возможны и вследствие образования септикопиемической полости. Поэтому одновременно с поисками нового возбудителя необходимо всеми доступными средствами исключить наличие абсцесса внутренних органов (внутрипеченочный абсцесс, карбункул почки и т. п.).

Сепсис, вызываемый вирусами герпеса, встречается почти исключительно на фоне тяжелой иммунодепрессии при лимфопролиферативных заболеваниях (включая острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз), лимфогранулематозе. Диагностика генерализации вируса опоясывающего лишая не представляет труда, когда процесс начинается с небольшого характерного сегментарного высыпания. Затем высыпания распространяются по всей коже и возникают на слизистой оболочке полости рта, трахеи, бронхов, пищевода, голосовых связок. Точно так же может протекать и сепсис, вызванный вирусом простого герпеса. В развернутой картине все три процесса практически неразличимы. Повреждение поверхности высыпаний, снятие корочек (этого делать нельзя!) может сопровождаться вторичным инфицированием элементов сыпи и развитием обычно стафилококкового сепсиса. Вирусы Herpes simplex, Herpes zoster, кори могут вызвать энцефалиты, менингоэнцефалиты.

Кандидозный сепсис диагностируется прежде всего у иммунокомпрометированных больных, в раннем детском возрасте (группу риска составляют недоношенные дети), в отделениях интенсивной терапии, особенно у пациентов, подвергшихся неоднократной релапаротомии. Для кандиозного сепсиса характерна лихорадка, которая сохраняется или повторно возникает на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия, могут возникать ознобы.

У 10–15 % больных выявляется поражение кожи в виде дискретных, мелких, размерами 0,3–0,6 см папулезных образований розовато-красноватого цвета. Характерный, но не обязательный признак – довольно выраженные боли в мышцах, которые беспокоят больных в покое. Кандидозный сепсис может осложниться развитием эндофтальмита, иногда с полной потерей зрения. У всех больных, у которых был диагностирован кандидозный сепсис, необходимо осматривать глазное дно.

Кандидемия – выделение грибов рода кандида хотя бы в одном посеве крови – всегда принимается во внимание и является основанием для проведения адекватной антимикотический терапии. Во всех случаях подозрения на кандидозный сепсис необходимо удалить внутривенный катетер. В части случаев обнаружение кандид в крови клинически может никак не проявляться. Подобное течение инфекции может быть у больных с выраженной иммуносупрессией, с уремией, при лечении глюкокортикоидными гормонами. В неонаталогии следствием кандиемии бывают кандидозные менингиты, приводящие к гидроцефалии.

Инвазия кандидами любого органа или органов может происходить гематогенным путем. Пневмонии при гематогенной диссеминации возникают в 40 % случаев. Диагностика кандидозной пневмонии трудна. На рентгенограммах отмечается понижение прозрачности легочной ткани, создается впечатление наличия мелких множественных очагов. В этих случаях необходимо проведение компьютерной томографии легких, выявляющей наличие мелких множественных очагов, расположенных по периферии. Лечение кандидозной пневмонии длительное, используется амфотерицин В, итраконазол, возможно применение флуконазола в случае выделения Candida albicans. После регрессии всех рентгенологических проявлений в легких, лечение антимикотическими средствами необходимо продолжить еще в течение 2 нед. Более ранняя отмена препаратов (непосредственно после нормализации рентгенологической картины) может привести к рецидиву пневмонии.

Частота инвазии дрожжевыми грибами центральной нервной системы в виде поражения оболочек, вещества и сосудов головного мозга достигает 40 %. Клинически может проявляться менингитом, диффузным энцефалитом, абсцессами головного мозга, микотической аневризмой сосудов. Наиболее распространенной формой является диффузный энцефалит, выражающийся главным образом нарушениями сознания различной степени выраженности, вплоть до комы. Исследование цереброспинальной жидкости (посев, исследование на антигены кандид, аспергилл, криптококков) необходимо, а при отрицательных результатах – неоднократное, поскольку вероятность выявления дрожжевых грибов из ликвора составляет лишь 50 %.

Сепсис, вызванный аспергиллами, диагностируется крайне редко. Аспергиллемии обусловлены грибами вида Aspergillus terreus и возникают лишь у иммунокомпрометированных больных, в основном пациентов с гемобластозами. Как правило, при этом имеется и поражение легочной ткани. Выявление аспергилл иного вида в посевах крови или обнаружение их у иммунокомпетентных больных свидетельствует, скорее всего, лишь о контаминации сред во время забора крови.

Лечение сепсиса должно быть прежде всего патогенетическим. Поскольку решающую роль в его развитии (в отличие от любой другой инфекции) играют массивность инфекции, присутствие микроорганизмов в крови и во всех тканях в сочетании с выраженным диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови, то и терапия направлена против двух составных частей процесса – инфекции и ДВС-синдрома. Больных сепсисом надо госпитализировать немедленно при подозрении на него в отделение интенсивной терапии или реанимации. Необходимо катетеризировать две вены, одну из них – центральную. Кровоизлияния в надпочечники, гангрена конечностей, необратимые изменения внутренних органов являются следствием запоздалой патогенетической терапии больного сепсисом.

При подозрении на сепсис из вены берут кровь на посев, для биохимических исследований (билирубин, протромбин, трансаминазы, ЛДГ, креатинин, белковые фракции) и для анализа системы свертывания (фибринолитическая активность, протаминсульфатный и этаноловый тесты, продукты деградации фибриногена). При исследовании крови обязателен подсчет тромбоцитов, а затем и ретикулоцитов. Сразу после взятия крови на различные исследования через ту же иглу вводят в вену антибиотик соответственно характеру предполагаемой инфекции, но в максимально возможных дозах. При наличии выраженных признаков ДВС-синдрома (в частности, обильная сыпь, особенно геморрагического характера), миалгий и болезненности мышц при пальпации, полиморфных теней интерстициального отека легких или более или менее однотипных теней гематогенной диссеминации инфекции на рентгенограмме органов грудной полости должен быть немедленно начат плазмаферез. Удаляют около 1,5 л плазмы, заменяя ее примерно на ²/₃ соответствующим объемом свежезамороженной плазмы. При тяжелом течении сепсиса объем переливаемой свежезамороженной плазмы может превышать объем удаляемой плазмы; вводить при этом надо не менее 2 л свежезамороженной плазмы. Помимо перечисленных признаков ДВС-синдрома, следует учитывать и симптом тромбирования иглы при венепункции, а также быстрое тромбирование после прокола пальца для анализа крови.

Вслед за плазмаферезом, а при необходимости и во время его проведения вводят в/в гепарин в дозе 20 000-24 000 ЕД/сут для взрослых. Гепарин вводят в/в капельно либо непрерывно, либо ежечасно. Увеличивать промежутки между введениями доз гепарина, по крайней мере в первые сутки лечения, не следует. Наличие геморрагического синдрома – не противопоказание, а показание для лечения гепарином. Если плазмаферез неосуществим, необходимо введение свежезамороженной плазмы в таком же объеме, как и при плазмаферезе. Весьма нежелательны подкожные и внутримышечные инъекции каких бы то ни было лекарств.

При артериальной гипотензии применяют симпатомиметики; при стойком снижении артериального давления внутривенно вводят допамин в дозе, достаточной для стабилизации состояния больного. Сама по себе артериальная гипотензия не служит противопоказанием к плазмаферезу, который следует в этом случае начинать с в/в введения 500-1000 мл свежезамороженной плазмы и проводить в малом объеме (500–800 мл удаляемой плазмы). Использование кортикостероидных гормонов, антипиретиков (анальгин, баралгин) в лечении сепсиса отчетливо ухудшают прогноз.

Антибактериальная терапия определяется видом предполагаемого или установленного возбудителя. Если ни клинические признаки, ни бактериологические исследования не позволяют с какой-либо достоверностью установить этиологический фактор, то назначают курс так называемой эмпирической антибактериальной терапии. Применяют цефалоспорины III–IV поколения – цефоперазон (цефобид по 2,0–3,0 г 2 раза в сутки), или цефтазидим (фортум по 2,0 г 3 раза в сутки), или цефепим (максипим по 2,0 г 2–3 раза в сутки) изолированно или в сочетании с аминогликозидами амикацин по 0,5 г 3 раза, или гентамицин по 80 мг 3 раза, или нетромицин по 200 мг 2 раза в сутки). Сочетание с аминогликозидами необходимо прежде всего пациентам с нейтропенией, при возникновении сепсиса в отделении интенсивной терапии. Также могут быть использованы пенициллины широкого спектра действия: пиперациллин/тазобактам (тазоцин по 4,5 г 3 раза в сутки) или тикарциллин/клавуланат (тиментин по 3,1 г – 4–6 раз в сутки) в сочетании с аминогликозидами. В случае стремительной прогрессии сепсиса, особенно при массивном поражении легочной ткани, развитии дыхательной недостаточности, когда инфекция возникает в условиях стационара, в отделении интенсивной терапии, оправдано назначение сразу же карбапенемов – тиенама (по 0,5 г 4 раза в сутки) или меронема (по 1 г 3 раза в сутки). После достижения стабилизации в состоянии этих пациентов можно перейти на терапию цефалоспоринами III–IV поколений.

Оценивать эффективность антибактериальной терапии на фоне остальных лечебных мероприятий необходимо по улучшению субъективного состояния больного, стабилизации АД, снижению температуры тела, исчезновению озноба, уменьшению числа старых или отсутствию новых высыпаний на коже. К лабораторным признакам действенности антибиотиков относится уменьшение процента палочкоядерных элементов в формуле крови. Отчетливое утяжеление состояния по всем перечисленным показателям в течение 24–48 ч и ухудшение самочувствия больных на следующие сутки после начала антибактериальной терапии свидетельствует о неэффективности выбранных антибиотиков и необходимости их замены.

Назначают антибиотики в соответствии с чувствительностью выделенной микрофлоры. При синегнойном сепсисе применяют цефтазидим (фортум по 2 г 3 раза в сутки), или азтреонам (по 2 г 3 раза в сутки), или цефепим (максипим по 2 г 2–3 раза в сутки) с аминогликозидом, меропенем (один или с аминогликозидом); тиенам (один или с аминогликозидом), карбокси– или уреидопенициллины (карбенициллин, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат, азлоциллин, мезлоциллин) обязательно с аминогликозидом. Сочетание антибиотиков с пентаглобином (человеческий иммуноглобулин, обогащенный иммуноглобулинами класса М) повышает выживаемость при грамотрицательном септическом шоке. Пентаглобин вводят в/в по 100 мл через каждые 6 ч со скоростью не более 28 мл/ч (100 мл в течение 3,5 ч). Применяется пентаглобин в течение 72 ч, на курс лечения – 12 введений (1200 мл препарата). В тяжелых ситуациях, не контролируемых антибактериальными препаратами, может назначаться иммуноглобулин G в дозе 0,5–1 г/кг в сутки. Такая доза применяется в течение от 1 до 3 дней.

При стафилококковом сепсисе, вызванном оксациллин-чувствительными штаммами, вводят оксациллин (по 2 г 3 раза), ампициллин/сульбактам (уназин по 1,5 г 4 раза), амоксициллин/клавуланат (аугментин 1,2 г 3 раза), цефалоспорины I или II поколений, клиндамицин или линкомицин (0,6 г 3 раза); в случае обнаружения оксациллинрезистентных штаммов – гликопептиды: ванкомицин (по 0,5 г 4 раза или по 1 г 2 раза) или тейкопланин (таргоцид, 1-й день 400 мг, далее 200 мг 1 раз), линезолид (зивокс – по 600 мг 2 раза, в/в). Лечение стрептококкового сепсиса проводят пенициллином (около 20 млн ЕД), эритромицином, ампициллин/сульбактамом, цефалоспоринами I–II поколений, пиперациллин/тазобактамом, гликопептидами, оксазолидонами (линезолид). Выбор антибиотика определяется во всех случаях чувствительностью микрофлоры в каждом конкретном стационаре. При энтерококковой инфекции – ампициллин, ампициллин/сульбактам – уназин (3 г каждые 6 ч), хлорамфеникол (левомицетин), ванкомицин, линезолид.

При выявлении кандид в крови следует у всех пациентов удалять центральный венозный катетер, даже если в крови, взятой из катетера, грибы не были выявлены. Катетер Хикмана, иные венозные катетеры, имплантируемые с помощью хирургического вмешательства, удаляют при повторном выявлении грибов (посев) из крови. При стабильном состоянии пациента препаратом выбора в лечении кандидозного сепсиса, за исключением обнаружения С. krusei и С. glabrata, является флуконазол. Его назначают по 400 мг в/в каждые 24 ч в течение 30–40 мин. Токсичность препарата минимальная и эффективность от лечения может быть повышена за счет увеличения суточной дозы. Введения флуконазола возможны в дозе 8001600 мг без побочных эффектов. При нестабильном состоянии больного или при кандидемии, вызванной грибами С. krusei или С. glabrata, назначается амфотерицин В в дозе 1 мг/кг. В иных случаях кандидемии амфотерицин В назначается в дозе 0,7–0,8 мг/кг. При повышении уровня креатинина или тяжелых реакциях на фоне введения обычного амфотерицина В, особенно при нестабильном состоянии больного, лечение проводят липосомальным амфотерицином В в дозе 1–3 мг/кг. При лечении амфотерицином возможно падение уровня калия в крови, появление аритмий. Необходимы контроль уровня калия, его применение внутрь или внутривенно.

Лечение кандидемии проводят в течение 2 нед с момента эрадикации грибов в крови (отрицательные посевы крови). После прекращения лечения пациент должен наблюдаться, по крайней мере, в течение 6 нед. Возможны осложнения имевшей место кандидемии – эндофтальмит, остеомиелит, хронический диссеминированный кандидоз. Подобные проявления регистрируются и в более поздние сроки, через 12 нед после кандидемии. При хроническом диссеминированном кандидозе лечение проводят амфотерицином В или флуконазолом длительно (до 6 мес). Флуконазол может быть применен как на первом этапе лечения, так и после терапии амфотерицином В.

При аспергиллемии лечение проводят амфотерицином В (фунгизон) в дозе 1–5 мг/кг или липосомальным амфотерицином В (амбизом 3–5 мг/кг). Длительность лечения составляет 1–2 мес до стойкой нормальной температуры, исчезновения очагов в легочной ткани (контрольная копьютерная томография). Суммарная доза амфотерицина В при лечении не должна превышать 4–5 г, в противном случае возникают повреждения в канальцевом аппарате почек.

Ухудшение функции почек, требующее либо отмены антибиотиков данного ряда, либо уменьшения их дозы, просчитываемой по клиренсу креатинина, проявляется уменьшением диуреза (вплоть до анурии, когда необходим массивный немедленный плазмаферез) и нарастанием уровня креатинина за пределы верхней границы нормы. Длительность антибактериальной терапии при сепсисе определяется существованием основных проявлений болезни (в том числе иммунокомплексных); обычно отрицательные результаты посевов крови не имеют значения в качестве критерия отмены антибиотиков. Антибактериальную терапию следует продолжать не менее 2–3 нед при самом благоприятном течении болезни и быстрой нормализации температуры. При затянувшемся процессе, появлении признаков септического эндокардита, септикопиемических очагов, остеомиелита антибактериальную терапию продолжают много месяцев.

Таким образом, длительная направленная антибактериальная терапия, гепарин, свежезамороженная плазма, плазмаферез – основные способы лечения сепсиса, направленные на уничтожение возбудителя, активацию фагоцитоза в селезенке и факторов гуморального иммунитета, опсонизацию бактерий, подавление кининов, введение антиагрегантного фактора плазмы и плазминогена, необходимого для активации фибринолиза. Плазмаферез усиливает выведение разрушенных клеток, бактерий, активирует фагоцитарную функцию селезенки, которая при сепсисе, как правило, оказывается заблокированной.