Глава 15. БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ

Глава 15. БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВИ

АГРАНУЛОЦИТОЗ – уменьшение числа лейкоцитов (менее 1000 в 1 мкл) или числа гранулоцитов (менее 750 в 1 мкл крови). Агранулоцитоз, как правило, представляет собой синдром какого-то общего заболевания. Чаще встречается миелотоксический агранулоцитоз (см. Цитостатическая болезнь) и иммунный. Последний может быть обусловлен появлением аутоантител (например, при системной красной волчанке) и антител к гранулоцитам после приема лекарственных препаратов, оказавшихся гаптенами (при попадании в организм эти препараты, соединяясь с белком, обретают свойства антигена). Гаптеновый агранулоцитоз развивается под влиянием диакарба (диамокса), амидопирина, антипирина, ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов, изониазида (тубазида), мепротана (мепробамата), фенацетина, бутадиона, новокаинамида (прокаинамида), индометацина, левамизола, сульфаниламидов, метициллина, триметоприма (входит в состав бактрима), хингамина (хлорохина), инсектицидов, клозапина (лепонекса) и др.

Патогенез изучен недостаточно. При аутоиммунных формах поражения преждевременная гибель гранулоцитов и их костномозговых предшественников обусловлена аутоантителами. Механизм индивидуальной реакции организма на введение лекарственного средства при гаптеновом агранулоцитозе неясен. Однажды появившись, гаптеновый агранулоцитоз неизменно повторяется при введении в организм того же препарата-гаптена.

Клиническая картина болезни обусловлена агранулоцитозом, для которого характерны септические осложнения: ангины, пневмонии и т. п. При гаптеновом агранулоцитозе гранулоцитов в крови обычно нет, но число лимфоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов нормальное. Геморрагий не бывает. При аутоиммунном агранулоцитозе изредка возможно появление антител и к тромбоцитам, тогда возникает тромбоцитопеническая геморрагическая пурпура. Клиническая картина во многом напоминает проявления цитостатической болезни.

Лечение. Больных срочно госпитализируют и помещают в асептические условия (изолятор, ультрафиолетовое облучение воздуха с защитой больного и др.). Лечение септических осложнений аналогично терапии при острой лучевой болезни. При аутоиммунном агранулоцитозе показаны глюкокортикоиды в высоких дозах (60-100 мг/сут) до нормализации числа гранулоцитов в крови с последующей постепенной отменой гормонов. При гаптеновом агранулоцитозе глюкокортикоиды неэффективны. Лечение больных с иммунными агранулоцитозами желательно проводить в условиях специализированного стационара.

Прогноз аутоиммунного агранулоцитоза определяется основным заболеванием (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и т. п.). Гаптеновый агранулоцитоз дает высокий процент (до 80) смертельных исходов. Резко отягощается прогноз гаптенового агранулоцитоза при повторном применении вызвавшего его препарата на фоне болезни. Поскольку нередко невозможно установить, какой именно препарат оказался гаптеном, приходится исключать из употребления больным не только во время болезни, но и в дальнейшем (в течение всей жизни) все подозреваемые препараты, применявшиеся непосредственно перед развитием агранулоцитоза. Именно это правило служит мерой профилактики повторных агранулоцитозов гаптенового типа.

АНЕМИИ (малокровие) – уменьшение в крови общего количества гемоглобина, которое, за исключением острых кровопотерь, характеризуется снижением уровня гемоглобина в единице объема крови. В большинстве случаев при анемии падает и уровень эритроцитов в крови. Однако при железодефицитных состояниях, анемиях, связанных с нарушением синтеза порфиринов, талассемии содержание эритроцитов в крови может оставаться нормальным (при талассемии – нередко повышенным) при низком уровне гемоглобина. При острых кровопотерях (массивное кровотечение или острый гемолиз) в первые часы уровень гемоглобина и эритроцитов в крови остается нормальным, хотя обнаруживаются очевидные признаки малокровия – бледность кожных покровов, конъюнктив, спавшиеся вены, сердцебиение и одышка при небольшой нагрузке, а в тяжелых случаях и падение артериального давления.

Анемии всегда вторичны, т. е. являются одним из симптомов какого-то общего заболевания. Наряду с часто встречающимися и легко диагностируемыми формами анемий имеются и очень редкие анемические синдромы, для диагностики которых требуется использование сложных методических приемов.

Анемия постгеморрагическая острая – малокровие вследствие острой кровопотери, наступающей в течение короткого срока. Кровопотеря в объеме более 500 мл представляет опасность для здоровья взрослого человека. Массивной принято считать кровопотерю в объеме около 30 % от первоначального, произошедшую за 1–2 ч и сопровождающуюся спадением периферических вен (симптомом пустых сосудов), стойким снижением артериального давления, выраженной бледностью конъюнктив у человека, бывшего практически здоровым до этого события.

Этиология. Причиной кровопотери могут быть травмы, хирургическое вмешательство, кровотечение при язве желудка или двенадцатиперстной кишки, из варикозно-расширенных вен пищевода, при нарушении гемостаза, внематочной беременности, заболеваниях легких и др.

Патогенез складывается из явлений острой сосудистой недостаточности, обусловленной в первую очередь острым опустошением сосудистого русла, потерей плазмы. При острой кровопотере, всегда так или иначе связанной с повреждением сосудов, развивается гиперкоагуляционный синдром вследствие резкой активации тромбоцитарного звена гемостаза; активированные тромбоциты приобретают способность вызывать локальный артериальный и венозный тромбоз и провоцируют развитие ДВС-синдрома, гиперкоагуляционная фаза которого быстро сменяется гипокоагуляционной. Из-за потери эритроцитов наступает тканевая гипоксия, когда эта потеря уже не может быть компенсирована ускорением циркуляции за счет учащения сердечных сокращений.

Клиническая картина. Сосудистые нарушения: сердцебиение, одышка, падение артериального и венозного давления, бледность кожных покровов и слизистых оболочек. Выраженность этих изменений не находится в четкой связи только со степенью кровопотери, так как нередко коллапс появляется и в ответ на боль, травму, вызвавшую кровопотерю. Существенный признак внутреннего кровотечения – внезапная сухость во рту. Тяжесть клинической картины определяется не только количеством потерянной крови, но и скоростью кровопотери. Определенное значение имеет и источник кровопотери: кровотечение в желудочно-кишечный тракт может сопровождаться повышением температуры тела, картиной интоксикации, повышением уровня мочевины в крови (при нормальном уровне креатинина); полостные кровотечения могут даже при небольшом количестве излившейся крови вызывать симптомы сдавления органов и т. п. При ДВС-синдроме возникает соответствующая симптоматика – см. главу «Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови». Уровень гемоглобина в первые часы после даже массивной кровопотери может оставаться незначительно сниженным или нормальным, поэтому на этот показатель нельзя ориентироваться при оценке величины кровопотери.

Лечение начинают с остановки кровотечения. Больному запрещают двигаться, так как объем капилляров работающей мышцы примерно в 20 раз больше, чем покоящейся. Через носовые катетеры подается увлажненный кислород, а в тяжелых случаях с целью выключения дыхательной мускулатуры проводится ИВЛ. Целью инфузионной терапии служит достижение нормоволемии, нормокоагуляции и поддержание среднего АД на субнормальном уровне (не ниже 60 мм рт. ст.). К трансфузии эритроцитной массы прибегают только в случае гипоксии, некорригируемой ингаляцией кислорода. В гиперкоагуляционной фазе ДВС-синдрома, не дожидаясь ее лабораторного подтверждения, назначают минимум 1000 мл свежезамороженной плазмы (СЗП), производя трансфузию повторно через 6–8 ч. При отсутствии кровотечения – гепарин в/в капельно инфузоматом по 1000 ЕД/ч с дальнейшей коррекцией вводимой дозы в зависимости от показаний коагулограммы. При повышении центрального венозного давления, ограничивающего переливание СЗП, проводят плазмаферез в объеме 800-1000 мл при условии поддержания нормоволемии, которой достигают переливанием солевых растворов и растворов альбумина. Ни в коем случае нельзя стремиться к восполнению кровопотери по эритроцитам «капля за каплю», обычное соотношение переливаемых эритроцитов и плазмы 1: 4. Переливание цельной крови противопоказано, так как трансфузии цельной крови или массивные трансфузии эритроцитов усиливают образование микростазов, обусловленное шоком, способствуют развитию ДВС-синдрома. При операционных кровопотерях менее 1 л переливание эритроцитной массы обычно не используют.

Анемии железодефицитные связаны с дефицитом железа в организме, что ведет вначале к множественным трофическим нарушениям (сухость кожи, ломкость ногтей, выпадение волос), так как ухудшается функция тканевых дыхательных ферментов, содержащих железо, а затем нарушается образование гемоглобина – развивается гипохромная анемия.

Этиология, патогенез определяются недостаточным поступлением в организм железа: в большинстве случаев решающую роль играют хронические кровопотери, не компенсируемые поступлением железа с пищей, реже (это бывает у детей) анемия обусловлена малым исходным поступлением железа в организм плода из-за дефицита железа у матери. Особую группу составляют больные после резекции желудка или с тяжелым поражением тонкого кишечника (резекция желудка без сопутствующего энтерита не ведет к развитию дефицита железа).

Клиническая картина. Характерны вялость, повышенная утомляемость еще до развития выраженной анемии, запоры, головная боль, извращение вкуса (больные едят мел, глину, появляется склонность к употреблению острой, соленой пищи и т. п.), ломкость, искривление и поперечная исчерченность ногтей, выпадение волос, императивные позывы на мочеиспускание, недержание мочи. Кроме этих признаков, не имеющих прямого отношения к уровню гемоглобина в крови, отмечаются специфические для всех анемий признаки, связанные со степенью малокровия: бледность кожи и слизистых оболочек, сердцебиение, одышка при физической нагрузке. Важное значение в клинической картине имеет характер заболевания, определившего дефицит железа (язва желудка, двенадцатиперстной кишки, геморрой, миома матки и др.). Цветовой показатель обычно низкий (иногда ниже 0,5); выражены гипохромия эритроцитов, их анизоцитоз, пойкилоцитоз; СОЭ обычно незначительно увеличена. Важнейший показатель болезни – снижение уровня железа сыворотки (норма у мужчин 13–28 ммоль/л, у женщин – 11–26 ммоль/л). Проверять его можно не ранее чем через неделю после отмены препаратов, содержащих железо.

Диагноз предварительно устанавливают при сниженном уровне гемоглобина и низком цветовом показателе на фоне типичных для железодефицитных состояний трофических нарушений. Доказательным он становится при низком уровне сывороточного железа и ферритина, а также повышении уровня общей железосвязывающей способности сыворотки. Но и в этом случае требуется точно установить причину дефицита железа, после чего формируется диагноз заболевания в целом. С низким цветовым показателем, но без снижения уровня сывороточного железа и без свойственных дефициту железа трофических нарушений протекают талассемии и анемии, вызванные нарушениями синтеза порфиринов, в частности свинцовая интоксикация.

Кровопотеря из желудочно-кишечного тракта – одна из частых причин железодефицитной анемии. Желудочно-кишечные кровопотери могут оставаться скрытыми в течение многих лет, несмотря на многократные рентгенологические, гастро-, дуодено– и колоноскопические исследования, так как миомы и ангиомы тонкого кишечника – при этих исследованиях не всегда выявляются. Количественно кровопотерю из желудочно-кишечного тракта можно оценить лишь при помощи радиоактивной метки эритроцитов.

Другой скрытой причиной кровопотери могут быть кровоизлияния в легочную ткань при изолированном легочном гемосидерозе. Заболевание характеризуется рецидивирующими эпизодами пневмонии с развитием железодефицитной анемии, сопровождающейся периодическим подъемом уровня ретикулоцитов в крови. При рентгенографии выявляются облаковидные множественные, нередко асимметричные тени, которые могут исчезнуть в течение 1–2 дней. Физикальные данные очень скудны: выслушиваются несколько усиленный выдох, единичные крепитируюшие хрипы. Температура тела чаще невысокая. Тенеобразования в легких обусловлены кровоизлияниями (если их объем велик и они повторяются, то развивается железодефицитная анемия), сопровождающимися появлением в мокроте «клеток сердечных пороков» – макрофагов, насыщенных гемосидерином. Повторные легочные кровоизлияния могут привести к развитию легочного гемосидероза. В сомнительных случаях для диагностики проводится биопсия легких.

Описанная картина легочного гемосидероза в сочетании с тяжелым прогрессирующим нефритом – синдром Гудпасчера – также может сопровождаться железодефицитной анемией. Синдром Гудпасчера развивается в результате образования аутоантител к базальной мембране клубочков почек; эти же антитела действуют и на базальную мембрану легочных альвеол. Сходную клиническую картину, складывающуюся из гломерулонефрита и кровохарканья, дает поражение эндотелия клубочков почек и сосудов легких иммунными комплексами, которые могут появиться в ответ на инфекционный процесс любой природы и определяются методом иммунофлюоресценции в биоптате почек или легочной ткани. Иммунные комплексы нередко представлены криоглобулинамп (комплекс иммуноглобулинов, выпадающих в осадок при температуре ниже 37 °C), которые могут циркулировать в крови, откладываться под эндотелием сосудов разных органов и тканей, вызывая развитие генерализованного васкулита, например болезни Шенлейна – Геноха. Железодефицитная анемия может быть следствием хронического воспалительного процесса (хронический пиелит, сепсис и др.).

Скрытым источником кровопотери могут оказаться так называемые шоколадные кисты. Чаще речь идет о кистах яичников, повторные кровоизлияния в которые приводят к дефициту железа в организме, так как образующийся в местах кровоизлияний гемосидерин не всасывается и не утилизируется для нужд кроветворения. Эти кисты распознают при тщательном гинекологическом и рентгенологическом исследовании, с помощью компьютерной томографии, ультразвукового исследования. Недостаточное поступление железа с пищей может стать причиной железодефицитной анемии при беременности и лактации, усиленном росте в период полового созревания у девушек, хотя во всех этих случаях обычно существует скрытый предшествующий дефицит железа. Железодефицитная анемия может быть у недоношенных детей, у детей от многоплодной беременности. Мено– и метроррагии (например, при миоме матки), кровопотери при геморрое, носовых кровотечениях нередко служат причиной анемии. Однако во всех случаях, казалось бы, очевидных причин железодефицитной анемии необходимо самым тщательным образом исключить (прежде всего, клинически) возможные другие источники кровопотерь, так как нередко анемия обусловлена не одной, а несколькими причинами. Появление железодефицитной анемии в пожилом возрасте независимо от пола требует исключения возможной опухоли желудочно-кишечного тракта.

Лечение. В первую очередь необходимо устранить причину кровопотерь. Обязательно назначают препараты железа: ферроплекс, ферроградумет и др. в минимальной дозе – 300 мг/сут до еды. При плохой переносимости (тошнота, боль в животе) таблетки принимают после или во время еды и в таком количестве, чтобы диспептических нарушений не было. Уменьшение дозы замедляет нормализацию состава крови. Препараты железа обычно принимают в течение нескольких месяцев, при сохраняющемся источнике кровопотери (например, меноррагии) их назначают с небольшими перерывами почти постоянно, ориентируясь прежде всего на субъективные признаки дефицита железа (повышенная утомляемость, сонливость), появление ломкости и деформации ногтей, сухость кожи, а затем и на показатели крови, которые при правильно организованном диспансерном наблюдении за такими больными должны быть нормальными.

Прием препаратов железа усиливает костномозговую продукцию эритроцитов и сопровождается подъемом уровня ретикулоцитов в крови через 8– 12 дней после начала терапии (факт, имеющий дифференциально-диагностическое значение). Назначать хлористо-водородную кислоту, витамины группы В вместе с препаратами железа нет необходимости; несколько усиливает всасывание железа аскорбиновая кислота. Лечение вводимыми парентерально препаратами железа менее эффективно, чем прием внутрь и опасно возникновением аллергических реакций. Показанием к парентеральному введению железа при железодефицитной анемии служат тяжелые энтериты, состояния после обширных резекций тонкой кишки (но не резекций желудка). Для в/м введения применяют Феррум Лек (его выпускают и для в/в введения) и др. Дозы устанавливают из расчета 1,5 мг железа на 1 кг массы тела в сутки.

При изолированном легочном гемосидерозе наряду с лечением препаратами железа применяют иммунодепрессивную терапию – преднизолон, циклоспорин А, а при их неэффективности и тяжелом клиническом состоянии – азатиоприн (имуран), циклофосфан или другие цитостатики. При синдроме Гудпасчера с лечебной целью используют те же иммунодепрессивные средства наряду с плазмаферезом, направленным на удаление иммунных комплексов.

Железодефицитная анемия, обусловленная инфекционным процессом, требует в первую очередь активной антибактериальной терапии. Препараты железа при остром процессе назначать не следует, если его дефицит обусловлен только инфекцией.

Лечение препаратами железа обычно проводят амбулаторно. Контрольные исследования крови целесообразны через 1,5 нед от начала лечения для выявления ретикулоцитарного подъема и через месяц, когда уровень гемоглобина обычно приближается к нормальному; в дальнейшем контроль достаточно осуществлять 1 раз в 3 мес и даже реже, если больной хорошо оценивает субъективные признаки дефицита железа. Эти показатели – важный фактор контроля для систематической профилактики железодефицитных состояний. Даже при отсутствии явных признаков дефицита железа, но выявлении отдельных его симптомов без развития анемии у беременных и женщин, страдающих обильными меноррагиями, целесообразно назначить 1 таблетку препарата железа в день до ликвидации всех этих явлений (витамин В₁₂ и другие витамины группы В в подобных ситуациях бесполезны!). Нередко наблюдаемая при беременности псевдоанемия вследствие гидремии (гемоглобин около 85-100 г/л, цветовой показатель, близкий к единице, розовый цвет лица и слизистых оболочек, отсутствие выраженного анизоцитоза эритроцитов) вообще не требует какого-либо специального противоанемического лечения. Псевдоанемия бесследно проходит самостоятельно.

Переливание крови при железодефицитных анемиях не показано, за исключением тяжелых состояний, связанных с массивной кровопотерей и сопровождающихся признаками острой постгеморрагической анемии.

Железодефицитная анемия у лиц старческого возраста нередко требует подключения и кардиотонических средств, поскольку она осложняется сердечной недостаточностью, задержкой жидкости, гидремией, которая сама по себе ухудшает показатели анализа крови. Доказательством гидремической псевдоанемии служит повышение показателей красной крови после лечения диуретиками и кардиотоническими средствами, а при необходимости и переливаниями эритроцитной массы.

Наследственные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов (сидероахрестические анемии), характеризуются гипохромией эритроцитов, повышением уровня сывороточного железа, отложением железа с картиной гемосидероза органов.

Патогенез наиболее частой формы связан с нарушением синтеза протопорфирина, что ведет к нарушению связывания железа и накоплению его в организме при резко нарушенном образовании гемоглобина. Болезнь наследуется по рецессивному типу, наследование сцеплено с Х-хромосомой.

Клиническая картина. Умеренная анемия с резко сниженным цветовым показателем. Трофических нарушений, свойственных железодефицитным состоянием, не наблюдается. Жалобы отсутствуют или отмечаются небольшая слабость, утомляемость. В начале болезни иногда отмечается небольшое увеличение селезенки, в дальнейшем в связи с повышенным отложением железа в органах развивается гемосидероз печени (печень увеличивается и ста-новится плотной), поджелудочной железы (появляется картина сахарного диабета). Накопление железа в миокарде приводит к тяжелой недостаточности кровообращения, гемосидероз яичек сопровождается развитием евнухоидизма. Иногда кожа приобретает серый оттенок.

Картина крови: выраженная гииохромия эритроцитов (цветовой показатель 0,4–0,6), уровень гемоглобина снижен, в меньшей степени изменено число эритроцитов, повышен уровень сывороточного железа. Морфологически отмечаются анизоцитоз, пойкилоцитоз, иногда обнаруживается небольшое количество мишеневидных форм. Содержание ретикулоцитов обычно нормальное. Другие показатели крови не изменены.

Диагноз устанавливают на основании гипохромной анемии без какихлибо признаков железодефицитного синдрома (отсутствуют выраженная астенизация, сухость кожи, выпадение волос, ломкость и деформация ногтей и т. п.), повышенного уровня сывороточного железа. Следует иметь в виду, что железодефицитные анемии чаще встречаются у женщин, а данная форма – почти исключительно у мужчин. При исследовании костного мозга в отличие от железодефицитных анемий отмечается высокий процент кольцевых сидеробластов (практически все эритрокариоциты – кольцевые сидеробласты). Дифференциальный диагноз с талассемиями – см. Талассемия. Окончательно диагноз может быть установлен при исследовании уровня порфиринов в эритроцитах.

Лечение. Назначают пиридоксин (витамин В₆) по 1 мл 5%-ного раствора в/м 2 раза в день. При эффективной терапии через 1,5 нед резко возрастает содержание ретикулоцитов, а затем повышается и уровень гемоглобина. При нарушении активности фермента пиридоксалькиназы эффект дает применение кофермента витамина Be – пиридоксальфосфата (по 2 мг 3 раза в день в таблетках). Для лечения гемосидероза как такового, сопровождающегося патологией печени, поджелудочной железы и других органов, а также для лечения форм, устойчивых к витамину Be (ими болеют как мужчины, так и женщины; наследование рецессивное, не сцепленное с полом), применяют дефероксамин (десферал) курсами не менее 1 мес по 500 мг в/м ежедневно. Таких курсов может быть 4–6 в год. Повышенное выведение из организма железа с помощью дефероксамина не только способствует нормализации функций, нарушенных из-за гемосидероза органов, но и уменьшает степень анемии, улучшая деятельность блокированного избытком железа костного мозга.

Анемия при отравлении свинцом обусловлена нарушением синтеза порфиринов и гема. Патогенез определяется блокадой свинцом ферментов, участвующих в синтезе гема. В результате развивается гипохромная анемия при высоком уровне сывороточного железа. Кроме того, свинец повреждает оболочку эритроцитов, вызывая повышенный гемолиз. В результате нарушения синтеза гема повышается выведение из организма порфиринов и, что патогномонично для этого отравления, дельта-аминолевулиновой кислоты, уровень которой в моче повышается в десятки раз.

Клиническая картина складывается из общих признаков анемического синдрома без явлений дефицита железа, полиневрита, приступообразной боли в животе. В крови выявляются гипохромная анемия, повышение содержания ретикулоцитов до 10 % вследствие гемолиза, базофильная пунктация в эритроцитах, высокий уровень сывороточного железа. В костном мозге – высокий процент сидеробластов.

Диагноз подтверждается существенным повышением содержания в моче дельта-аминолевулиновой кислоты. Другой важный признак отравления свинцом – повышенное его выделение с мочой при введении в организм комплексонов (тетацин-кальций, оксатиол и др.). Определенную помощь в диагностике оказывают анамнестические сведения о контакте со свинцом (например, литье дроби, игрушек, употребление молока или квашеных овощей, хранившихся в глиняной посуде кустарного производства, глазурь которых нередко содержит свинец).

Лечение проводят комплексонами под контролем уровня выводимого свинца и дельта-аминолевулиновой кислоты в моче. При эффективной терапии ее содержание в моче нормализуется.

Мегалобластные анемии – группа анемий, общим признаком которых служит обнаружение в костном мозге своеобразных эритрокариоцитов со структурными ядрами, сохраняющими эти черты на поздних стадиях дифференцировки (результат нарушения синтеза ДНК и РНК в клетках, называемых мегалобластами). В большинстве случаев мегалобластная анемия характеризуется цветовым показателем выше единицы. Поскольку синтез нуклеиновых кислот касается всех костномозговых клеток, частыми признаками болезни являются уменьшение числа тромбоцитов, лейкоцитов, увеличение числа сегментов в гранулоцитах.

Анемии, связанные с дефицитом витамина В₁₂, независимо от причин этого дефицита характеризуются появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритроцитов, гиперхромной макроцитарной анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией, атрофическими изменениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и изменениями нервной системы в виде фуникулярного миелоза.

Этиология, патогенез. Идиопатическая форма B₁₂-дефицитной анемии (пернициозная анемия) развивается в результате недостаточного поступления в организм экзогенного цианокобаламина (витамина B₁₂); встречается преимущественно у лиц пожилого возраста. Патогенез дефицита витамина В₁₂ чаще связан с нарушением выработки гликопротеина (внутреннего фактора), соединяющегося с пищевым витамином В₁₂ и обеспечивающего его всасывание. Нередко первые признаки заболевания появляются после перенесенного энтерита, гепатита. В первом случае это обусловлено нарушением всасывания витамина В₁₂ в тонкой кишке, во втором – с расходованием его запасов в печени, являющейся основным депо витамина B₁₂. Однако и тот и другой провоцирующий момент может играть роль пускового механизма лишь при уже ранее имевшемся скрытом дефиците этого витамина за счет нарушения секреции внутреннего фактора. В₁₂-дефицитная анемия после тотальной гастрэктомии (когда полностью ликвидируется секреция внутреннего фактора) развивается через 5–8 лет и более после операции. В течение этого срока больные живут запасами витамина в печени при минимальном пополнении его за счет очень незначительного всасывания в тонкой кишке не соединенного с внутренним фактором витамина.

Весьма редкой формой B₁₂-дефицитной анемии является нарушение ассимиляции витамина при инвазии широким лентецом, когда паразит поглощает большое количество витамина В₁₂. Причинами нарушенного всасывания витамина B₁₂ при поражении кишечника могут быть тяжелый хронический энтерит, терминальный илеит, дивертикулез тонкого кишечника, возникновение слепой петли тонкой кишки после операции на ней. В возникновении дефицита витамина в последних случаях важную роль играет его поглощение избыточно развившейся кишечной микробной флорой.

К редкой форме дефицита витамина B₁₂ относится рецессивно наследуемый синдром Имерслунд – Гресбека с поражением эпителия кишечника, почек, кожи. Болезнь развивается у детей и характеризуется сочетанием мегалобластной анемии с поражением почек. Изредка болезнь встречается у взрослых.

Одной из причин нарушенного выделения внутреннего фактора может быть хроническая алкогольная интоксикация, когда она сопровождается токсическим поражением слизистой оболочки желудка.

Симптомы, течение, диагноз. Клиническая картина дефицита витамина B₁₂ характеризуется поражением кроветворной ткани, пищеварительной и нервной систем. Отмечаются слабость, утомляемость, сердцебиение при физической нагрузке. Один из характерных признаков – фуникулярный миелоз (в настоящее время выявляется очень редко). Желудочная секреция угнетена, возможна стойкая ахлоргидрия. Нередко наблюдаются признаки глоссита – «полированный» язык, ощущение жжения в нем. Кожа больных иногда слегка желтушна, в сыворотке крови увеличен уровень непрямого билирубина (за счет повышенной гибели гемоглобинсодержащих мегалобластов костного мозга). Определяется небольшое увеличение селезенки, реже печени. Картина крови: резко выраженный анизоцитоз эритроцитов, появление мелких осколков (шизоцитов) наряду с очень крупными (более 12 мкм в диаметре) клетками – мегалоцитами, резчайший пойкилоцитоз, повышенное насыщение эритроцитов гемоглобином – гиперхромия, появление полисегментированных нейтрофилов, гиперхромный, реже нормохромный характер анемии, тромбоцитопения, лейкопения. Степень цитопении может быть различной, редко отмечается параллелизм в снижении уровня всех трех форменных элементов крови. Решающее значение в диагностике принадлежит исследованию костного мозга, которое обнаруживает резкое увеличение в нем числа элементов эритроидного ряда с преобладанием мегалобластов. Описанная картина относится к далеко зашедшим состояниям.

Часто B₁₂-дефицитная анемия определяется лишь по картине крови у больных, которые не предъявляют каких-либо жалоб: отмечаются умеренная, обычно гиперхромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения (иногда либо тромбоцитопения, либо лейкопения). Полисегментация ядер нейтрофилов, резко выраженные изменения формы эритроцитов могут отсутствовать. В костном мозге во всех случаях находят большой процент мегалобластов. Однако если больной за несколько дней до пункции костного мозга получил инъекцию витамина B₁₂, то мегалобластоз костного мозга может либо оказаться не очень резко выраженным, либо отсутствовать вовсе. Следовательно, во всех случаях нормо– или гиперхромной анемии, сопровождающейся лейко– и тромбоцитопенией (признак необязательный), необходимо помнить важнейшее правило: проводить пункцию костного мозга до назначения витамина B₁₂. В сыворотке крови уровень витамина B₁₂ снижен.

Клетки красного ряда, очень напоминающие мегалооласты, могут встречаться при остром эритромиелозе, который, как и B₁₂-дефицитная анемия, сопровождается небольшой желтушностью, часто сочетается с лейко– и тромбоцитопенией. Однако при этом лейкозе нет столь выраженного анизо– и пойкилоцитоза, как при B₁₂-дефицитной анемии, а главное – в костном мозге наряду с мегалобластоподобными клетками встречаются в большом количестве миелобласты или недифференцируемые бласты. В сомнительных случаях следует после пункции костного мозга начать терапию витамином B₁₂, которая при B₁₂-дефицитной анемии через 8-10 дней приведет к резкому возрастанию в крови процента ретикулоцитов (ретикулоцитарный криз), подъему уровня гемоглобина, исчезновению в крови выраженного анизоцитоза, а в костном мозге – мегалобластов. При остром эритромиелозе введение витамина В₁₂ не может изменить ни картину крови, ни состояние больного.

Установление причины дефицита витамина В₁₂ – следующий этап диагностики. Надо иметь в виду, что иногда дефицит витамина B₁₂ сочетается со злокачественной опухолью желудка, так как рак желудка несколько чаще возникает у лиц, страдающих этой формой анемии. Наряду с проведением всех обязательных исследований (для исключения инвазии широким лентецом, энтерита и т. п.) необходимо исключить с помощью гастроскопии или рентгенологического исследования рак желудка.

Лечение. Цианокобаламин (витамин В₁₂) вводят ежедневно п/к в дозе 200–500 мкг 1 раз в день в течение 4–6 нед. После нормализации кроветворения и состава крови, наступающей через 1,5–2 мес, витамин вводят 1 раз в неделю в течение 2–3 мес, затем в течение полугода 2 раза в месяц (в тех же дозах, что и в начале курса). В дальнейшем больных следует поставить на диспансерный учет; профилактически им вводят витамин B₁₂ 1–2 раза в год короткими курсами по 5–6 инъекций. Эта рекомендация может быть изменена в зависимости от динамики показателей крови, состояния кишечника, функции печени.

Диагностику заболевания, самым сложным элементом которой является костномозговая пункция, и лечение витамином B₁₂ можно провести в амбулаторных условиях. Длительность нетрудоспособности определяется выраженностью анемии и неврологическими нарушениями. Стойкой утраты трудоспособности при этом заболевании практически не бывает. Опасным, угрожающим жизни осложнением дефицита витамина В₁₂ является развитие комы. Чаще это состояние наблюдается в старости у лиц, которым задолго до этого осложнения исследовали периферическую кровь или вообще не проверяли кровь десятки лет. Лицам старческого возраста, госпитализируемым в коматозном состоянии, после установления низкого уровня гемоглобина необходимо немедленно произвести стернальную пункцию, окрасить мазок и, увидев картину B₁₂-дефицитной мегалобластной анемии, начать введение больших доз витамина и переливание эритроцитной массы.

Фолиеводефицитная анемия – мегалобластная анемия, сходная в основных проявлениях с В₁₂-дефицитной анемией; развивается при дефиците фолиевой кислоты. Нарушение всасывания фолиевой кислоты наблюдается у беременных, страдающих гемолитической анемией или злоупотреблявших алкоголем до беременности, у недоношенных детей, особенно при вскармливании их козьим молоком, у лиц, перенесших резекцию тонкой кишки, при тропической спру и целиакии, у страдающих алкоголизмом, а также при длительном приеме противосудорожных препаратов типа фенобарбитала, дифенина. Клиническая картина, картина крови и костного мозга аналогичны таковым при дефиците витамина В₁₂, но обычно не бывает глоссита и фуникулярного миелоза.

Диагноз фолиеводефицитной анемии можно достоверно установить по снижению уровня фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови. Обнаружение мегалобластного характера анемии при описанных выше состояниях является достаточным основанием для назначения фолиевой кислоты в дозе 5-15 мг/сут внутрь (такая доза обеспечивает лечебный эффект даже после резекции тонкой кишки, при энтеритах и т. п.). Ретикулоцитарный подъем через 1,5–2 нед лечения свидетельствует о правильности диагностики. Профилактика фолиеводефицитной анемии заключается в назначении фолиевой кислоты лицам, однажды перенесшим ее дефицит и страдающим одним из состояний, описанных выше. Фолиевую кислоту следует назначать беременным с гемолитической анемией.

Кроме описанных, встречаются рецессивно наследуемые формы мегалобластных анемий, когда анемия наряду с другими признаками встречается у детей и не поддается лечению витамином B₁₂ и фолиевой кислотой. Эти больные должны обследоваться в специализированных учреждениях.

Гемолитические анемии связаны с усиленным разрушением эритроцитов. Все гемолитические состояния характеризуются увеличением в крови содержания продуктов распада эритроцитов – билирубина или свободного гемоглобина с появлением гемосидерина в моче. Важный признак – значительное нарастание в крови процента «новорожденных» эритроцитов – ретикулоцитов за счет повышения продукции клеток красной крови. Костный мозг при гемолитических анемиях характеризуется значительным увеличением числа клеток красного ряда.

Наследственный микросфероцитоз. Этиология, патогенез. Болезнь наследуется по доминантному типу. В основе гемолиза лежит дефект структуры мембраны эритроцитов, что вызывает ее повышенную проницаемость и способствует проникновению внутрь эритроцитов избытка натрия и накоплению воды. Эритроциты приобретают сферическую форму и повреждаются при прохождении через узкие пространства синусов селезенки. Поврежденные клетки захватываются макрофагами (внутриклеточный гемолиз); превращение в них гемоглобина в билирубин ведет к непрямой гипербилирубинемии, желтухе.

Клиническая картина. Внутриклеточный распад эритроцитов определяет клинические проявления болезни – желтуху, увеличение селезенки, анемию, склонность к образованию камней в желчном пузыре. Первые клинические проявления болезни могут отмечаться в любом возрасте, хотя в действительности она начинается с рождения. Весьма редкий и неспецифический признак болезни – образование трофических язв на голенях. Длительно, с раннего детства, существующий гемолиз сопровождается гиперплазией костного мозга, что в свою очередь ведет к нарушению остеогенеза. Отмечаются деформация челюстей с неправильным расположением зубов, высокое небо, выступающий лоб, легкая микрофтальмия и т. п. Селезенка пальпируется всегда. Картина крови: микросфероцитоз эритроцитов, высокий ретикулоцитоз, обычно исчисляемый десятками процентов, нормохромная анемия разной выраженности, иногда число эритроцитов и гемоглобин нормальные. В период гемолитического криза возможен нейтрофильный лейкоцитоз. При инфицировании парвовирусом В19 (возбудитель «пятой болезни», детской инфекционной эритемы) возникают так называемые арегенераторные кризы, когда повышенный гемолиз в течение нескольких дней не сопровождается эритропоэзом; ретикулоциты исчезают из крови, быстро нарастает анемия, уровень билирубина падает. При нормальном иммунном ответе элиминация вируса из организма и восстановление эритропоэза начинается через 2 нед. Сфероцитозу эритроцитов соответствует их пониженная осмотическая стойкость. Средний диаметр эритроцитов уменьшается, соответственно увеличивается их толщина, в связи с чем в большинстве клеток не видно центрального просветления, так как эритроцит из двояковогнутого превращается в шаровидный.

Диагноз. Желтуха, увеличенная селезенка, сфероцитоз эритроцитов, их пониженная осмотическая стойкость, высокий ретикулоцитоз, деформация лицевого черепа и увеличение селезенки делают диагноз наследственного сфероцитоза несомненным. Как правило, аналогичные симптомы удается обнаружить у одного из родителей больного, хотя их выраженность может быть иной. В редких случаях родители совершенно здоровы. Трудности диагностики часто обусловлены желчнокаменной болезнью, обычно сопровождающей наследственный микросфероцитоз (из-за образования в желчных протоках и желчном пузыре билирубиновых камней). Свойственная гемолизу непрямая билирубинемия при холелитиазе сменяется прямой – возникает механическая желтуха. Болезненность в области желчного пузыря, некоторое увеличение печени – обычные признаки при наследственном микросфероцитозе. Нередко в течение многих лет больных ошибочно рассматривают как лиц, страдающих заболеванием желчных путей или печени. Одним из источников ошибок является отсутствие сведений о ретикулоцитах.

Сфероцитоз эритроцитов и другие признаки гемолиза (желтуха, увеличение селезенки, ретикулоцитоз) встречаются и при аутоиммунных гемолитических анемиях. Однако в отличие от наследственного микросфероцитоза при них не бывает изменений лицевого черепа, признаков наследственного микросфероцитоза у кого-либо из родителей; при первых клинических проявлениях аутоиммунного гемолиза еще не отмечается существенного увеличения селезенки, болезненности в области желчного пузыря, но анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов выражены больше, чем при микросфероцитозе. В сомнительных случаях необходимо ставить пробу Кумбса, которая бывает положительной (прямая проба) в большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии и отрицательной при наследственном микросфероцитозе. Характерные для наследственного микросфероцитоза изменения выявляются в кислотной эритрограмме: обнаруживаются резкое увеличение устойчивости эритроцитов к действию хлористоводородной кислоты с типичной кривой их лизиса во времени, уменьшение их стойкости после отмывания.

Лечение. Радикальный метод – спленэктомия, показанная при выраженном гемолизе, анемии, желчнокаменной болезни, трофических язвах голени. У детей спленэктомию желательно проводить в возрасте старше 7–8 лет, однако выраженная анемия, тяжелые гемолитические кризы являются прямым показанием к операции в любом возрасте. После операции наступает практическое выздоровление у всех больных, хотя остаются сфероцитоз эритроцитов и весьма небольшие признаки повышенного гемолиза. При калькулезном холецистите одновременно со спленэктомией может быть произведена холецистэктомия. При арегенераторных кризах переливают эритроцитную массу, иногда назначают преднизолон в дозе 40–60 мг в день.

Наследственный овалоцитоз (эллиптоцитоз) – доминантно наследуемая аномалия эритроцитов, иногда осложняющаяся повышенным гемолизом. У большинства носителей аномалии признаков повышенного гемолиза нет. Клиническая картина болезни при гемолизе соответствует наследственному микросфероцитозу. Диагноз устанавливают на основании овалоцитоза большинства эритроцитов и признаков внутриклеточного гемолиза (желтуха, ретикулоцитоз, увеличение селезенки). Лечение. При выраженном гемолизе – спленэктомия.

Наследственный стоматоцитоз – доминантно наследуемая аномалия формы эритроцитов, иногда осложняющаяся внутриклеточным гемолизом. Сама по себе аномалия протекает бессимптомно. Патогенез гемолитического синдрома, по-видимому, аналогичен таковому при наследственном сфероцитозе.

Клиническая картина гемолитического синдрома характеризуется желтухой, ретикулоцитозом, увеличением селезенки. Специфическая особенность эритроцитов при этом заболевании – две своеобразные соединяющиеся по краям клетки линии в области центрального просветления эритроцита. Они придают ему форму рта, отсюда и название аномалии. Лечение. При выраженном гемолитическом синдроме – спленэктомия.

Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Болезнь широко распространена в ряде стран Азии и Африки. Встречается в Азербайджане, реже в других государствах Закавказья, спорадически – повсеместно. Ген, регулирующий синтез Г-6-ФДГ, располагается в Х-хромосоме. Нарушения в структуре этого гена, ведущие к дефициту фермента, встречаются преимущественно у мужчин. Генетические нарушения в данном структурном гене варьируют довольно широко: активность фермента в одних случаях лишь слегка ниже нормальной, в других – почти отсутствует. Весьма разнообразны патологические процессы, связанные с дефицитом Г-6-ФДГ. Клинически они проявляются гемолитическими кризами в ответ на прием некоторых лекарств, употребление в пищу конских бобов, но возможен и хронический гемолитический процесс, обостряющийся под влиянием тех же провоцирующих воздействий.

Патогенез повышенного гемолиза при дефиците Г-6-ФДГ не совсем ясен. Нарушение восстановительных процессов в эритроците ведет к окислению гемоглобина, выпадению в осадок цепей глобина, повышенному разрушению таких эритроцитов в селезенке.

Клиническая картина. Гемолитический криз при дефиците Г-6-ФДГ характеризуется появлением темной мочи (гемосидерин и свободный гемоглобин в моче), небольшой желтухой на 2-3-й день приема лекарственного средства, спровоцировавшего гемолиз. Дальнейший прием этого лекарства ведет к тяжелому внутрисосудистому гемолизу с повышением температуры тела, болью в костях рук и ног, в тяжелых случаях – падением АД, анемической комой. В крови – нейтрофильный лейкоцитоз (иногда очень высокий) со сдвигом до миелоцитов, выраженная анемия, высокий ретикулоцитоз. Моча темно-бурого цвета, реакция на гемосидерин положительная. Уровень билирубина умеренно повышен за счет непрямого. Провокаторами гемолиза являются хинин, акрихин, примахин, сульфаниламиды (в том числе и противодиабетические средства), нитрофураны, производные 8-оксихинолина (нитроксолин и др.), налидиксовая кислота (невиграмон), изониазид (тубазид), фтивазид, ПАСК, антипирин, фенацетин, амидопирин, ацетилсалициловая кислота, викасол. Этими препаратами, вероятно, не исчерпывается список провокаторов гемолитического криза при дефиците Г-6-ФДГ. Его уточнению мешает провоцирующая роль самой инфекции, ставшей причиной назначения лекарства. Поскольку тяжесть поражения связана с дозой препарата, его немедленная отмена ведет к стиханию гемолиза. Иногда отмечается временное прекращение гемолиза, несмотря на продолжающийся прием провоцировавшего препарата (возможно, в связи с выходом в кровь большого числа повышенно стойких молодых форм эритроцитов). Тяжелый гемолитический криз может вызвать острый некронефроз с развитием тяжелой почечной недостаточности.

Особой формой болезни является тяжелый гемолитический криз у новорожденных, клиническая картина которого соответствует резусконфликту.

Фавизм – развитие острого гемолитического синдрома у некоторых лиц с дефицитом Г-6-ФДГ в ответ на употребление с пищей конских бобов или попадание в легкие пыльцы этого растения. Картина гемолитического криза соответствует описанной при приеме лекарств, но развивается раньше – уже через несколько часов после употребления этих бобов появляется тяжелый гемолиз с развитием почечной недостаточности. Гемолиз, спровоцированный цветочной пыльцой этих бобов, возникает через несколько минут после контакта с ней, протекает легко. Наряду с гемолитическими кризами при дефиците Г-6-ФДГ возможен постоянный гемолиз с небольшой желтухой, умеренной анемией, повышением в крови процента ретикулоцитов, увеличением размеров селезенки. Воздействие описанных провоцирующих факторов, в том числе и инфекции, усиливает гемолиз.

Диагноз с достоверностью может быть установлен лишь при использовании методов, определяющих активность Г-6-ФДГ в эритроцитах. В дифференциальном диагнозе с иммунным гемолизом определенную помощь оказывает реакция Кумбса, особенно при гемолитической болезни новорожденного, когда нет несовместимости по резус-антигену. Поскольку дефицит Г-6-ФДГ распространен в Закавказье, особенно в Азербайджане, гемолитический криз у этнических представителей этого региона всегда требует исключения данного заболевания. Хронические формы повышенного гемолиза необходимо дифференцировать прежде всего с талассемией, гемоглобинопатией, зона распространения которых совпадает с дефицитом Г-6-ФДГ.

Лечение. Отмена лекарственного препарата, вызвавшего гемолитический криз. Рибофлавин по 0,015 г 2–3 раза в день внутрь, эревит по 2 мл 2 раза в день в/м. При тяжелом гемолитическом кризе для предупреждения почечной недостаточности в/в медленно вводят 5 %-ный раствор гидрокарбоната натрия (реополиглюкин противопоказан при почечной недостаточности), фуросемид (лазикс) – по 40–60 мг и более в/в для усиления диуреза, проводят повторные сеансы плазмафереза. При развитии анурии используют плазмаферез, при необходимости – гемодиализ. Тяжелый анемический синдром с начальными признаками анемической комы может быть основанием для переливания эритроцитов. В связи с тем, что иногда вопрос о гемотрансфузиях приходится решать до установления природы гемолитического криза, следует пользоваться отмытыми эритроцитами (лучше размороженными).

Профилактика. Тщательный сбор анамнеза. Каждый носитель дефекта должен быть снабжен списком противопоказанных ему лекарственных препаратов и осведомлен об опасности употребления в пищу конских бобов. Профилактические прививки носителям данного дефекта следует проводить лишь по строгим эпидемиологическим показаниям.

Талассемии – группа наследственных гемолитических анемий, характеризующихся выраженной гипохромией эритроцитов при нормальном или повышенном уровне железа в сыворотке крови. Часто повышено содержание билирубина в крови, отмечаются умеренный ретикулоцитоз, увеличение селезенки. Болезнь распространена преимущественно в Азербайджане, реже встречается в Грузии, Армении, Таджикистане, Узбекистане; спорадические случаи могут быть повсеместно. При талассемии нарушается синтез одной из четырех цепей глобина. Наследование патологии от одного (гетерозиготность) или обоих родителей (гомозиготность), тип нарушенной цепи определяют выраженность клинических проявлений.

Патогенез повышенной гибели эритроцитов связан с нарушенной структурой клетки из-за неправильного соотношения цепей глобина в ней. Кроме укорочения жизни эритроцитов, при талассемии происходит гибель эритрокариоцитов костного мозга – так называемый неэффективный эритропоэз.

Клиническая картина гомозиготной талассемии характеризуется тяжелой гипохромной анемией, резко выраженным анизоцитозом эритроцитов, наличием мишеневидных форм (вместо нормального просветления в центре определяется пятно гемоглобина, напоминающее мишень). Раннее начало гемолиза, сопровождающегося резкой гиперплазией костного мозга, ведет к грубым нарушениям лицевого черепа (квадратный, башенный череп, седловидный нос, нарушения прикуса, расположения зубов и др.). Рано начавшаяся анемия обусловливает физическое и умственное недоразвитие ребенка. Отмечается небольшая желтушность (за счет непрямого билирубина). Селезенка увеличена. Рентгенологически определяются утолщение и своеобразное строение губчатого вещества костей свода черепа – «волосатая» структура. Больные подвержены инфекционным заболеваниям. При тяжелой анемии дети умирают на 1-м году жизни. Встречаются и менее тяжелые формы гомозиготной талассемии, когда больные доживают до зрелого возраста.

Гетерозиготная талассемия может протекать с умеренной гипохромной анемией, небольшим ретикулоцитозом, легкой желтушностью, незначительным увеличением селезенки. Однако признаки повышенного гемолиза при гетерозиготном носительстве могут отсутствовать. Морфология эритроцитов аналогична описанной, хотя выраженность изменений при этом меньшая.

Картина крови при талассемиях характеризуется описанной выше морфологией эритроцитов, низким цветовым показателем. Число эритроцитов нормальное или слегка увеличенное, лейкограмма, число тромбоцитов не меняются. Диагностический признак – нормальное или повышенное содержание сывороточного железа.

Диагноз. Талассемия может быть заподозрена при обнаружении гипохромной анемии с резко выраженным анизоцитозом эритроцитов, их мишеневидностью (признак не абсолютно специфический), увеличением селезенки, нормальным уровнем сывороточного железа. Если при железодефицитной анемии прием препаратов железа сопровождается подъемом уровня ретикулоцитов в крови к середине или концу 2-й нед лечения, то при талассемии прием железа не меняет уровня ретикулоцитов. Форма талассемии может быть определена лишь при специальном исследовании цепей глобина.

Лечение тяжелых гомозиготных форм сводится к коррекции анемии с помощью переливаний эритроцитов в таком количестве, которое позволяет удерживать гемоглобин на уровне 85 г/л (так называемая супертрансфузия), выводя при этом избытки железа десфералом. Одним из рано применяемых методов терапии может быть трансплантация костного мозга. При тяжелом гемолизе и значительном увеличении селезенки показана спленэктомия, однако к ней редко приходится прибегать при талассемии.

Профилактика. Поскольку тяжелая гомозиготная форма болезни чаще встречается в браках кровных родственников, необходимо предупреждать такие браки.

Серповидно-клеточная анемия. В большой группе заболеваний, обусловленных нарушениями аминокислотного состава глобина, гемоглобинопатий наиболее распространенной является серповидно-клеточная анемия. Болезнь встречается в двух формах: гомозиготной (тяжелой) и гетерозиготной; последняя осложняется анемическим кризом лишь в особых условиях кислородного голодания. Сама по себе аномалия структуры глобина (замена в ?-цепи глобина глутаминовой кислоты на валин) наследуется доминантно, однако клинически яркие проявления болезни возникают лишь у гомозигот, т. е. наследуются рецессивно. Серповидно-клеточная анемия распространена в Центральной Африке, спорадические случаи встречаются среди выходцев из Африки повсеместно; очаги распространения серповидно-клеточной анемии отмечены в Закавказье.

Клиническая картина гомозиготной формы складывается из ранней тяжелой гемолитической анемии, имеющей нормохромный или гиперхромный характер. Физическая и некоторая умственная отсталость, связанная с рано развившимся и глубоким анемическим синдромом, сопровождается нарушениями скелета: дети худые с удлиненными конечностями, череп своеобразно деформированный, высокий, суженный, имеет часто утолщенный шов лобных частей в виде гребня. Характерны тромботические осложнения. Тромбоз сосудов, питающих кости, сопровождается сильной болью в длинных трубчатых костях и суставах, их припухлостью. Наблюдаются асептические некрозы головок бедренной и плечевой костей. Нередко возникает тромбоз мезентериальных сосудов, инфаркты легких. Гемолитический криз обычно протекает с высокой температурой тела, выраженным нейтрофильным лейкоцитозом с омоложением формулы крови, тромбоцитозом. Массивный внутрисосудистый гемолиз при кризе сопровождается выделением темной мочи, в которой определяется гемосидерин. Нередко встречаются язвы голеней. В начале болезни часто увеличена селезенка, в дальнейшем из-за повторных инфарктов она сморщивается и перестает пальпироваться. Печень также несколько увеличена.

Картина крови: нормохромная анемия, выраженный анизоцитоз эритроцитов, присутствие своеобразных форм, напоминающих полудиск, небольшое число мишеневидных эритроцитов. Настоящие серповидные эритроциты выявляются лишь при специальной пробе с метабисульфитом натрия, который, действуя как восстановитель, вызывает недостаток кислорода в эритроцитах, что ведет к кристаллизации гемоглобина в них и появлению серповидных форм. Снятие покровного стекла с препарата – доступ кислорода – ведет к восстановлению нормальной формы эритроцитов.

Клинические проявления гетерозиготной формы наблюдаются лишь при гемолитических кризах, спровоцированных аноксическими состояниями (полет в самолете без герметизации кабины, тяжелая пневмония, наркоз и др.). Криз сопровождается множественными тромботическими осложнениями. В крови анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз. Эритроциты претерпевают те же изменения, что и при гомозиготной форме, та же проба выявляет серповидность. Электрофорез гемоглобина при гомозиготной форме обнаруживает присутствие лишь S-гемоглобина, а при гетерозиготной – как S-, так и А-фракцию гемоглобина.

Лечение. В период гемолитического криза – госпитализация больного и согревание, так как при низкой температуре признаки серповидности выражены в большей мере. Внутрь назначают ацетилсалициловую кислоту (в качестве дезагреганта и фактора, меняющего сродство гемоглобина к кислороду) в дозе 0,5 г 3 раза в день. При тяжелой анемии переливают эритроцитную массу.

Кроме серповидно-клеточной гемоглобинопатии, встречаются и другие аномалии гемоглобина, обычно дающие гемолитический синдром лишь в гомозиготном состоянии: отмечаются небольшая желтуха, увеличение селезенки, анизоцитоз и иногда мишеневидность эритроцитов, ретикулоцитоз. Электрофорез гемоглобина позволяет уточнить характер гемоглобинопатии. Может встречаться гетерозиготность двух патологических гемоглобинов или их сочетание с талассемией.

Гемолитические анемии при нестабильных гемоглобинах. Особую группу гемолитических анемий представляет носительство нестабильных гемоглобинов; их неустойчивость к воздействию окислителей, нагреванию возникает в результате замен аминокислот в ?– или ?-цепи глобина. Болезни наследуются по доминантному типу, встречаются редко, гомозиготные формы отсутствуют.

Клиническая картина характеризуется гемолитическим синдромом (желтуха, ретикулоцитоз, анемия, увеличение селезенки). У одних больных гемолиз протекает почти бессимптомно, у других выражен. Анемия обычно нормохромная, отмечаются анизоцитоз, иногда обнаруживаются тельца Гейнца, небольшая мишеневидность эритроцитов; встречается их базофильная пунктация. Последние два феномена позволяют предполагать носительство нестабильного гемоглобина.

Диагноз. При воздействии на эритроциты различных окисляющих агентов, например бриллиантового крезилового синего, нестабильный гемоглобин подвергается денатурации и выпадает в осадок в виде мелких круглых включений. В ряде случаев проверяется термостабильность эритроцитов. Лечение разработано недостаточно; при спленомегалии и выраженном гемолитическом синдроме спленэктомия в большинстве случаев несколько уменьшает интенсивность гемолиза.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркьяфавы – Микеле, пароксизмальная ночная гемоглобинурия с постоянной гемосидеринурией, болезнь Штрюбинга – Маркьяфавы) – своеобразная приобретенная гемолитическая анемия, протекающая с постоянным внутрисосудистым гемолизом, гемосидеринурией, угнетением грануло– и тромбоцитопоэза.

Патогенез болезни связан с внутрисосудистым разрушением эритроцитов, дефектных в значительной своей части. Болезнь не является наследственной. У больных ПНГ имеется соматическая мутация гена, расположенного в Х-хромосоме, который отвечает за синтез гликозилфосфатидилинозита – вещества, при помощи которого к мембране эритроцита прикрепляются белки, препятствующие лизирующему действию комплемента. Наряду с патологической популяцией эритроцитов сохраняется и часть нормальных клеток, имеющих обычный срок жизни. Обнаружены нарушения в структуре гранулоцитов и тромбоцитов. Они имеют тот же дефект мембраны, что и эритроциты, т. е. дефектной, по-видимому, является клеткапредшественница миелопоэза. При внутрисосудистом распаде эритроцитов и тромбоцитов высвобождается большое количество факторов свертывания, стимулирующих тромбообразование, что приводит к тромботическим осложнениям.

Происхождение важного, но далеко не обязательного признака болезни – пароксизмов гемоглобинурии ночью или утром – остается неясным. Пароксизм связан не со временем суток, а со сном, который днем также может вызвать криз. Повышенная комплементчувствительность патологических эритроцитов при ПНГ, возможно, является основой для провокации гемолитического криза переливанием свежей крови, в которой содержатся факторы, активирующие комплемент. Переливание крови, хранившейся более недели, гемолиз не провоцирует.

Клиническая картина. Заболевание развивается медленно: появляются признаки умеренной анемии, слабость, утомляемость, сердцебиение при нагрузке, боль в животе, нередко связанная с тромбозом мезентериальных сосудов. Кожа и слизистые оболочки бледно-желтушные, сероватые в связи с анемией и отложением гемосидерина. Характерны признаки внутрисосудистого гемолиза. Появление черной мочи – непостоянный признак, но гемосидерин в моче определяется постоянно. Поскольку ПНГ часто сопровождается лейкопенией (преимущественно за счет гранулоцитов), возможны хронические инфекционные осложнения. Тромбоцитопения может осложниться геморрагическим синдромом. Длительное выделение с мочой гемоглобина и гемосидерина постепенно ведет к развитию железодефицитного состояния – возникает астенический синдром, появляются сухость кожи, ломкость ногтей.

Картина крови характеризуется вначале нормохромной, а затем гипохромной анемией, небольшим ретикулоцитозом (2–4% и более), лейкопенией и тромбоцитопенией. Морфология эритроцитов не имеет характерных признаков. В костном мозге наблюдается гиперплазия красного ростка, но в трепанате отмечается незначительное увеличение клеточности костного мозга, который по мере развития болезни может стать гипопластичным. В связи с постоянно текущим внутрисосудистым гемолизом в плазме повышено содержание свободного гемоглобина (в норме менее 0,05 г/л). Уровень сывороточного железа вначале нормален, затем может быть значительно снижен. Наряду с типичным началом болезни, когда преобладает гемолитический синдром, возможно развитие картины апластического синдрома, который через несколько лет может осложниться гемолитическим кризом с типичной ночной гемоглобинурией. Чаще гемолитический криз провоцирует переливание крови.

Диагноз устанавливают на основании признаков внутрисосудистого гемолиза (анемия, небольшой ретикулоцитоз, гемосидерин в моче). Уточняют диагноз специальными исследованиями (положительная сахарозная проба, проба Хема, отрицательная проба Кумбса).

Похожая по внешним проявлениям на ПНГ гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии, протекающая с внутрисосудистым гемолизом, характеризуется наличием гемолизинов в сыворотке крови, положительной пробой Кумбса. В отличие от ПНГ при ней нет лейкопении и тромбоцитопении, обычно хороший эффект дает преднизолон. Отличить от апластической анемии ПНГ позволяет картина костного мозга: при аплазии трепанат характеризуется преобладанием жира, при гемолизе – клеточной гиперплазией, однако в редких случаях ПНГ может развиться картина гипоплазии костного мозга, хотя в моче постоянно обнаруживают гемосидерин, а в крови – ретикулоцитоз. В ряде случаев ПНГ трансформируется в острый лейкоз.

Лечение. Тактика терапии определяется частотой и тяжестью гемолитических кризов и тромботических осложнений. Лечение при отсутствии выраженной анемии не проводится. В случаях тяжелого анемического синдрома требуется переливание эритроцитов; наилучшие результаты дает переливание отмытых или выдержанных в течение 7-10 дней или размороженных эритроцитов. При гипоплазии кроветворения показаны анаболитические стероиды: неробол по 10–20 мг в день или ретаболил по 50 мг в/м в течение 2–3 нед. Применяют препараты железа, но они могут иногда провоцировать гемолитический криз. Для предупреждения криза железо назначают в малых дозах на фоне лечения анаболическими стероидами. При тромбозах показан гепарин: при первой инъекции в/в вводят 10 000 ЕД, затем по 5 000-10 000 ЕД 2–3 раза в день под кожу живота (тонкой иглой на глубину 2 см в жировую клетчатку) под контролем свертывания крови. Описаны единичные случаи гемолиза, провоцируемого гепарином, который у этих больных активировал комплемент. Сингенная трансплантация костного мозга является наиболее эффективным методом терапии. Аллотрансплантация костного мозга HLА-идентичного донора применяется только при тяжелом течении болезни. Меньший процент развития вторичной болезни отмечается при трансплантации костного мозга «очищенного» от донорских Т-клеток.

Иммунные гемолитические анемии развиваются под воздействием антител на эритроциты. Основные формы иммунных гемолитических анемий: 1) аутоиммунные, обусловленные появлением в организме антител против собственных эритроцитов; 2) гаптеновые, вызванные фиксацией на эритроцитах чуждых для организма антигенов – гаптенов (лекарства, вирусы и т. п.) с антителами, образованными в ответ на соединение гаптена с белком организма; 3) изоиммунные, связанные с попаданием в организм новорожденного антител матери, направленных против эритроцитов ребенка (при несовместимости ребенка и матери по Rh-антигену и гораздо реже по антигенам системы AB0).

Аутоиммунные гемолитические анемии. В основе патологического процесса лежит срыв иммунологической нечувствительности к собственному антигену.

Клиническая картина болезни складывается из признаков анемического синдрома; тяжесть состояния больных определяется выраженностью и остротой развития анемии. При хроническом, медленно развивающемся процессе первым признаком болезни может быть небольшая желтуха (за счет непрямого билирубина); одновременно выявляется и анемия. В других случаях начало болезни характеризуется бурным гемолизом с быстро нарастающей анемией и желтухой. Нередко повышается температура тела. Часто увеличивается селезенка. Возможно увеличение печени за счет холелитиаза, жировой дистрофии. Обычно выслушивается функциональный систолический шум на верхушке и на основании сердца, нередко определяется раздвоение II тона.

Картина крови характеризуется нормохромной анемией (при остром гемолизе уровень гемоглобина может падать до катастрофических цифр, больной может впадать в анемическую кому). Морфология эритроцитов существенно не меняется, но иногда отмечается их микросфероцитоз, что требует дифференцирования с наследственным микросфероцитозом. При остром гемолизе в крови могут определяться единичные эритрокариоциты. Уровень ретикулоцитов высок. Белая кровь существенно не меняется, но гемолитический криз может сопровождаться непродолжительным нейтрофильным лейкоцитозом (назначение кортикостероидных гормонов при гемолизе может сопровождаться очень высоким нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом до промиелоцитов). Число тромбоцитов обычно нормальное, однако встречается аутоиммунный цитолиз, касающийся двух ростков – тромбоцитарного и эритроцитарного (синдром Ивенса – Фишера). В этом случае клинически определяются признаки гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуры. Костный мозг при аутоиммунной гемолитической анемии характеризуется раздражением красного ростка (при сочетании гемолиза с тромбоцитопенией в костном мозге отмечается высокий мегакариоцитоз), но нередко можно встретить высокий процент ретикулярных клеток – своеобразных элементов с грубоструктурным ядром с нуклеолой и широкой цитоплазмой, содержащей скудную азурофильную зернистость. Биохимические исследования обнаруживают, помимо гипербилирубинемии, увеличение содержания гамма-глобулинов, которые в отдельных случаях могут иметь моноклоновый характер.

Прогнозировать течение гемолитического процесса невозможно, дозу назначаемых кортикостероидных гормонов приходится нередко повышать (первая доза – обычно 60 мг в день), если нет ответа на первую. Заболевание может проявиться единственным эпизодом гемолиза, либо принять хроническое течение.

Наряду с этой наиболее частой формой аутоиммунной гемолитической анемии, при которой поврежденные аутоантителами эритроциты поглощаются макрофагальными клетками селезенки (внутриклеточный гемолиз), встречается форма болезни с внутрисосудистым гемолизом. Отличительная особенность при этом – выделение темной мочи за счет гемоглобинурии и гемосидеринурии. При тяжелом гемолизе возможен тромбоз в системе мезентериальных сосудов с появлением сильной приступообразной боли в животе и вздутием его за счет пареза кишечника. Как правило, тромбируются мелкие сосуды и гангрена кишечника не развивается, в оперативном вмешательстве необходимости не возникает. Иногда может отмечаться внутрисосудистый гемолиз в ответ на охлаждение (холодовая гемоглобинурия). Эта форма гемолитической анемии связана с действием гемолизинов сыворотки крови на эритроциты больного.

Изредка (в основном у лиц пожилого возраста) встречаются формы внутриклеточного гемолиза, вызванного Холодовыми агглютининами к эритроцитам. Провокатором такого гемолиза обычно является резкое охлаждение. Заболевание приобретает хроническое течение. Больные, как правило, плохо переносят холод; возможно развитие гангрены пальцев после длительного пребывания на холоде. Специфическим признаком данного процесса является аутоагглютинация эритроцитов во время взятия крови при комнатной температуре, что может помешать определению уровня эритроцитов и СОЭ. Кровь может агглютинировать в мазке, в пробирке. При подогревании агглютинация исчезает. В сыворотке крови больных при определении белковых фракций находят градиент моноклональных иммуноглобулинов, относящихся к Холодовым антителам.

Диагноз аутоиммунной гемолитической анемии устанавливают на основании общих признаков гемолиза (повышение уровня билирубина в крови или появление гемосидерина в моче, повышение процента ретикулоцитов в крови и обнаружение аутоантител на поверхности эритроцитов с помощью пробы Кумбса, которая бывает положительной почти в 60 % случаев аутоиммунного гемолиза). Более высокий процент положительных находок дает агрегатгемагглютинационная проба. Обе пробы могут быть поставлены в специализированных учреждениях. С диагностической целью, но лишь в исключительных случаях может быть проведена терапия кортикостероидными гормонами, которые уменьшают или ликвидируют повышенный гемолиз в течение нескольких дней.

Лечение, как правило, проводят амбулаторно. Начинают терапию обычно с назначения 60 мг преднизолона (для взрослых) в день. При тяжелом гемолитическом процессе с бурно прогрессирующей анемией дозу преднизолона быстро увеличивают до 100–200 мг в день. Неэффективность стероидной терапии, выявляемая по нарастанию анемии, процента ретикулоцитов, может потребовать проведения спленэктомии уже в самом начале болезни. Обычно вопрос о спленэктомии приходится решать после нескольких месяцев консервативного лечения. По жизненным показаниям и при неэффективности спленэктомии назначают иммунодепрессанты (циклоспорин А, антилимфоцитарный глобулин, циклофосфан, азатиоприн, метотрексат и др.). При тяжелом анемическом синдроме переливают подобранную по непрямой пробе Кумбса кровь или отмытые (лучше размороженные) эритроциты.

Апластические (гипопластические) анемии группа заболеваний, характеризующихся нарастающим уменьшением содержания форменных элементов в периферической крови и костном мозге.

Этиология, патогенез. Различают апластические анемии с известной причиной и идиопатическую форму. В основе первых могут лежать токсическое воздействие некоторых лекарственных препаратов (например, левомицетина), химических веществ (например, бензола), аутоагрессия и появление антител к кроветворным клеткам в результате изменения их антигенной структуры под влиянием вирусной инфекции, лекарств-гаптенов. Причины идиопатической апластической анемии неясны.

Клиническая картина сводится к нарастающей анемии, тромбоцито– и лейкоцитопении. Панцитопения сопровождается инфекционными осложнениями, повышенной кровоточивостью. Заболевание может развиваться постепенно, исподволь или иметь острое начало с быстро нарастающей панцитопенией, тяжелым геморрагическим синдромом. В крови: нормохромная анемия без выраженного анизоцитоза, содержание ретикулоцитов может быть очень низким или несколько повышенным (обычно не более 2–3%), общее число лейкоцитов и тромбоцитов снижено. В пунктате костного мозга – очень малая клеточность, в трепанате – костномозговые пространства почти целиком заполнены жиром, очаги кроветворения редки и малоклеточны. Именно картина трепаната является решающим диагностическим признаком.

Лечение должно проводиться в условиях специализированного стационара. При тяжелой апластической анемии, молодым пациентам, имеющим родственного HLA совместимого донора и не получавшим многочисленных гемотрансфузий целесообразно проведение трансплантации костного мозга. Альтернативным методом терапии является применение иммуносупрессантов: антилимфоцитарного глобулина, циклоспорина. Спленэктомия наиболее эффективна при нетяжелой апластической анемии. Применение глюкокортикоидов противопоказано.

БОЛЕЗНЬ ГОШЕ относится к сфинголипидозам – болезням хранения липидов; обусловлена дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального гидролитического фермента ?-глюкоцереброзидазы (?-гликозидазы). Дефект и дефицит этого фермента ведут к нарушению утилизации липидов – глюкоцереброзидов и накоплению их в макрофагах преимущественно костного мозга, селезенки, печени.

Выделяют три типа болезни Гоше. Тип 1 (доброкачественный) в 30 раз чаще встречается у евреев (западноевропейской группы Ашкенази); неврологические нарушения при этом отсутствуют, висцеральные изменения связаны преимущественно с кроветворными органами, увеличением селезенки, явлениями гиперспленизма, деструкцией костной ткани. При двух других типах какого-либо этнического преобладания не отмечено. Тип 2 представляет собой злокачественную форму процесса с грубыми неврологическими нарушениями, которые проявляются уже у новорожденных и ведут к смерти в первые 2 года жизни. Тип 3 отличается вариабельностью висцеральных и неврологических нарушений; по течению он менее злокачествен, чем тип 2. Разнообразие форм болезни Гоше обусловлено гетерогенностью мутаций гена ?-гликозидазы.

Этиология. Болезнь Гоше наследуется рецессивно; дети больного родителя, как правило, не заболевают. Однако есть случаи болезни племянников, тетей и дядей. Мутация гена, ведущая к болезни Гоше, очевидно, способствовала эволюционному отбору лиц с этим дефектом, что обусловило распространенность этой мутации в одной из этнических групп.

Патогенез. Накопление липидов – глюкоцереброзидов в макрофагах; за счет их размножения увеличиваются селезенка, печень, нарушается структура трубчатых костей.

Клиническая картина. Вначале бессимптомное увеличение селезенки, затем печени, боль в костях. В крови постепенно нарастает цитопения. В костном мозге, печени и селезенке – обилие клеток Гоше.

Диагноз можно заподозрить при обнаружении специфических клеток Гоше (лимфоцитоподобное ядро, эксцентрично расположенное, и очень широкая светлая цитоплазма с чуть приметной циркулярной исчерченностью) в пунктате селезенки (пункцию ее можно проводить только в стационаре) или в костном мозге. Диагноз подтверждает наличие дефицита фермента глюкоцереброзидазы, который может быть обнаружен во всех тканях и клетках.

Лечение заместительное. Вводят недостающий фермент – глюкоцереброзидазу (цередазу) в/в капельно в дозе от 2,5 до 60 ЕД на 1 кг массы тела больного 3 раза в неделю с коррекцией дозы в зависимости от тяжести болезни. В дальнейшем проводится постоянная поддерживающая терапия в меньшей дозе. В случае выраженной тромбоцитопении, подкожных кровоизлияний или значительного увеличения селезенки – спленэктомия.

Профилактика: в семье, где уже болен один ребенок, возможна диагностика дефицита глюкоцереброзидазы в клетках амниотической жидкости.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ – формы патологии, при которых отмечается повышенная склонность к кровоточивости.

Различают наследственные и приобретенные формы геморрагических заболеваний. Наследственные формы связаны с наследственно детерменированными патолическими изменениями: сосудистой стенки; аномалиями мегакариоцитов и тромбоцитов; адгезивных белков плазмы крови; плазменных факторов свертывающей системы крови. Большинство приобретенных форм кровоточивости связано с иммунными, иммунокомплексными, токсикоинфекционным и метаболическими поражениями кровеносных сосудов; различными повреждениями мегакариоцитов, тромбоцитов; приобретенными нарушениями адгезивных молекул плазмы крови и факторов свертывающей системы крови; многофакторным повреждениями в коагулологической системе крови (острые ДВС-синдромы).

По патогенезу различают следующие группы геморрагических заболеваний и синдромов: 1) обусловленные первичным поражением сосудистой стенки с возможным вторичным вовлечением в процесс коагуляционных и тромбоцитарных механизмов гемостаза (наследственная геморрагическая телеангиэктазия Рандю – Ослера, синдром Элерса – Данлоса, синдром Марфана, гигантские гемангиомы Казабаха – Меррита, геморрагический васкулит Шенлейна – Геноха, эритемы, геморрагические лихорадки, гиповитаминозы С и В и др.); 2) обусловленные первичным повреждением мегакариоцитарно-тромбоцитарного ростка (тромбоцитопении, тромбоцитопатии); 3) обусловленные нарушениями свертываемости крови при гемофилиях, ингибиторных формах гемофилии, болезни Виллебранда, нарушением стабилизации фибрина, повышенным фибринолизом, в том числе при лечении прямыми и непрямыми антикоагулянтами, фибринолитиками (стрептокиназой, урокиназой и др.); 4) обусловленные комплексными нарушениями различных звеньев коагулологической системы крови (острые ДВС-синдромы).

В особую группу включают различные формы так называемой артифициальной кровоточивости, вызываемой у себя самими больными вследствие расстройств психики путем механической травматизации тканей (нащипывание или насасывание синяков, травмирование слизистых оболочек и т. д.), тайным приемом лекарственных препаратов геморрагического действия (чаще всего антикоагулянтов непрямого действия – кумаринов, фенилина и др.), самоистязанием или садизмом на эротической почве и т. д. Реже встречаются тромбогеморрагические заболевания, протекающие с выраженной лихорадкой, – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковиц) и гемолитико-уремический синдром.

Различают следующие типы кровоточивости (Баркаган 3. С., 1986).

Капиллярный, или микроциркуляторный (петехиалъно-синячковый), тип характеризуется появлением на коже и слизистых оболочках петехиальных высыпаний, а также синяков и экхимозов на коже. Этот тип геморрагического синдрома свойствен тромбоцитопениям и тромбоцитопатиям, болезни Виллебранда, а также дефициту факторов протромбинового комплекса (VII, X, V и II), некоторым вариантам гипо– и дисфибриногенемий, умеренной передозировке антикоагулянтов. Часто сочетается с кровоточивостью слизистых оболочек (носовыми кровотечениями), меноррагиями. Возможны тяжелые кровоизлияния в головной мозг. При наследственных тромбоцитопатиях обычно отмечается синячковый тип геморрагического синдрома, петехиальная сыпь практически не встречается.

Гематомный тип геморрагического синдрома характеризуется болезненными, напряженными кровоизлияниями в подкожную клетчатку, мышцы, крупные суставы, в брюшину и забрюшинное пространство (со сдавлением нервов, разрушением хрящей, костной ткани, нарушением функции опорнодвигательного аппарата), в некоторых случаях – почечными и желудочнокишечными кровотечениями, длительными анемизирующими кровотечениями из мест порезов, ран, после экстракции зубов и хирургических вмешательств. Свойствен ряду наследственных нарушений свертываемости крови (гемофилии А и В, тяжелый дефицит фактора VII) и приобретенных коагулопатий – появлению в крови ингибиторов факторов VIII, IX, VIII + V, передозировке антикоагулянтов (забрюшинные гематомы). Гематомный тип характерен также для наследственной тромбоцитопатии с отсутствием пластиночного фактора 3.

Смешанный капиллярно-гематомный тип кровоточивости характеризуется петехиально-синячковыми высыпаниями, которые сочетаются с обширными плотными кровоизлияниями и гематомами. При наследственном генезе кровоточивости этот тип свойствен тяжелому дефициту факторов VII и XIII, тяжелой форме болезни Виллебранда, а из приобретенных – характерен для острых ДВС-синдромов, значительной передозировке прямых и непрямых антикоагулянтов.

Васкулитно-пурпурный тип характеризуется геморрагиями в виде сыпи или эритемы (на воспалительной основе), возможно присоединение нефрита и кишечных кровотечений; наблюдается при инфекционных и иммунных васкулитах.

Ангиоматозный тип наблюдается при телеангиэктазиях, ангиомах, артериовенозных шунтах, характеризуется упорными строго локализованными и привязанными к локальной сосудистой патологии геморрагиями.

При дифференциальной диагностике следует учитывать и большие различия в частоте и распространенности геморрагических заболеваний, одни из которых исключительно редки, тогда как на другие приходится подавляющее большинство встречающихся в клинической практике случаев кровоточивости.

Общая диагностика геморрагических заболеваний и синдромов базируется на следующих основных критериях: 1) определение сроков возникновения, давности, длительности и особенностей течения заболевания (появление в раннем детском, юношеском возрасте либо у взрослых и пожилых людей), острое или постепенное развитие геморрагического синдрома, недавнее или многолетнее (хроническое, рецидивирующее) его течение; 2) выявление по возможности семейного (наследственного) генеза кровоточивости (с уточнением типа наследования) либо приобретенного характера болезни; уточнение возможной связи развития геморрагического синдрома с предшествовавшими патологическими процессами, воздействиями (в том числе и лечебными – лекарственные препараты, прививки и др.) и фоновыми заболеваниями (болезни печени, лейкозы, инфекционно-септические процессы, травмы, шок); 3) определение преимущественной локализации, тяжести и типа кровоточивости. Так, при болезни Рандю – Ослера преобладают и часто являются единственными упорные носовые кровотечения; при патологии тромбоцитов – синяковость, маточные и носовые кровотечения, при гемофилиях – глубокие гематомы и кровоизлияния в суставы.

Геморрагические заболевания, обусловленные патологией сосудов.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (геморрагический ангиоматоз, болезнь Рандю – Ослера) – наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется истончением и недостаточным развитием на отдельных участках сосудистого русла субэндотелиального каркаса мелких сосудов, неполноценностью эндотелия.

Патогенез. В детском или юношеском возрасте образуются тонкостенные, легко кровоточащие и травмируемые малые ангиомы; в ряде случаев формируются артериовенозные шунты в легких и других органах, прочие признаки неполноценности мезенхимы – растяжимость кожи (резиновая кожа), слабость связочного аппарата (привычные вывихи, пролабирование створок клапанов сердца). Возможно сочетание с болезнью Виллебранда.

Клиническая картина. Преобладают рецидивирующие кровотечения из телеангиэктазий, расположенных чаще всего в полости носа. Реже кровоточат телеангиэктазы на кайме губ, слизистых оболочках ротовой полости, глотки, желудка. Число телеангиэктазий и кровотечений нарастает в период полового созревания и в возрасте до 20–30 лет. При наличии артериовенозных шунтов возникают одышка, цианоз, гипоксический эритроцитоз; рентгенологически в легких обнаруживают единичные округлые или неправильной формы тени, нередко ошибочно принимаемые за опухоли. Возможно сочетание с пролабированием створок клапанов сердца (сердечные шумы, аритмия), гипермобильностью суставов, вывихами и другими мезенхимальными нарушениями (геморрагические мезенхимальные дисплазии, по 3. С. Баркагану) и с дефицитом фактора Виллебранда (синдром Квика). Заболевание может осложниться циррозом печени.

Диагноз основан на обнаружении типичных телеангиэктазий, рецидивирующих кровотечений из них, семейного характера заболевания (возможны и спорадические случаи). При частых и обильных кровотечениях развивается постгеморрагическая анемия; при артериовенозных шунтах – эритроцитоз, повышенное содержание гемоглобина в крови.

Лечение. В периоды кровотечений используют средства местной и общей гемостатической терапии – орошения тромбином с 5 %-ным раствором аминокапроновой кислоты, тампонада полости носа масляными тампонами, отслойка слизистой оболочки в области кровотечения, прижигания. Более эффективна криотерапия. Иногда прибегают к хирургическому лечению (иссечение ангиом, пластика перегородки носа, перевязка и эмболизация артерий). Используют баротерапию, прижигания с помощью лазера. Все эти мероприятия часто дают лишь временный эффект. Введения викасола не показаны. При сопутствующем дефиците фактора Виллебранда показаны трансфузии свежезамороженной плазмы, введения криопреципитата. При анемизации – гемотрансфузии, введение препаратов железа.

Прогноз в большинстве случаев относительно благоприятный, но встречаются формы с неконтролируемыми кровотечениями.

Профилактика. Избегать травматизации слизистых оболочек в местах расположения ангиом, смазывание слизистой оболочки носа ланолином (с тромбином) или нейтральными маслами.

Синдром Элерса – Данлоса – наследственное, передающееся по аутосомно-доминантному типу геморрагическое заболевание, дефект гемостаза, при котором преимущественно обусловлен генерализованным повреждением коллагеновых структур. Характерны повышенная мобильность связочного аппарата (с вывихами и подвывихами суставов, повышенная подвижность органов, например, почек), тянучесть кожи (резиновая кожа), положительный симптом «большого пальца» (большим пальцем руки пациент легко достает до соответствующего предплечья), отмечается высокая гибкость в суставах позвоночника. Геморрагический синдром обусловлен несостоятельностью коллагеновых структур базальной мембраны сосудистой стенки, что приводит к патологии первичного гемостаза и появлению кровоточивости микроциркуляторного типа (синяки, экхимозы, носовые кровотечения, обильные меноррагии).

Лечение. Применяется диета, богатая соевыми продуктами (орехи и др.). Геморрагический синдром нивелируется применением отвара крапивы, в/м инъекций АТФ, приемом дицинона, антифибринолитиков (ПАМБА, гумбикс).

Синдром Марфана – мезенхимальная дисплазия, характеризующаяся гипермобильностью суставов, длинными конечностями и удлиненными фалангами пальцев рук (синдром «паучьих пальцев»). Геморрагический синдром характеризуется практически теми же признаками, как и при синдроме Элерса – Данлоса. Терапия направлена на улучшение функционирования первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза (аскорутин, дицинон, антифибринолитики).

Геморрагический васкулит (анафилактоидная пурпура, иммунокомплексный васкулит, болезнь Шенлейна – Геноха) – кровоточивость, обусловленная поражением сосудов малого калибра иммунными комплексами и компонентами системы комплемента (см. Васкулиты системные в главе «Ревматические болезни»).

Геморрагические синдромы, обусловленные патологией тромбоцитов: тромбоцитопении и тромбоцитопатии.

Тромбоцитопеническая пурпура (идиопатическая, аутоиммунная) – сборная группа заболеваний, объединяемая по принципу единого патогенеза тромбоцитопении: укорочения жизни тромбоцитов, вызванного наличием антител к тромбоцитам или иным механизмом их лизиса. Различают аутоиммунную и гаптеновую иммунную тромбоцитопению. В свою очередь аутоиммунная тромбоцитопения может быть как идиопатической, первичной, так и вторичной. В происхождении гаптеновых (иммунных) форм тромбоцитопении ведущее значение имеют лекарственные препараты и инфекции.

Клиническая картина. Нарушен тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Характерны петехиальные высыпания, синяки и геморрагии различной величины и формы на коже; кровотечения из носа, десен, матки, иногда из почек, желудочно-кишечного тракта. Кровотечения возникают спонтанно; появлению синяков способствуют ушибы. Спленомегалия отсутствует. Заболевание осложняется хронической железодефицитной анемией различной тяжести. Течение заболевания может быть легким, средней тяжести и тяжелым.

Диагноз предполагается при наличии геморрагий на коже в сочетании с носовыми и маточными кровотечениями. Лабораторная диагностика: тромбоцитопения в анализах периферической крови, удлинение времени кровотечения по Дьюку или Айви, положительные пробы на ломкость капилляров, повышенное или нормальное содержание мегакариоцитов в костном мозге, повышение концентрации аутоантител к тромбоцитам либо непосредственно на их поверхности, либо в сыворотке крови, содержание в плазме крови растворимого гликокалицина также существенно повышено. Клинически диагноз аутоиммунной тромбоцитопении предполагают на основании отсутствия семейного анамнеза и других признаков наследственного дефицита тромбоцитов, а также положительного результата кортикостероидной терапии.

Лечение. Консервативное лечение – назначение преднизолона в начальной дозе 1 мг/кг в сутки. При недостаточном эффекте дозу увеличивают в 2–4 раза (на 5–7 дней). Продолжительность лечения 1–6 мес в зависимости от эффекта и его стойкости. О результатах терапии свидетельствует прекращение геморрагии в течение первых дней. Отсутствие эффекта (нормализации уровня тромбоцитов в крови при лечении преднизолоном) или его кратковременность (быстрый рецидив тромбоцитопении после отмены кортикостероидов) служит показанием к спленэктомии. Спленэктомия у взрослых, как правило, проводится через 6 мес от начала заболевания, у детей – через 12 мес. Абсолютными показаниями к спленэктомии являются тяжелый тромбоцитопенический геморрагический синдром с мелкими множественными геморрагиями на лице, языке, активными некупируемыми кровотечениями, начинающаяся геморрагия в мозг, а также тромбоцитопения средней тяжести, но часто рецидивирующая и требующая постоянного назначения глюкокортикоидов. Терапию иммунных тромбоцитопений химиотерапевтическими препаратами – иммунодепрессантами (азатиоприн, циклофосфан, винкристин и др.) изолированно или в комплексе с преднизолоном назначают только при неэффективности кортикостероидной терапии и спленэктомии в условиях специализированного стационара и лишь по жизненным показаниям. При неэффективности иммунодепрессантной терапии возможно проведение курса лечения с в/в введением поливалентного внутривенного иммуноглобулина – 5 дней по 400 мг/кг. Гемостаз осуществляют также путем тампонады (когда возможно), местного или внутривенного применения антифибринолитиков (аминокапроновая кислота, ПАМБА, трансамча, гумбикс), назначения адроксона, этамзилата (дицинона) и других симптоматических средств. Маточные кровотечения купируют приемом аминокапроновой кислоты (внутрь по 8-12 г в день) или ПАМБА (внутрь по 250 мг 3 раза в день), местранола или фекундина.

Прогноз. При иммунологической редукции мегакариоцитарного ростка, а также при неэффективной спленэктомии прогноз ухудшается. Больные подлежат обязательной диспансеризации. Частоту посещений врача определяют тяжесть заболевания и программа лечения на данный момент.

Спленогенные тромбоцитопении – тромбоцитопении, обусловленные спленомегалией и гиперспленизмом.

Патогенез. Спленомегалии любого генеза могут сопровождаться повышенной секвестрацией и деструкцией тромбоцитов.

Диагноз основан на обнаружении тромбоцитопении при увеличенной селезенке и нормальном (или даже реактивно увеличенном) числе мегакариоцитов в костном мозге. Лечение патогенетическое – спленэктомия.

Симптоматические тромбоцитопении, обусловленные нарушением тромбоцитообразования, встречаются при неопластических, апластических и других заболеваниях костного мозга (острые и хронические лейкозы, аплазии кроветворения различного генеза, миелофиброз, остеомиелосклероз, миелокарциноматоз, болезнь Педжета и некоторые другие заболевания костей).

Диагноз устанавливают при выявлении заболевания кроветворной системы с тромбоцитопенией, нарушении мегакариоцито– и тромбоцитообразования по данным морфологического исследования костного мозга. Лечение направлено на основное заболевание.

Тромбоцитопатии – заболевания, в основе которых лежит врожденная (чаще всего наследственная) или приобретенная качественная неполноценность тромбоцитов. При ряде тромбоцитопатий возможна непостоянная вторичная тромбоцитопения (обычно умеренная), обусловленная укорочением продолжительности жизни дефектных тромбоцитов.

Тромбастения Гланцманна – наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-доминантному или неполному рецессивному типу, поражающее лиц обоего пола.

Патогенез. В основе заболевания лежит генетически обусловленное снижение содержания гликопротеина IIb-IIIа на поверхностной мембране тромбоцитов. Выделяют два типа тромбастении Гланцманна: при I типе содержание гликопротеина IIb-IIIa на мембране тромбоцитов составляет менее 5 % нормы; при II типе – количество рецептора IIb-IIIa составляет от 6 до 25 % нормы. При тромбастении Гланцманна характерно отсутствие агрегационных функций тромбоцитов в ответ на воздействие физиологических активаторов (АДФ, коллаген, тромбин, адреналин). Агрегация с ристоцетином сохранена. Необходимо отметить, что при тромбастении Гланцманна ретракция кровяного сгустка либо отсутствует, либо резко снижена.

Тромбоцитопатии с отсутствием коллаген-агрегации – наследственная тромбоцитопатия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется отсутствием агрегации тромбоцитов в ответ на добавление коллагена. Патогенез: в основе заболевания лежит отсутствие рецептора тромбоцитов – гликопротеина Iа.

Синдром Бернара – Сулье – наследственная тромбоцитопатия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу. Болеют лица обоего пола. Патогенез: в основе патологии лежит отсутствие на поверхностной мембране тромбоцитов рецепторов – гликопротеинов Ib-IX–V. Заболевание характеризуется умеренной тромбоцитопенией, гигантским размером тромбоцитов, отсутствием агрегации тромбоцитов в ответ на добавление ристоцетина, агрегация с АДФ или коллагеном сохранена.

В лечении наследственных тромбоцитопатий эффективны дицинон, антифибринолитики, трансфузии тромбоцитной массы.

Геморрагические диатезы, обусловленные нарушениями в свертывающей системе крови. Среди наследственных форм подавляющее большинство случаев (более 95 %) приходится на дефицит компонентов фактора VIII (гемофилия А, болезнь Виллебранда) и фактора IX (гемофилия В), по 0,3–1,5 % – на дефицит факторов VII, X, V и XI. Крайне редки (единичные наблюдения) формы, связанные с наследственным дефицитом других факторов – XII (дефект Хагемана), II (гипопротромбинемия), I (гиподисфибриногенемия), XIII (дефицит фибринстабилизирующего фактора). Среди приобретенных форм, помимо ДВС-синдрома, преобладают коагулопатии, связанные с дефицитом или депрессией факторов протромбинового комплекса (II, VII, X, V), – болезни печени, обтурационная желтуха, кишечные дисбактериозы, передозировка антикоагулянтов – антагонистов витамина К (кумарины, фенилин), геморрагическая болезнь новорожденных; формы, связанные с появлением в крови иммунных ингибиторов факторов свертывания (чаще всего антител к фактору VIII); кровоточивость, обусловленная гепаринизацией, введением препаратов фибринолитического (стрептокиназа, урокиназа, актилизе) и дефибринирующего действия (арвин, анкрод, дефибраза, рептилаза, анцистрон-Н).

Гемофилии. Гемофилия А и В – рецессивно наследуемые, сцепленные с полом (Х-хромосомой) заболевания; болеют лица мужского пола, женщины являются передатчицами заболевания. Генетические дефекты характеризуются недостаточным синтезом или аномалией факторов VIII (коагуляционная часть) – гемофилия А или фактора IX – гемофилия В. Временный (от нескольких недель до нескольких месяцев) приобретенный дефицит факторов VIII, реже – IX, сопровождающийся сильной кровоточивостью, наблюдается и у мужчин, и у женщин (особенно в послеродовом периоде, у лиц с иммунными заболеваниями) вследствие появления в крови в высоком титре антител к этим факторам.

Патогенез. В основе кровоточивости лежит изолированное нарушение начального этапа внутреннего механизма свертывания крови, вследствие чего резко удлиняется общее время свертывания цельной крови (в том числе параметр R тромбоэластограммы) и показатели более чувствительных тестов – активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и др. Протромбиновое время (индекс) и конечный этап свертывания, а также все параметры тромбоцитарного гемостаза (число тромбоцитов и все виды их агрегации) не нарушаются. Пробы на ломкость микрососудов (манжеточная и др.) остаются нормальными.

Клиническая картина. Гематогенный тип кровоточивости с раннего детского возраста у лиц мужского пола, обильные и длительные кровотечения после любых, даже малых, травм и операций, включая экстракцию зубов, прикусы губ и языка и т. д. Характерны повторяющиеся кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, голеностопные и др.) с последующим развитием хронических артрозов с деформацией и ограничением подвижности суставов, атрофией мышц и контрактурами, инвалидизирующих больных, заставляющих их пользоваться ортопедической коррекцией, костылями, инвалидными колясками. Встречаются большие межмышечные, внутримышечные, поднадкостничные и забрюшинные гематомы, вызывающие иногда деструкцию подлежащей костной ткани (гемофилические псевдоопухоли), патологические переломы костей. Возможны упорные рецидивирующие желудочно-кишечные и почечные кровотечения. Тяжесть заболевания соответствует степени дефицита антигемофилических факторов: при крайне тяжелых формах их уровень ниже 1 %, при тяжелых – 1–2%, средней тяжести – 3–5%, легкой – больше 5 %. Однако при травмах и операциях угроза развития опасных для жизни кровотечений сохраняется и при легких формах гемофилии, и лишь поддержание уровня факторов VIII или IX выше 30–50 % обеспечивает надежный гемостаз.

Диагноз. Гемофилию предполагают у больных мужского пола с гематомным типом кровоточивости и гемартрозами, возникающими с раннего детства. Лабораторные признаки: удлинение общего времени свертывания крови при нормальных показателях протромбинового и тромбинового тестов. Для дифференциальной диагностики гемофилии А и В используют тест генерации тромбопластина, коррекционные пробы в аутокоагулограмме: при гемофилии А нарушение свертываемости устраняется добавлением к плазме больного донорской плазмы, предварительно адсорбированной сульфатом бария (при этом удаляется фактор IX, но сохраняется фактор VIII), но не устраняется нормальной сывороткой, продолжительность хранения которой 1–2 сут (содержит фактор IX, но лишена фактора VIII); при гемофилии В коррекцию дает старая сыворотка, но не BaSO₄-плазма. При наличии в крови больного иммунного ингибитора антигемофилического фактора («ингибиторная» форма гемофилии) коррекцию не дают ни BaSO₄-плазма, ни старая сыворотка, мало нарастает уровень дефицитного фактора в плазме больного после в/в введения его концентрата или донорской плазмы. Титр ингибитора определяют по способности разных разведений плазмы больного нарушать свертываемость свежей нормальной донорской плазмы.

Кофакторная (компонентная) гемофилия – очень редкая форма. Тип наследования аутосомный. Низкая активность фактора VIII устраняется в тесте смешивания плазмы исследуемого с плазмой больного гемофилией А. Время кровотечения, адгезивность тромбоцитов, уровень в плазме фактора Виллебранда и его мультимерная структура не нарушены, что отличает кофакторную гемофилию от болезни Виллебранда.

Лечение. Основной метод – заместительная гемостатическая терапия криопреципитатом или концентратами фактора VIII (при гемофилии А) или фактора IX – препарат ППСБ, концентрат фактора IX (при гемофилии В). При отсутствии этих препаратов или неустановленной форме гемофилии – введение в/в струйно больших объемов свежезамороженной плазмы, содержащей все необходимые факторы свертывания. При гемофилии А криопреципитат вводят в зависимости от тяжести геморрагии, травм или хирургического вмешательства в дозах от 10 до 30 ЕД/кг 1 раз в сутки, плазму – в дозах по 300–500 мл каждые 8 ч. При гемофилии В вводят концентраты фактора IX по 4–8 доз в сутки либо концентрат нативной плазмы по 10–20 мл/кг в сутки ежедневно или через день. При анемизации прибегают также к трансфузиям свежей (1–2 дня хранения) одногруппной эритроцитной массы. Трансфузии крови и плазмы от матери больному ребенку нецелесообразны: у передатчиц гемофилии уровень антигемофильных факторов существенно снижен.

Показания к заместительной терапии: кровотечения, острые гемартрозы и гематомы, острые болевые синдромы неясного генеза (часто связаны с кровоизлияниями в органы), прикрытие хирургических вмешательств (от удаления зубов до полостных операций). Причины неудач: разведение и медленное (капельное) введение концентратов факторов или плазмы, дробное введение их малыми дозами, одновременные вливания кровезаменителей (5 %-ный раствор глюкозы, полиглюкин, гемодез и т. д.), снижающих путем разведения концентрацию антигемофильных факторов в крови больного. При «ингибиторных» формах сочетают плазмаферез (удаление антител к факторам свертывания) с введениями очень больших количеств концентратов факторов и преднизолона – до 4–6 мг/кг в сутки.

Лечение. В остром периоде гемартроза – возможно более ранняя заместительная гемостатическая терапия в течение 5-10 дней, при больших кровоизлияниях – пункция сустава с аспирацией крови и введением в его полость гидрокортизона или преднизолона (при строгом соблюдении асептики). Иммобилизация пораженной конечности на 3–4 дня, затем – ранняя лечебная физкультура под прикрытием криопреципитата; физиотерапевтическое лечение, в холодном периоде – грязелечение (в первые дни под прикрытием криопреципитата). При всех кровотечениях, кроме почечных, показан прием внутрь аминокапроновой кислоты по 4-12 г в сутки (в 6 приемов) или других антифибринолитиков (ПАМБА, трансамча). Локальная гемостатическая терапия: аппликация на кровоточащую поверхность тромбина с гемостатической губкой и аминокапроновой кислотой. Викасол и препараты кальция неэффективны и не показаны.

Остеоартрозы, контрактуры, патологические переломы, псевдоопухоли требуют восстановительного хирургического и ортопедического лечения в специализированных отделениях. При артралгиях противопоказано назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, резко усиливающих кровоточивость.

Профилактика. 1. Медико-генетическое консультирование, определение пола плода и наличия в его клетках гемофилической Х-хромосомы. 2. Профилактика гемартрозов и других геморрагий: диспансеризация больных, рекомендации определенного образа жизни, устраняющего возможность травм, раннее использование допустимых видов лечебной физкультуры (плавание, атравматичные тренажеры). Организация раннего введения антигемофилических препаратов на дому; рентгенотерапия пораженных суставов, хирургическая и радионуклидная синовэктомия. В наиболее тяжелых случаях систематическое (2–3 раза в месяц) профилактическое введение концентрата факторов VIII или IX.

Болезнь Виллебранда – один из наиболее частых наследственных геморрагических диатезов. Аутосомно-наследуемый дефицит или аномальная структура синтезируемого в мегакариоцитах и эндотелии сосудов макромолекулярного фактора Виллебранда.

Патогенез. Нарушается взаимодействие стенок сосудов с тромбоцитами, вследствие чего повышается ломкость микрососудов (положительные пробы на ломкость капилляров), при большинстве форм резко возрастает время кровотечения, снижается адгезивность тромбоцитов к субэндотелию и их агглютинация под влиянием ристоцетина. Одновременно в большей или меньшей степени снижается коагуляционная активность фактора VIII, что сближает болезнь Виллебранда с легкими формами гемофилии А (отсюда старое название болезни – ангиогемофилия).

Клиническая картина. У женщин с профузными меноррагиями болезнь часто протекает намного тяжелее, чем у мужчин. Тип кровоточивости в тяжелых случаях смешанный, в более легких – микроциркуляторный.

При незначительной травматизации возникают геморрагии в кожу и подкожную клетчатку, носовые и маточные кровотечения, часто ошибочно расцениваемые как дисфункциональные, реже – желудочно-кишечные, внутричерепные. Гемартрозы редки и поражают лишь единичные суставы, не ведут к глубоким нарушениям функции опорно-двигательного аппарата. Наиболее мучительны изнуряющие и анемизирующие меноррагии, из-за которых иногда приходится прибегать к экстирпации матки. Во время беременности фактор Виллебранда при одних формах нормализуется и роды протекают нормально, при других – остается сниженным и роды осложняются при отсутствии адекватной терапии опасными для жизни кровотечениями. Возможно сочетание болезни Виллебранда с различными мезенхимально-сосудистыми дисплазиями – телеангиэктазией (форма Квика), артериовенозными шунтами, пролабированием створок клапанов сердца, слабостью связочного аппарата и т. д.

Диагноз устанавливают по типичной форме пожизненной кровоточивости и выявлению в разных сочетаниях следующих признаков: положительных проб на ломкость капилляров; удлинения времени кровотечения, особенно в пробе с наложением манжеты (+40 мм рт. ст.) по Айви при нормальном содержании тромбоцитов в крови, нормальной их величине; снижения адгезивности тромбоцитов к стеклу и коллагену, снижения агглютинации их под влиянием ристоцетина и одновременного снижения свертываемости крови при исследовании активированного частичного тромбопластинового времени. При большинстве форм снижены активность фактора Виллебранда в плазме и (или) тромбоцитах, а также уровень связанного с ним антигена. Коагуляционная активность фактора VIII при одних формах снижена, при других – нормальна. После трансфузии свежей донорской плазмы или введений криопреципитата активность фактора VIII при болезни Виллебранда возрастает в большей степени и на более длительный срок, чем при гемофилии А. Ряд форм болезни Виллебранда связан с неправильным распределением этого фактора между плазмой и тромбоцитами (например, в тромбоцитах их мало, в плазме – много или наоборот) и нарушением его мультимерной структуры.

Лечение. При кровотечениях и хирургических вмешательствах – введения криопреципитата и струйно свежезамороженной плазмы. Дозы и частота их введения могут быть в 2–3 раза меньше, чем при гемофилии А. С первого и до последнего дня менструального цикла, а также при носовых и желудочно-кишечных кровотечениях назначают внутрь аминокапроновую кислоту (8-12 г/сут) или другой антифибринолитик, либо осуществляют гормональный гемостаз.

Профилактика. Избегать браков между больными (в том числе между родственниками) в связи с рождением детей с тяжелой гомозиготной формой болезни.

Дефицит фактора XI (гемофилия С) – редкое аутосомно-наследуемое заболевание (чаще встречается у евреев), характеризующееся слабым нарушением внутреннего механизма начального этапа свертывания крови, отсутствием или незначительной выраженностью геморрагии.

Клиническая картина. Чаще всего болезнь протекает бессимптомно и случайно выявляется при исследовании свертывающей системы крови. Спонтанная кровоточивость отсутствует или незначительна. Травмы и операции в ряде случаев (не всегда даже у одного и того же больного) осложняются кровотечениями.

Диагностика основана на выявлении нарушения начального этапа свертывания крови (АЧТВ) при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени. В коррекционных тестах нарушение исправляют добавлением как нормальной BaSO₄-плазмы, так и нормальной сыворотки (отличие от легчайших форм гемофилии А и В).

Лечение. В большинстве случаев лечения не требуется. При операциях и родах, осложненных кровотечениями, – струйные трансфузии свежезамороженной плазмы. Профилактика такая же, как при болезни Виллебранда.

Диспротромбии – геморрагические диатезы, обусловленные наследственным дефицитом факторов протромбинового комплекса – VII (гипопроконвертинемия), X (болезнь Стюарта – Прау эра), II (гипопротромбинемия) и V (гипоакцелеринемия). Дефицит перечисленных факторов часто встречается как приобретенный дефект системы гемостаза, но редко (факторы VII, X, V) или крайне редко (фактор II) как наследственный дефект.

Клиническая картина. При легких формах – микроциркуляторный, при более тяжелых – смешанный тип кровоточивости. Гемартрозы редки (преимущественно при дефиците фактора VII).

Диагноз. При всех формах значительно удлинено протромбиновое время (снижен протромбиновый индекс) при нормальном тромбиновом времени. Внутренний механизм свертывания (активированное частичное тромбопластиновое время) нарушен при дефиците факторов X, V и II, но остается нормальным при дефиците фактора VII. Разграничение дефицита факторов X, V и II проводят с помощью корригирующих проб, тестов со змеиными ядами, путем количественного определения каждого из факторов.

Приобретенные формы дефицита факторов протромбинового комплекса чаще всего обусловлены приемом антикоагулянтов непрямого действия (кумаринов – пелентана, синкумара и др., фенилина), К-витаминной недостаточностью при обтурационной желтухе и кишечном дисбактериозе, тяжелыми заболеваниями печени, системным амилоидозом, чрезмерной депрессией этих факторов (ниже 20 % нормы) на 3-7-й день после рождения (геморрагическая болезнь новорожденных). Следует, однако, учитывать, что в указанных ситуациях кровоточивость часто возникает и вследствие одновременного развития ДВС-синдрома.

Клиническая картина. Комплексный приобретенный дефицит витамин К-зависимых факторов первоначально проявляется петехиальносинячковой кровоточивостью (в частности, геморрагиями в местах инъекций, носовыми и десневыми кровотечениями, гематурией), затем более обширными кровоподтеками и гематомами в области спины, в забрюшинном пространстве, геморрагиями в брюшину и стенку кишок, нередко имитирующими острый живот, меленой, иногда кровоизлияниями в мозг.

Диагноз устанавливают по наличию геморрагического синдрома и характерных нарушений гемостаза – резкого снижения протромбинового индекса и свертываемости в общих коагуляционных тестах (АЧТВ) при нормальных тромбиновом времени, уровне фибриногена, отрицательных паракоагуляционных тестах, нормальном содержании в крови тромбоцитов. Учитывают предшествующие заболевания и воздействия, в том числе возможность отравления кумаринами (лекарственные формы, крысиный яд и др.).

Лечение. При наследственном дефиците факторов протромбинового комплекса – заместительная терапия (свежезамороженная плазма, введение препарата ППСБ в/в). При приобретенных формах – такая же терапия и введение водорастворимых препаратов витамина К (викасол, канавит, канакион) до купирования кровоточивости и нормализации протромбинового времени.

Дисфибриногенемии – наследственные молекулярные аномалии фибриногена, характеризующиеся либо замедлением свертывания этого белка под влиянием тромбина и тромбиноподобных ферментов, либо неправильной его полимеризацией, либо изменением чувствительности к фибринолизину (плазмину). Кровоточивость (как правило, легкая петехиальносинячковая) выявляется лишь при некоторых формах, тогда как при большинстве форм нет угрозы кровотечений или имеется наклонность к тромбозам.

Лечение в большинстве случаев не показано; при острых обстоятельствах (большие операции, множественный тромбоз) – плазмаферез с заменой таким же объемом свежезамороженной плазмы (по 800-1000 мл в день в течение 2–3 дней).

ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ – изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но всегда имеющие реактивный характер и не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую они похожи. Могут быть вызваны различными инфекциями, интоксикациями, опухолями, метастазами опухолей в костный мозг.

Патогенез. Механизм развития неодинаков при различных типах реакций: в одних случаях – выход в кровь незрелых клеточных элементов, в других – повышенная продукция клеток крови либо ограничение выхода клеток в ткани, либо наличие нескольких механизмов одновременно. Лейкемоидные реакции могут касаться изменений в крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке. Особую группу реакций составляют изменения белковых фракций крови, имитирующие опухоли иммунокомпетентной системы – миеломную болезнь, макроглобулинемию Вальденстрема.

Лейкемоидные реакции гранулоцитарного типа, напоминающие хронический миелолейкоз или сублейкемический миелоз, сопровождают тяжелые инфекции, интоксикации. В крови отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом ядерной формулы до миелоцитов. В отличие от хронического миелолейкоза реактивный лейкоцитоз всегда имеет в своей основе тяжелый процесс, сопровождающийся повышением температуры тела, наличием воспалительных очагов, сепсиса. Именно с массивной гибелью микробных тел и попаданием в кровь эндотоксина связаны выброс в кровь гранулоцитарного резерва костного мозга, повышенная продукция гранулоцитов. В начале хронического миелолейкоза и при сублейкемическом миелозе, с которым можно спутать воспалительную картину крови, никакой интоксикации не наблюдается, соматически больной совершенно сохранен. В сомнительных случаях динамическое наблюдение позволит устранить диагностические затруднения: либо станет очевидным воспалительный процесс, либо неуклонный рост числа лейкоцитов послужит основанием для специального исследования костного мозга (см. Хронический миелолейкоз). Изредка нейтрофильный лейкоцитоз без существенного омоложения формулы наблюдается при раке, однако при хроническом миелолейкозе всегда имеется «омоложение» формулы до миелоцитов и промиелоцитов.

Эозинофильные реакции крови сопровождают аллергические диатезы, сенсибилизацию организма паразитами, лекарственными препаратами, изредка опухолевый рост (например, лимфогранулематоз, Т-клеточную лимфосаркому, рак). Высокая эозинофилия крови требует тщательного исследования: в первую очередь исключения медикаментозной сенсибилизации, инвазии паразитов. В редких случаях высокая эозинофилия может отражать реакцию на острый Т-клеточный лейкоз в алейкемической стадии (когда бластные клетки еще не вышли в кровь), рак. Поэтому при немотивированной высокой эозинофилии необходимо всестороннее обследование в целях исключения онкологического заболевания, в том числе пункция костного мозга. Уровень лейкоцитоза при высокой эозинофилии может достигать многих десятков тысяч в 1 мкл. Эозинофилия всегда сочетается с высоким процентом эозинофилов в костном мозге. Изредка наблюдается стойкая бессимптомная эозинофилия у совершенно здоровых людей – «конституциональная эозинофилия» (такой диагноз может быть поставлен лишь после квалифицированного специального обследования больного на носительство паразитов, исключения иных причин, о которых говорилось выше, и многолетнего наблюдения). Высокая эозинофилия может сопровождаться пристеночным фибропластическим эндокардитом («эозинофильный коллагеноз»); и то и другое является дебютом развития гематосаркомы.

Реактивные эритроцитозы довольно часто служат предметом для проведения дифференциального диагноза с эритремией. Причиной эритроцитозов чаще всего являются заболевания легких с понижением оксигенации крови, врожденные пороки сердца, артериовенозные аневризмы. Высокий эритроцитоз, иногда с несколько повышенным содержанием тромбоцитов, наблюдается при гипернефроидном раке почки (который может сопровождаться повышенной выработкой эритропоэтина). Левосторонняя опухоль почки может быть ошибочно принята за увеличенную селезенку – характерный признак эритремии. В таких случаях необходимо ультразвуковое и компьютерно-томографическое исследование. Кроме того, при пункции пальпируемого образования в пунктате обнаруживают раковые клетки, при эритремии – лимфоциты, молодые элементы гранулоцитов, эритрокариоциты. Важнейшими критериями в дифференциальной диагностике эритремии с симптоматическими эритроцитозами являются картина трепаната костного мозга и определение массы крови. Некоторую роль в дифференцировке этих процессов играет оценка СОЭ, которая резко замедлена при эритремии и не изменена, а иногда и ускорена при эритроцитозах, однако этот признак не абсолютно надежен.

Миелемия – наличие в крови клеток костного мозга – миелоцитов, промиелоцитов, эритрокариоцитов, реже ядер мегакариоцитов. Эта картина в какой-то мере может напоминать острый эритромиелоз, от которого ее отличает отсутствие бластных клеток, в большом количестве присутствующих при этом лейкозе в крови (на ранних стадиях их там может и не быть) и в костном мозге. Миелемия встречается при милиарных метастазах рака в кости: пунктат костного мозга содержит обычно очень мало костномозговых клеток, а при тщательном исследовании мазка можно обнаружить скопления раковых клеток (при гемолизе пунктат очень богат клеточными элементами, преобладают эритрокариоциты).

Лейкемоидные реакции лимфатического типа чаще всего обусловлены вирусной инфекцией. Наиболее распространенный реактивный лимфоцитоз – малосимптомный инфекционный лимфоцитоз. По картине крови его легко можно принять за хронический лимфолейкоз, но он встречается почти исключительно у детей, а у них не бывает хронического лимфолейкоза. Инфекционный лимфоцитоз продолжается обычно несколько дней, сопровождается легкими катаральными явлениями. Для проведения дифференциального диагноза с хроническим лимфолейкозом нет необходимости в пункции костного мозга – нужно лишь выждать несколько дней с окончательным суждением о диагнозе. Реактивный лимфоцитоз может возникать после спленэктомии.

Лейкемоидные реакции моноцитарного типа встречаются при туберкулезе, саркоидозе, макроглобулинемии Вальденстрема, хронических воспалительных процессах. Реактивный моноцитоз отличается от хронического моноцитарного лейкоза наличием признаков какого-либо заболевания, в то время как хронический моноцитарный лейкоз в течение первых лет болезни практически бессимптомен. В сомнительных случаях при длительно наблюдаемом моноцитозе показана трепанобиопсия костного мозга, которая при хроническом моноцитарном лейкозе выявляет выраженную клеточную гиперплазию с почти полным вытеснением жира. При реактивном моноцитозе костный мозг нормальный. Для макроглобулинемии Вальденстрема характерны лимфатическая гиперплазия в костном мозге (по пунктату), моноклоновое увеличение IgM в сыворотке крови.

В редких случаях инфекционный мононуклеоз у детей принимают за острый лейкоз. Это возможно лишь при анализе плохо приготовленных мазков крови: у детей нередко мононуклеары инфекционного мононуклеоза содержат нуклеолы. Но в правильно приготовленном мазке при мононуклеозе никогда нет обязательных для острого лейкоза бластных клеток. В сомнительных случаях всякая попытка лечить больного с подозрением на лейкоз преднизолоном или цитостатическими препаратами не допустима! Правильный диагноз устанавливают при повторных исследованиях крови, в которой при инфекционном мононуклеозе происходит закономерная морфологическая эволюция: широкоплазменные клетки становятся узкоплазменными, хроматин ядер приобретает менее гомогенную структуру. При остром лейкозе появившийся бластоз в крови быстро нарастает. Во всех подобных случаях обязательно сохранение мазков до окончательного установления диагноза.

Широкоплазменные (как при инфекционном мононуклеозе) клетки могут встречаться при лекарственном дерматите. Отсутствие бластного строения ядра (бластная клетка имеет нежноструктурную хроматиновую сеть с равномерностью окраски и калибра нитей; в толстом мазке бластные клетки приобретают черты зрелого лимфоцита) отличает эту реакцию от острого лейкоза.

К лейкемоидным реакциям костного мозга относят некоторые формы и стадии агранулоцитоза и особенно этапы «выхода» из него. Картина костного мозга в этих случаях имитирует острый лейкоз. В крови отмечается почти полное отсутствие зрелых гранулоцитов. Как правило, имеет место связанная с агранулоцитозом инфекция. Бластные клетки в крови при агранулоцитозе никогда не появляются. Продолжительность выхода из агранулоцитоза, когда в костном мозге может оказаться очень много промиелоцитов или несколько ранее – большое количество клеток-предшественников, внешне напоминающих крупные лимфоциты, но имеющих гомогенное строение ядерного хроматина, составляет 2–3 дня. В сомнительных случаях необходимо подождать несколько дней для окончательного суждения о диагнозе: при выходе из агранулоцитоза состав крови нормализуется и необходимости в повторной пункции костного мозга не будет, при остром лейкозе в крови сохранится гранулоцитопения и для уточнения ее характера придется повторить пункцию костного мозга.

Изменения белковых фракций крови, напоминающие миеломную болезнь или болезнь Вальденстрема, могут встречаться при хроническом гепатите, хроническом нефрите, гипернефроидном раке почки, паразитарных инвазиях и некоторых других состояниях. Изменениям сывороточных белков нередко сопутствует повышенный процент плазматических клеток в костном мозге. От миеломной болезни эти реактивные изменения отличаются следующими признаками: а) отсутствием моноклоновости гамма-глобулина (если даже и определяется М-градиент, обычно отсутствует моноклоновость белка, определяемая с помощью иммуноэлектрофореза); б) процент плазматических клеток в костном мозге менее 10–12 (для доказательной миеломной болезни их процент должен быть существенно выше). В редких случаях хронического гепатита, хронического нефрита, аутоиммунной гемолитической анемии, генерализованного васкулита может иметь место и истинная моноклоновость того или иного иммуноглобулина. Если речь идет о моноклоновости IgM, то можно подозревать макроглобулинемию Вальденстрема, при моноклоновости других белков – миеломную болезнь. Последняя должна быть во всех случаях подтверждена нахождением в костном мозге высокого процента плазматических клеток. Болезнь Вальденстрема подтверждается высоким процентом лимфоцитов (реже – плазматических клеток или и тех и других) в костном мозге. И при том и при другом виде лейкоза обычно снижается уровень нормальных имму-ноглобулинов в сыворотке крови.

Серьезные подозрения на существование парапротеинемического гемобластоза может вызывать так называемая болезнь иммунных комплексов: генерализованный васкулит, проявляющийся преимущественно либо синдромом Шенлейна – Геноха, либо картиной нефрита, либо сочетанием множественных геморрагий в легочную ткань и нефрита (синдром Гудпасчера), либо распространенным васкулитом, поражающим все органы и системы, включая головной мозг. В основе этого процесса лежит появление комплекса антигена и иммуноглобулина или двух иммуноглобулинов, к которым присоединяется и комплемент (его уровень в крови в связи с этим резко падает); крупные иммунные комплексы выпадают в осадок в охлажденной сыворотке (криоглобулинемия); их циркуляция в крови ведет к повреждению эндотелия и развитию органной патологии. В иммунном комплексе двух иммуноглобулинов один из иммуноглобинов является антигеном (чаще G), другой – антителом (чаще М). При этом может быть истинная моноклоновость IgM.

«Виновником» комплексообразования обычно бывает антитело, способное к соединению не только с собственным, но и с донорским соответствующим иммуноглобулином. Источником моноклонового IgM могут быть болезнь Вальденстрема, лимфосаркома, зрелоклеточная лимфоцитарная опухоль – лимфоцитома, лимфолейкоз, и эта продукция может быть не связанной с лимфоцитарной опухолью, а спровоцированной аутоагрессивным процессом (в частности, аутоиммунным гемолизом), раковой опухолью, паразитарной инвазией. Кроме того, причина появления иммунных комплексов может оставаться невыясненной (идиопатическая форма). Изредка криоглобулинемия бывает непродолжительным эпизодом в течение острых инфекций, в частности гепатита, тяжелой пневмонии и др. Поэтому сам по себе феномен криоглобулинемии, особенно при обнаружении моноклоновости одного из иммуноглобулинов, требует специализированного обследования больного для исключения всех перечисленных заболеваний, которые могут быть ее причиной.

Лимфаденит иммунобластный – реактивное разрастание лимфатических узлов (иногда и селезенки), обусловленное увеличением числа и размеров фолликулов за счет гиперплазии их центров размножения, клетки которых представлены молодыми крупными со светлыми ядрами лимфоцитами-иммунобластами. Следует отметить, что до последнего времени эти клетки патогистологи называли ретикулярными. Доказано, что они никакого отношения к стромальным, ретикулярным клеткам не имеют, что это лимфоциты, которые под влиянием антигенного стимулирования увеличиваются в размерах, иногда становятся двуядерными. Иммунобластный лимфаденит развивается при лекарственных дерматитах, является патогистологическим субстратом инфекционного мононуклеоза, возникает в ответ на интоксикацию (например, туберкулезную), введение вакцин, сывороток; он может быть первым симптомом системной красной волчанки и встречается при других диффузных заболеваниях соединительной ткани. Иммунобластный лимфаденит напоминает медуллярную форму лимфосарком, лимфогранулематоз.

Решающая роль в диагностике этого состояния принадлежит патогистологу, исследующему биопсийный материал. Но для исключения непоправимой ошибки (при диагнозе саркомы начинают мощную цитостатическую терапию, которая уничтожит все следы лимфаденита, и ревизовать диагноз уже будет невозможно, а эта терапия крайне небезопасна, в частности она увеличивает риск заболеть лейкозом в сотни, а иногда и в тысячи раз) патологоанатом должен получить точнейшие сведения о больном. Сомнительная картина всегда должна истолковываться против опухоли. Иногда для уточнения диагноза приходится проводить повторные биопсии.

Большую помощь в диагностике оказывают отпечаток и мазок с поверхности биопсированного лимфатического узла (это необходимо делать при всех биопсиях). При лимфосаркоме преобладающее большинство клеток (минимум 30 %) составляют однообразные бластные клетки. При иммунобластном лимфадените бластных клеток обычно менее 10 %, они разнообразны по степени зрелости ядра, базофилии цитоплазмы, обнаруживается много плазматических клеток. Патогистологическое заключение по результатам исследования лимфатического узла должно быть очень подробным, исключающим неопределенную диагностику. Патогистолог по имеющейся картине не всегда может поставить диагноз опухоли, и это должно быть точно отражено в заключении. Например, для распознавания начальных форм доброкачественных лимфом (лимфоцитом) иногда приходится длительно наблюдать больного и исследовать лимфатические узлы повторно. Для диагностики начальных форм миеломной болезни, подозреваемой по обнаружению моноклонального иммуноглобулина, иногда требуются многолетние наблюдения и повторные пункции костного мозга. До уточнения диагноза противоопухолевая терапия противопоказана.

ЛЕЙКОЗЫ. Лейкоз – опухоль кроветворной системы, возникающая из кроветворных клеток и первично поражающая костный мозг. Разделение лейкозов на две основные группы – острые и хронические – определяется строением опухолевых клеток: к острым отнесены лейкозы, клеточный субстрат которых представлен бластами, а к хроническим – лейкозы, при которых основная масса опухолевых клеток состоит преимущественно из зрелых элементов.

Основной причиной возникновения лейкозов являются хромосомные аберрации. Наиболее распространенные мутагенные факторы: ионизирующее излучение, воздействие определенных химических веществ (соединения бензола, цитостатические препараты – имуран, циклофосфан, лейкеран, кармустин, мелфалан, мустарген, вепезид). Вероятность возникновения острых лейкозов среди больных, получавших цитостатическую терапию (так называемые вторичные лейкозы), повышается в сотни раз. Интервал до появления лейкоза после воздействия ионизирующего излучения составляет 5-10 лет, а после химиотерапии – 2 года с максимумом 6-10 лет. Индуцированные лейкозы отличаются от спонтанных как особыми клиническими (нередко предшествующая дебюту опухоли миелодисплазия, резистентность лейкоза к проводимому лечению, плохой прогноз), так и цитогенетическими особенностями. К последним относятся часто выявляемые при вторичных лейкозах моносомия или делеция хромосом 5-й и 7-й, трисомия 8-й хромосомы, структурные перестройки 3-й и 11-й хромосом. Показана предрасполагающая к лейкозам роль наследственных дефектов в миелоидной и лимфатической ткани. Описаны наблюдения доминантного и рецессивного наследования хронического лимфолейкоза, отмечена низкая заболеваемость этим лейкозом в некоторых этнических группах и повышенная – в других. Чаще в этих случаях наследуется не сам лейкоз, а нестабильность генома, предрасполагающая родоначальные миелоидные или лимфоидные клетки к лейкозной трансформации. Определенную роль в возникновении лейкозов и лимфом играют иммунодефицитные состояния и вирусы. Например, ВИЧ-инфицированные страдают первичной лимфомой ЦНС в сотни раз чаще, чем в остальной популяции, причем в большинстве случаев эта опухоль связана у них с инфекцией вирусом Эпштейна – Барр.

При любом лейкозе происходит бесконтрольный рост и расселение по организму клона опухолевых лейкозных клеток – потомков одной мутировавшей клетки. Нестабильность генома этих клеток обусловливает появление в первоначальном опухолевом клоне новых субклонов, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечебных средств отбираются наиболее автономные. Этим феноменом объясняются прогредиентность течения лейкозов, их уход из-под контроля цитостатиков, изменения локализации опухолевого роста, что и составляет существо опухолевой прогрессии, свойственной злокачественному росту.

Основную массу хронических лейкозов составляют опухоли доброкачественные, которым не свойственна опухолевая прогрессия на протяжении длительного срока болезни. В массе клеток этих опухолей нет новых субклонов, их морфология и места распространения остаются постоянными, они не уходят из-под контроля цитостатиков вплоть до финального обострения, когда их течение и морфология соответствуют либо острым лейкозам, либо саркомам.

ЛЕЙКОЗЫ ОСТРЫЕ. Острый лейкоз – злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются бластные клетки.

Острый лимфобластный лейкоз чаще встречают в детском возрасте и после 40 лет. Острый миелобластный лейкоз одинаково встречается во всех возрастных группах.

Патогенез обусловлен пролиферацией клона опухолевых клеток с характерными цитогенетическими поломками в костном мозге, угнетением нормального кроветворения, выходом бластных клеток в кровь, метастазированием их в другие кроветворные (селезенка, печень, лимфатические узлы) и некроветворные (кожа, ЦНС, яички, легкие) органы.

В основу классификаций острых лейкозов положены внешний вид и цитохимические особенности бластных клеток, их иммунофенотип и генетические особенности. Интенсивное изучение цитогенетических и иммунологических особенностей гемобластозов привело к принятию классификации ВОЗ (1999). В соответствии с ней выделяют следующие варианты острых миелоидных лейкозов (OMЛ): острый миеломонобластный лейкоз (как вариант – OMЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16) (p13q22) или t(16;16) (p13;q11)), OMЛ с 11q23 (MLL) дефектами, острый эритроидный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, острый базофильный лейкоз, острый панмиелоз с миелофиброзом, острые бифенотипические лейкозы, OMЛ с мультилинейной дисплазией и вторичный OMЛ.

Острые лимфобластные лейкозы подразделяют не только в соответствии с цитогенетическими нарушениями, но и в зависимости от экспрессии иммунологических маркеров – CD (кластеры дифференцировки), которые указывают на степень зрелости составляющих опухоль клеток. В нашей стране и большинство гематологов за рубежом выделяют детский вариант острого лимфобластного лейкоза, имеющий хороший прогноз.

Для всех острых лейкозов характерны нарастающая «беспричинная» слабость, недомогание, иногда одышка, головокружение, обусловленные анемией. Повышение температуры тела, интоксикация – частые симптомы нелимфобластных острых лейкозов. Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки – частый признак острых лимфобластных лейкозов, но может развиваться независимо от формы острого лейкоза в терминальной стадии. Нередок геморрагический синдром, обусловленный прежде всего тромбоцитопенией: кровоточивость слизистых оболочек, петехиальная сыпь на коже, особенно голеней. В легких, миокарде и других тканях и органах могут появляться лейкозные бластные инфильтраты.

Наиболее частые формы острого лейкоза у взрослых – миелобластный и миеломонобластный лейкозы. В начале заболевания при этих формах печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимфатические узлы не увеличены, вместе с тем нередки глубокая гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. Нередко выражена интоксикация, повышена температура тела. Бластные клетки имеют структурные ядра с нежной сетью хроматина, нередко несколько мелких нуклеол; цитоплазма бластных клеток содержит азурофильную зернистость или палочки Ауэра, которые дают положительную реакцию на пероксидазу и липиды. При остром миелобластном лейкозе иммунофенотип бластных клеток HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+, CD70-/+, CD15-/+, TdT-/+, при цитогенетическом исследовании иногда выявляются дефекты хромосом 5-й или 7-й, транслокация t(9; 22).

При миеломонобластном лейкозе в цитоплазме выявляются не только эти вещества, но и альфанафтилэстераза, характерная для элементов моноцитарного ряда; альфанафтилэстераза подавляется фторидом натрия. Иммунофенотип: HLA-DR, CD15, CD14+/-, CD33>CD13, CD34-/+, слабая экспрессия CD4. Цитогенетические нарушения: перестройки 11q23 в 35 % случаев, Inv(16) или t(16;16), в большинстве случаев М4 с выраженной эозинофилией.

Острые лимфобластные лейкозы чаще встречаются у детей. Как правило, с самого начала протекают с лимфоаденопатией, увеличением селезенки, иногда с оссалгиями. В крови вначале может отмечаться лишь умеренная нормохромная анемия, лейкопения, но в костном мозге – тотальный бластоз. Бластные клетки имеют округлое ядро с нежной сетью хроматина и 1–2 нуклеолами, беззернистную цитоплазму. При ШИК-реакции в цитоплазме выявляются глыбки гликогена, сосредоточенные в виде ожерелья вокруг ядра.

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается довольно редко; до последнего времени он характеризовался быстротой течения. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия, обусловленные ДВС-синдромом. Лимфатические узлы, печень и селезенка обычно не увеличены. В гемограмме анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге, а обычно и в периферической крови выявляется большой процент атипических бластов. Бластные клетки различной величины и формы имеют цитоплазму, густо заполненную в одних клетках крупной фиолетово-бурой зернистостью, располагающейся и на ядре, в других – мелкой обильной азурофильной зернистостью; нередки палочки Ауэра. Зернистость содержит кислые сульфатированные мукополисахариды. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Иммунофенотип: HLA-DR(-), CD13, CD15, CD33, CD34-/+, иногда экспрессируется Т-клеточный антиген CD2. Цитогенетические нарушения: t(15;17). Если транслокация не выявляется цитогенетическими методами, перестройка гена RAR определяется молекулярно-биологически. Иногда определяются вариантные транслокации t(11;17), t(5;17), что прогностически соответствует плохому ответу на химиотерпию.

Острый монобластный лейкоз встречается относительно редко. Типичное начало этой формы мало отличается от миелобластной, но более выражены интоксикация и повышение температуры тела до фебрильных цифр. Частый симптом – гиперплазия слизистой оболочки десен из-за лейкемических пролифератов в них. В крови вначале может быть относительно сохранен гранулоцитарнный росток, наряду с бластами обнаруживается много зрелых, в большей или меньшей степени уродливых моноцитов. Бластные клетки имеют бобовидное структурное ядро с несколькими нуклеолами и серовато-голубую цитоплазму иногда со скудной азурофильной зернистостью. Цитохимически выявляется положительная реакция на ?-нафтилэстеразу, подавляемую фторидом натрия, слабоположительная реакция на пероксидазу и липиды. В сыворотке крови и моче этих больных высок уровень лизоцима. Иммунофенотип и хромосомные нарушения идентичны таковым при миеломонобластном лейкозе.

Острый мегакариобластный лейкоз встречается очень редко. Для него характерно присутствие в костном мозге и крови мегакариобластов (клеток с бластным, но гиперхромным ядром, узкой цитоплазмой с нитевидными выростами), а также недифференцированных бластов. Нередко в крови и костном мозге встречаются уродливые мегакариоциты и осколки их ядер. Характерен тромбоцитоз (более 100 · 10⁴ в 1 мкл), но может быть и тромбоцитопения. Иммунофенотип: HLA-DR-/+, CD33+/-, CD34, CD41, CD61. Острый мегакариобластный лейкоз – наиболее часто встречающийся тип острого лейкоза у детей с трисомией 21.

Острый эритромиелоз встречается сравнительно редко. Заболевание характеризуется гиперплазией клеток красного ряда без признаков резкого гемолиза. Клинические симптомы прогрессирования нормо– или гиперхромной анемии без ретикулоцитоза (обычно до 2 %), нерезкая иктеричность из-за распада эритрокариоцитов, нарастающие лейкопения и тромбоцитопения. В костном мозге повышено содержание клеток красного ряда мегалобластического типа, иногда с наличием многоядерных эритробластов и недифференцированных бластных клеток. В отличие от других форм острого лейкоза опухолевые клетки красного ряда нередко дифференцируются до стадии эритрокариоцита или до эритроцита. Острый эритромиелоз часто трансформируется в острый миелобластный лейкоз. Иммунофенотип: HLA-DR, CD13-/+, CD33+/-, CD34, слабая экспрессия CD4, зрелые формы экспрессируют гликофорин. Цитогенетические нарушения: специфических дефектов нет. Иногда определются моносомии или делеции 7-й или 5-й хромосомы.

Нейролейкемия – одно из частых осложнений острого лейкоза, реже хронического миелолейкоза. Нейролейкемия – это лейкемическое поражение (инфильтрация) оболочек мозга. Особенно часто это осложнение встречается при остром лимфобластном лейкозе детей, реже – при других формах острого лейкоза. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (интратумор, прогностически более тяжелый тип опухолевого роста).

Клиника нейролейкемии складывается из менингеального и гипертензионного синдромов. Отмечают стойкую головную боль, повторную рвоту, вялость, раздражительность, отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие и другие признаки поражения черепных нервов и менингеальные знаки. В цереброспинальной жидкости высокий бластный цитоз. Обнаружение высокого цитоза и бластных клеток в ликворе – более ранний признак нейролейкемии, чем описанная клиническая картина. При внутримозговых метастазах – картина опухоли мозга без цитоза.

Картина периферической крови. Подозрение на лейкоз возникает при наличии следующих изменений периферической крови: нормохромная нормоцитарная анемия; лейкопения; лейкоцитоз с бластозом – необязательный признак острого лейкоза. Нейтропения (не зависит от общего количества лейкоцитов); абсолютный лимфоцитоз; тромбоцитопения (присутствует почти всегда); «лейкемический провал» – в периферической крови бласты и зрелые формы без промежуточных; при остром миелобластном лейкозе в цитоплазме бластов можно обнаружить азурофильные гранулы, палочки Ауэра; появление в периферической крови несвойственных для нее промиелоцитов, миелоцитов, обнаружение агранулярных нейтрофилов является вспомогательным диагностическим признаком.

Пункция костного мозга (стернальная пункция) – основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза и идентификации (морфологической, иммунофенотипической, цитогенетической) типа лейкоза. Изредка аспирация костного мозга может быть затруднена в связи с выраженным фиброзом, что чаще встречается при миелобластных вариантах.

Миелограмма (количественное определение всех клеточных форм костного мозга) при острых лейкозах: увеличение содержания бластных клеток существенно более 5 % и до тотального бластоза (диагноз можно считать установленным при бластозе в несколько десятков процентов); морфология бластов различна в зависимости от типа лейкоза; увеличение промежуточных форм; лимфоцитоз; красный росток кроветворения угнетен (за исключением острого эритромиелоза); мегакариоциты отсутствуют или их количество незначительно (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).

Определение морфологии бластных клеток методом световой микроскопии.

Цитохимическое исследование – основной метод диагностики форм острых лейкозов. Его проводят в целях выявления специфических для различных бластов ферментов. Так, при острых лимфобластных лейкозах определяется положительная ШИК-реакция на гликоген, поскольку микроскопическая картина сходна с таковой при остром миелоидном лейкозе, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлорацетатэстеразу. При острых миелобластных лейкозах – положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорацетатэстеразу. ШИК-реакция зависит от формы острого миелоидного лейкоза.

Иммунофенотипирование бластов проводится автоматизированным методом – на проточном цитофлюориметре или имму но ферментным методом на стекле с использованием световой микроскопии. Последний имеет то преимущество, что его можно проводить параллельно с цитохимическим исследованием. Иммунофенотипирование позволяет определить с помощью моноклональных антител наличие или отсутствие различных специфических мембранных, цитоплазматических и ядерных антигенов на бластных клетках. Его проведение в первую очередь необходимо для точной диагностики острых лимфобластных лейкозов, а также в трудных случаях дифференциальной диагностики острых лимфобластных и миелобластных лейкозов. Это принципиальный момент, поскольку лечение этих форм разное.

Цитогенетическое исследование бластных клеток не только является важным диагностическим методом, но и свидетельствует о прогнозе болезни.

Другие обязательные первичные методы исследования.

Исследование ликвора. Повышенный цитоз за счет бластов указывает на нейролейкемию, повышенное давление ликвора – на внутричерепную гипертензию, обусловленную поражением твердой мозговой оболочки.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: расширение тени средостения за счет увеличения внутригрудных лимфатических узлов, лейкемиды в легких.

Биохимический анализ крови, электро– и эхокардиография необходимы для определения исходных показателей функций жизненно важных органов и проводятся перед началом и во время химиотерапии, поскольку применяемые цитостатики обладают кардио-, гепато– и нефротоксичными свойствами.

УЗИ увеличение печени и селезенки, очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах.

Лечение проводят только в условиях специализированного отделения (гематологического, онкологического), при наличии изоляторов (боксов), реанимационного оборудования, отделения переливания крови. Для проведения частых инфузий, трансфузий показана катетеризация центральной вены.

Полихимиотерапия направлена на достижение и закрепление ремиссии заболевания, состоит из нескольких этапов, различна при лимфобластных и миелобластных лейкозах. Дозы вводимых препаратов зависят от площади поверхности тела больного, рассчитываемой по соотношению массы тела и роста пациента. Включает в себя фазу индукции (достижения) ремиссии, консолидации (закрепления) ремиссии, реиндукции (усиление терапии для элиминации возможного остаточного опухолевого клона), профилактики нейролейкемии и поддерживающей терапии. Начинать лечение химиопрепаратами до установления типа (лимфобластный, миелобластный) и варианта острого лейкоза нельзя.

Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ). Выделяют группы стандартного и высокого риска ОЛЛ (за исключением варианта В-ОЛЛ, который лечат по иной программе).

К группе стандартного риска относят больных с Common пре-пре-В, пре-В и Т-ОЛЛ в возрасте от 15 до 35 лет и от 51 до 65 лет; не лечившихся по поводу данного заболевания ранее; с числом лейкоцитов менее 30 000/мкл; при получении ремиссии в течение первых 4 нед терапии. К группе высокого риска относятся больные: с ранним пре-пре-В-ОЛЛ, билинейным ОЛЛ, в возрасте от 15 до 50 лет; Common пре-пре-В, пре-В и Т-ОЛЛ в возрасте от 35 до 50 лет; при обнаружении t(9; 22), экспрессии миелоидных маркеров на лимфобластах; с числом лейкоцитов более 30 000/мкл; при отсутствии ремиссии на 28-й день терапии.

Протокол стандартного риска

Индукция ремиссии (в среднем продолжается 2 мес). Используют комбинации винкристина в разовой дозе 1,4 мг/м² (не выше 2 мг) в/в, преднизолона в дозе 60 мг/м² внутрь, даунорубицина в дозе 45 мг/м² в/в, 5000 ЕД L-аспарагиназы в/в, циклофосфамида в дозе 600 мг/м² в/в, цитарабина в дозе 75 мг/м² в/в, 6-меркапторпурина 60 мг/м² внутрь и 6 люмбальных пункций с интратекальным 15 мг метотрексата, 30 мг преднизолона и 30 мг цитарабина.

Консолидацию ремиссии проводят в течение 5 дней на 13, 17, 31, 35-й нед лечения. Применяют в/в вепезид 120 мг/м² и цитарабин 75 мг/м².

Реиндукцию ремиссии проводят с 21 по 26 нед лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии.

Поддерживающую терапию проводят метотрексатом 20 мг/м² в/в и 6-меркаптопурином 60 мг/м² внутрь через 3–4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет.

Протокол высокого риска

Терапия группы высокого риска отличается тем, что после стандартной индукции ремиссии проводится жесткая консолидация двумя 7-дневными курсами RACOP с интервалом 4–5 нед (рубомицин 45 мг/м в/в, цитарабин 100 мг/м² в/в, циклофосфамид 400 мг/м² в/в, винкристин 1,4 мг/м², но не более 2 мг в/в и преднизолон 40 мг/м² внутрь).

После окончания консолидации и оценки результатов в зависимости от получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводится постконсолидационная терапия, включающая:

(A). Протокол лечения стандартного риска начиная с 6-недельной реиндукции с последующими двумя курсами поздней консолидации вепезидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия 6-меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции, проводимых с интервалом 3 мес в течение 2 лет.

(B). Ротирующие курсы RACOP, СОАР (циклофосфамид 400 мг/м² в/в, винкристин 1,4 мг/м² в/в, цитарабин 60 мг/м² в/в, преднизолон мг/м² внутрь) и СОМР (циклофосфамид 1000 мг/м² в/в, винкристин 1,4 мг/м² в/в, метотрексат 12,5 мг/м² в/в дважды и преднизолон 100 мг внутрь). Поддерживающая терапия не проводится.

Полихимиотерапия В-лимфобластного лейкоза и пре-В-лимфобластных и Т-лимфобластных лимфосарком отличается тем, при лечении этих форм используются высокие дозы метотрексата (1500 мг/м²), циклофосфана (1000 и 1500 мг/м²), L-аспарагиназы (10 000 ЕД).

При Т-лимфобластном лейкозе и лимфосаркоме проводится облучение средостения в суммарной дозе 20 Гр.

Острые миелобластные лейкозы. «Золотым» стандартом полихимиотерапии острых миелобластных лейкозов является программа «7+3».

Индукция ремиссии. Цитарабин в/в капельно каждые 12 ч по 100 мг/м² в течение 7 дней, даунорубицин в разовой дозе 60 мг/м² в/в через 2 ч после введения цитарабина в течение 3 дней. Проводится 2 курса, продолжительность курса 21–28 дней.

Консолидация ремиссии – 2 курса «7+3».

Поддерживающая терапия курсами «7+3» с 6-недельным интервалом в течение года с заменой рубомицина на 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м² дважды в день внутрь.

При гиперлейкоцитозе выше 100 000/мкл перед началом индукционных курсов показана терапия гидроксимочевиной в дозе 100–150 мг/кг веса до снижения числа лейкоцитов ниже 50 000/мкл. Если на фоне гиперлейкоцитоза развивается спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляется интерстициальное поражение легких – усиление сосудистого рисунка (признаки «лейкоцитарных стазов»), необходимо проведение 2–4 сеансов лекафереза.

Полная ремиссия констатируется при наличии в пунктате костного мозга менее 5 % бластных клеток при количестве нейтрофилов в периферической крови не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 100 000/мкл. Первая контрольная пункция проводится на 14-21-й день после первого индукционного курса.

Профилактика нейролейкемии проводится только при острых лимфобластных, миеломонобластном и монобластном лейкозах, а также при всех формах OMЛ с гиперлейкоцитозом и включает периодическое интратекальное введение трех препаратов (см. Протокол лечения острых лимфобластных лейкозов) и краниальное облучение в суммарной дозе 2,4 Гр.

Одним из важнейших достижений гематологии в последнее десятилетие стало обнаружение дифференцирующего эффекта дериватов ретиноевой кислоты на бластные клетки острого промиелоцитарного лейкоза. Появление коммерчески доступного препарата ол-транс-ретиноевой кислоты (ATRA) изменило судьбу больных с этой формой миелобластного лейкоза: из прогностически наименее благоприятного он превратился в наиболее курабельный. ATRA принимают внутрь в дозе 45 мг/м² в два приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения полной ремиссии (но общей продолжительностью не более 90 дней). Такая терапия позволяет получить 85–96 % ремиссий и 5-летнюю выживаемость у 78 % больных. В 25 % случаев при терапии ATRA развивается так называемый ретиноидный синдром, характеризующийся фебрильной лихорадкой без признаков инфекции, дыхательной недостаточностью, кровохарканьем, рентгенологической картиной легких, напоминающей респираторный дистресс-синдром, гипотензией, почечной и печеночной недостаточностью. Это грозное осложнение, которое может стать непосредственной причиной смерти этих больных. Необходимо срочное назначение дексаметазона в дозе 20 мг/м²/сут, с постепенным снижением дозы после купирования ATRAсиндрома. При необходимости – перевод больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ).

ATRA при ОПЛ применяется только при цитогенетическом обнаружении транслокаций t(15; 17). При ее отсутствии или вариантных формах транслокаций ол-транс-ретиноевая кислота неэффективна.

Сопутствующая терапия проводится для борьбы с инфекциями при агранулоцитозе, снижения интоксикации, обусловленной системной токсичностью химиопрепаратов, лизисом опухоли. Обязательные анализы: общий анализ крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы крови, тромбоцитов, содержание гемоглобина) – 2–3 раза в неделю (при нарастающей цитопении – чаще); биохимический анализ крови (показатели функций почек, печени); кислотно-основное состояние; ЭКГ – ежемесячно. После каждого курса; эхо-КГ (фракция изгнания) – перед началом химиотерапии и после каждого очередного курса.

Частота исследований увеличивается в зависимости от показаний (нарастающая цитопения, нарушение функций почек, печени, сердечная недостаточность и т. д.).

Профилактика инфекций – главное условие выживания пациентов с нейтропенией, возникшей вследствие химиотерапии.

Необходима полная изоляция пациента, строгий санитарно-дезинфекционный режим – влажные уборки с антисептическими средствами (до 4–5 раз в сутки), проветривание и УФО палат с экранизацией больного, по возможности – специальная система кондиционирования боксов ламинарными потоками стерильного воздуха; использование одноразового инструментария, стерильной одежды медицинским персоналом, масок, обуви.

При повышении температуры тела проводят клиническое и бактериологическое исследования и немедленно начинают лечение комбинациями антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспоринов, аминогликозидов, полусинтетических пенициллинов, меронема, тиенама. При вторичных подъемах температуры тела, возникших после лечения антибиотиками, обычно эмпирически применяют противогрибковые средства (амфотерицин В, дифлюкан) и противовирусные препараты – ацикловир. При пневмоцистных пневмониях применяют высокие дозы внутривенного бисептола – 120 мг/кг в сутки (т. е. доза триметоприма 20 мг/кг/сут), при цитомегаловирусных инфекциях применяется ганцикловир.

Для профилактики и лечения нейтропении можно назначить препараты гранулоцитарного (нейпоген) и гранулоцитарно-макрофагального (граноцит) колониестимулирующих факторов. При острых миелобластных лейкозах эти препараты относительно противопоказаны.

Заместительная терапия необходима при тромбоцитопении, глубокой анемии, нарушениях свертывания крови.

Трансфузия эритроцитной массы показана в случаях, когда содержание гемоглобина менее 60 г/л при клинических проявлениях анемии, перед предстоящим введением цитостатиков (одышка, сердцебиение при незначительных физических нагрузках).

Трансфузия тромбоцитной массы или тромбоконцентрата (снижает риск кровотечений) показана при появлении петехиальной кровоточивости на фоне содержания тромбоцитов менее 20 000/мкл. При остром промиелоцитарном лейкозе, характеризующемся выраженным геморрагическим синдромом, критический, требующий трансфузий, показатель содержания тромбоцитов может составлять 50 000/мкл и выше. Нередко трансфузии тромбоцитной массы сочетают с трансфузиями свежезамороженной плазмы (СЗП) для потенцирования антигеморрагического эффекта, поскольку нередко помимо тромбоцитарного гемостаза нарушается и плазменный.

При компенсированном состоянии больного следует ограничить показания к заместительной терапии во избежание заражения гепатитом и сенсибилизации.

Трансплантация костного мозга и периферических стволовых клеток крови. Применяется аутотрансплантация костного мозга и стволовых клеток крови, полученных от самого пациента в полной ремиссии, или аллотрансплантация от родственного или неродственного донора. Показаниями к трансплантации: прогностически неблагоприятный острый лейкоз в первой ремиссии, во второй и последующих ремиссиях, при неполных ремиссиях (бластоз в костном мозге не более 20 %) – только аллотрансплантация. Оптимальный донор для аллотрансплантации – однояйцовый близнец или сибс.

Перед операцией проводят химиотерапию в сверхвысоких дозах, изолированно или в сочетании с тотальным облучением тела (в целях полного уничтожения лейкозных клеток).

Для аутотрансплантации используют костный мозг или стволовые клетки крови, собранные в период ремиссии.

Основное осложнение – реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), развивается вследствие пересадки Т-лимфоцитов донора, распознающих антигены реципиента как чужеродные и вызывающих иммунную реакцию против них. Острая реакция развивается в течение 7-100 дней после трансплантации, отсроченная – через 6-12 мес. Основные органы-мишени – кожа (дерматит), желудочно-кишечный (диарея) и печень (токсический гепатит). Для лечения РТПХ применяют циклоспорин в дозе 3 мг/кг в сутки до купирования клинических проявлений с постепенной последующей отменой препарата (не более 25 % дозы препарата в неделю).

На течение посттрансплантационного периода влияют также подготовительные схемы лечения, контаминированность конкретного больного вирусами гепатитов, цитомегалии, Эпштейна – Барр.

ЛЕЙКОЗЫ ХРОНИЧЕСКИЕ.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – миелоидная опухоль, возникающая на уровне полипотентной клетки предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводят к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Поражается как гранулоцитарный, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Этот самый распространенный из всех лейкозов составляет 20 % всех взрослых и 5 % всех детских гемобластозов. Не выявляется расового или полового преобладания в заболеваемости.

Доказана возможная роль в возникновении заболевания ионизирующего излучения и других экзогенных мутагенных факторов.

Патогенез. На уровне очень ранней клетки-предшественницы происходит транслокация t(9; 22), что приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Ph'-noзитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита XMЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз.

Различают три клинические стадии хронического миелолейкоза.

1-я стадия, развернутая. В периферической крови обнаруживаются нейтрофилез, гранулоциты всех стадий созревания, эозинофилия, базофилия. Число тромбоцитов обычно нормальное. Бластов 1-2-3%. Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Может быть увеличено количество эозинофилов, базофилов, мегакариоцитов.

2-я стадия, переходная. В периферической крови увеличено содержание незрелых форм (промиелоциты 20–30 %); базофилия. Тромбоцитоз, реже – тромбоцитопения. Бластов – до 10 %. В костном мозге – многоклеточность, выраженный сдвиг гранулопоэза влево, увеличение числа промиелоцитов, содержание бластов около 10 %.

3-я стадия, терминальная, бластный криз. Отмечается выраженная тромбоцитопения, появление в периферической крови более 10 % уродливых бластных клеток. В костном мозге – сдвиг грану лопоэза влево, содержание бластов нарастает, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены.

Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной стадии пораженной может оказаться любая ткань. В клиническом течении XMЛ выделяют развернутую и терминальную стадии. В начале развернутой стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен. В этой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения существенно повышенного соотношения лейкоциты/эритроциты в костном мозге и «филадельфийской» хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира миелоидной тканью. Развернутая стадия может продолжаться в среднем 4 года. При правильной терапии состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении. В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачественности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боль в костях, резкая слабость, быстрое увеличение селезенки, печени, иногда увеличение лимфатических узлов. Для этой стадии характерны появление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения – анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморрагическим синдромом, гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией, некрозами слизистых оболочек. Важнейшим гематологическим признаком терминальной стадии XMЛ является бластный криз – увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала чаще миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически в терминальной стадии более чем в 80 % случаев определяется появление анеуплоидных клонов – кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не превышает 6-12 мес.

Лабораторные и инструментальные методы обследования.

– Развернутый анализ крови.

– Треианобиоисия с аспирацией костного мозга и последующим цитогенетическим исследованием; оценивается клеточный состав, степень фиброза, проводится цитохимическое исследование или проточная цитофлюориметрия.

– Цитогенетическое исследование клеток периферической крови и костного мозга, при возможности с помощью специфических проб к bcr/abl.

– Определение щелочной фосфатазы (она снижена) нейтрофилов периферической крови.

– УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, почки), при кожных поражениях – биопсия с последующим иммуногистохимическим исследованием. Это позволяет определить распространенность и массу опухоли.

Лечение. Терапию ХМЛ начинают с момента установления диагноза и обычно она проводится амбулаторно. В хроническую фазу болезни лечение направлено на снижение лейкоцитоза и лейкемической инфильтрации органов. Назначают гидроксимочевину в дозе 10–20 мг/кг веса/сут или бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/день до получения клинического ответа в виде снижения лейкоцитоза и уменьшении инфильтрации органов.

В развернутой стадии эффективна терапия бусульфаном в дозе 4 мг/сут (при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мкл назначают до 6 мг/сут). Лечение проводят по возможности амбулаторно. При неэффективности бусульфана возможна его комбинация с гидроксимочевиной или цитарабином, однако эффект от этого обычно невелик. При значительной спленомегалии можно провести облучение селезенки. Одним из новых препаратов в лечении ХМЛ является альфа-интерферон. Назначение его в дозе 5–9 млн ЕД трижды в неделю п/к, в/к или в/м дает полные гематологические ремиссии у 70–80 % больных, а цитогенетические ремиссии у 60 % больных.

При переходе процесса в терминальную стадию используют комбинации цитостатических препаратов, применяемых для лечения острых лейкозов: винкристин и преднизолон, цитозар и рубомицин. В начале терминальной стадии нередко эффективен миелобромол. Хорошие предварительные результаты лечения как Ph'-позитивного ХМЛ, так и острого лимфобластного лейкоза с транслокацией t(9; 22), получены при использовании препарата нового поколения – ингибитора белка р210, мутантной тирозинкиназы. Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет в I стадии заболевания, в 70 % случаев приводит к выздоровлению.

Течение, прогноз. На фоне химиотерапии средняя продолжительность жизни составляет 5–7 лет. Смерть при ХМЛ наступает в период бластного криза от инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. Длительность жизни развития бластного криза редко превышает 12 мес. На прогноз существенно влияет наличие филадельфийской хромосомы и чувствительность заболевания к терапии. Использование альфаинтерферона существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему. В развернутой стадии терапия проводится амбулаторно.

Лимфопролиферативные заболевания зрелоклеточные (хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, волосатоклеточный лейкоз и др.) и бластные (лимфосаркомы).

К ним относятся костномозговые и внекостновые лимфатические опухоли. Они могут быть образованы бластными клетками (лимфосаркомы) и зрелыми лимфоцитами (зрелоклеточные лейкозы, лимфомы, или лимфоцитомы). Все лимфатические опухоли подразделяются в зависимости от их принадлежности к В– или Т-лимфоцитарному ряду.

Хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ) доброкачественная опухоль из CD5 позитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг. Установлено, что В-клетки ХЛЛ могут быть как нативными (антигеннезависимой стадии дифференцировки – до соматической гипермутации), так и иммунологически зрелыми (после дифференцировки в зародышевом центре и прохождения соматической гипермутации), в последнем случае течение заболевания более доброкачественное. В-ХЛЛ характеризуется увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах, селезенке, печени. Болезнь нередко имеет наследственный характер. Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые, В-ХЛЛ составляет около 25 % всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание чаще (но не обязательно) протекает более тяжело. Мужчины болеют вдвое чаще женщин.

Патогенез. На уровне CD5 позитивного предшественника В клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии 12-й хромосомы, или к структурным нарушениям 11, 13, 14 или 16-й хромосомы. Есть гипотеза, что при иммунологически зрелом В-ХЛЛ экспрессия антигена CD5 индуцируется в ходе дифференцировки исходно CD5 негативных опухолевых клеток. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих В-лимфоцитов (при иммунологически незрелом В-ХЛЛ) или В-клеток памяти (при иммунологически зрелом В-ХЛЛ). Нормальные клеточные аналоги их характеризуются как длительноживущие, неактивированные, митотически пассивные В-клетки. Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т. е. субклонов. Клинически это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации В-ХЛЛ в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, саркому или острый лейкоз, что наблюдается по сравнению с другими лимфомами редко – в 1–3% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением секреции моноклонального иммуноглобулина типа IgM или IgG.

Классификация. Хронический лимфолейкоз разделяют на ряд самостоятельных форм, которые различаются по клиническому течению, локализации основного опухолевого очага, морфологии клеток. Выделенные формы болезней отличаются и по программам лечения, и по продолжительности течения болезни. Выделяют доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезеночную, пролимфоцитарную, абдоминальную и костномозговую формы.

Клиническая картина. Синдром лимфаденопатии – увеличиваются лимфатические узлы верхней половины тела (в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестоватой консистенции), селезенка, печень. Поражение органов и различных групп лимфатических узлов обусловлено своеобразным «инстинктом дома» клеток опухоли. В крови – абсолютный лейкоцитоз из зрелых лимфоцитов.

Нередкое осложнение – аутоиммунная гемолитическая анемия. При этом отмечается легкая желтушность, ретикулоцитоз, положительная проба Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга.

Реже встречается аутоиммунная тромбоцитопения с антитромбоцитными антителами и петехиальной кровоточивостью. Очень редкое осложнение – аутоиммунный агранулоцитоз.

Частые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии. У больных очень часто отмечаются выраженные инфильтративные кожные реакции на укусы комаров.

Доброкачественная форма ХЛЛ. В анализах крови – очень медленное, заметное лишь на протяжении 2–3 лет (но не месяцев) нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезенка могут быть нормальных размеров, либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитов 10–12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, расположено, как правило, несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак). Дифференциальный диагноз проводят с прогрессирующей формой ХЛЛ. Определенных сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.

Прогрессирующая форма ХЛЛ. Начинается так же, как и доброкачественная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем – подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале либо не пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут. Цитологическая характеристика: хроматин конденсированный, его глыбки по плотности соответствуют таковым в сегменто-ядерных нейтрофилах, темные зоны перемежаются светлыми – «горы и долины» географической карты. Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузно-интерстициальный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1–3% случаев.

Опухолевая форма ХЛЛ. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифференцировать опухолевую форму ХЛЛ от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50 тыс./мкл), нарастает в течение недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате – диффузный. В мазках костного мозга опухоль представлена зрелыми лимфоцитами. В лимфоузлах опухоль представлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами. В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. Частота перерождения в злокачественную опухоль не изучена.

Абдоминальная форма ХЛЛ. Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухолевую форму, но на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости. Иногда вовлекается селезенка. В трепанате – диффузная пролиферация. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с другими формами ХЛЛ и с лимфосаркомами. Определенных сведений о частоте перерождения в саркому нет.

Селезеночная форма ХЛЛ. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная (при нормальных или незначительно увеличенных лимфоузлах). Тип роста опухоли в трепанате – диффузный. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфоцитомой («лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки»). Определенных сведений о частоте перерождения нет.

Пролимфоцитарная форма В-клеточного ХЛЛ. В анализах крови невысокий лимфатический лейкоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфоцитарной форме В-ХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция (обычно – IgM). Дифференциальный диагноз проводят с Т-клеточной формой хронического пролимфоцитарного лейкоза (необходимо иммунофенотипирование).

Костномозговая форма ХЛЛ (очень редкая форма). Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью) вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы не увеличены, селезенка, как правило, не увеличена. Перерождение в саркому не описано, иммунофенотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии.

Общие признаки злокачественного перерождения ХЛЛ.

Злокачественное перерождение ХЛЛ проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке, печени, коже и др. В мазках-отпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной, или гомогенной, реже – бластной структурой ядерного хроматина. При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой. Более редкий вариант злокачественного перерождения ХЛЛ – появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма. При злокачественном перерождении ХЛЛ эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.

Диагноз. Общий анализ крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать в некоторых случаях 600 · 10⁹/л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый.

Характерный признак – тени Боткина – Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов). Постепенно с годами может нарастать нормоцитарная нормохромная анемия. Частым осложнением хронического лимфолейкоза является аутоиммунный распад эритроцитов, тромбоцитов (очень редко гранулоцитов). В этих случаях в крови наблюдается ретикулоцитоз, тромбоцитопения. Больные желтушны.

Миелограмма: выраженный лимфоцитоз, при аутоиммунном гемолизе – расширение красного ростка.

Трепанобиопсия: инфильтрация костного мозга по интерстициальному или диффузному типу в зависимости от клинического варианта болезни.

Серологические исследования. При аутоиммунном гемолизе – положительная прямая проба Кумбса, при аутоиммунной тромбоцитопении – выявляются антитромбоцитные антитела.

Иммунофенотипирование (все вышеперечисленные формы). Помимо общих антигенов В-лимфоцитов (CD79a, CD19, CD20 и CD22) опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют антигены CD5 и CD23. Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, SIgD+/-. Антиген CD10 при ХЛЛ не экспрессируется.

Иммунохимический анализ крови, мочи. Часто снижено содержания всех классов иммуноглобулинов. В некоторых случаях определяется секреция моноклонального иммуноглобулина, чаще типа IgM.

Цитогенетический анализ опухолевых клеток. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев В-ХЛЛ выявляется трисомия 12-й хромосомы (+12) или делеция 13q (del 13q). В четверти случаев определяется транслокация, вовлекающая 14q32 или делеция 11q. В части случаев наблюдаются делеции 6q и 17р. Эти цитогенетические нарушения (особенно +12, del 11q, 6q и 17р) могут появляться в ходе прогрессии и саркомной трансформации. +12, del 11q и del 17p являются признаками плохого прогноза, del 13q, наоборот, прогностически благоприятна.

Диагноз основывается на клинических данных – увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция. При лейкоцитозе менее 100 000/мкл интоксикации нет. Общий анализ крови – абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристиками лимфоцитов, тени Боткина – Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга по данным миелограммы, интерстициальный или диффузный тип роста в трепанобиоптате. Характерный иммунофенотип опухолевых клеток. Выявление типичных цитогенетических нарушений.

Лечение. Болезнь неизлечима современными методами. При доброкачественной форме показано только наблюдение, периодически (1 раз в 3–6 мес) проводятся контрольные анализы крови. Критерий «спокойного» течения болезни – длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии. Показаниями к началу лечения являются: нарастание лейкоцитоза более 100 000/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль.

Глюкокортикоиды при В-ХЛЛ противопоказаны, их используют только в случаях тяжелых аутоиммунных осложнений.

Алкилирующие препараты (хлорбутин, циклофосфан) применяются при прогрессирующей, опухолевой и пролимфоцитарной формах. Хлорбутин назначают внутрь по 5-10 мг 1–3 раза в неделю. Циклофосфан применяют внутрь по 200–400 мг ежедневно; курсовая доза 8-12 г. Перерыв между курсами 2–4 нед.

Флюдарабин (относится к аналогом пуринов) высокоактивен при В-ХЛЛ, нередко приводит к длительным ремиссиям у больных с тяжелой прогрессирующей и опухолевой формами. Его применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорбутином, неплохой эффект препарат оказывает и при аутоиммунных феноменах. При селезеночной форме – спленэктомия с последующим применением флюдарабина в дозе 20–30 мг/м² в/в в течение 30 мин 5 дней подряд; число курсов 6-10.

При устойчивости к алкилирующим препаратам применяют полихимиотерапию по программе СОР, включающей циклофосфан 750 мг/м², винкристин 1,4 мг/м² (но не более 2 мг), преднизолон в дозе 40 мг/м² внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы – CVP (винбластин 10 мг/м вместо винкристина), CHOP (+ доксорубицин 50 мг/м²). Последняя схема применяется в случаях озлокачествления опухоли, но эффект невелик.

Спленэктомия показана при аутоиммунных осложнениях, не купирующихся назначением глюкокортикоидов и химиопрепаратов, а также является методом выбора при селезеночной форме В-ХЛЛ. Учитывая подверженность таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность тяжелых инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендуется предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной.

Лучевая терапия применима для облучения селезенки (при невыполнимости или бессмысленности спленэктомии при генерализованных формах) и массивной лимфаденопатии. Используется как паллиативный метод на поздних стадиях болезни.

Высокодозная терапия с последующей ауто– или аллотрансплантацией костного мозга может проводиться у соматически сохранных больных моложе 50–60 лет с факторами плохого прогноза (множественные хромосомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжелые аутоиммунные феномены, молодой возраст больных, который сам по себе является фактором плохого прогноза). Причиной смерти больных практически всегда становятся тяжелые инфекционные осложнения, или сопутствующая патология, не связанная с B-XЛЛ.

Волосатоклеточный лейкоз. Характерна панцитопения (анемия, умеренная тромбоцитопения, нейтропения). Нередко с самого начала болезни есть интоксикация. Лимфоцитоз умеренный. Селезенка, как правило, увеличена, лимфаденопатии обычно нет. Тип роста опухоли в трепанате – диффузный. Субстрат опухоли в мазках крови и костного мозга составляют крупные (12–15 мкм) округлой или неправильной формы лимфодные клетки с характерными выростами цитоплазмы. Цитоплазма светло-серая, неширокая. Перинуклеарное просветление отсутствует, ядро расположено чаще центрально. Структура хроматина не плотная, стертая. Характерна яркая, диффузная цитохимическая реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая тартратом натрия. Волосатоклеточный лейкоз перерождается в саркому примерно в 10 % случаев. О злокачественном перерождении свидетельствует появление в крови и костном мозге атипичных клеток. В других случаях на фоне ранее эффективной терапии нарастают размеры селезенки или появляется прогрессирующее увеличение одной группы лимфатических узлов. Переродившийся в саркому волосатоклеточный лейкоз обычно устойчив ко всем видам лечения.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Характерна сильная экспрессия антигенов CD11c и CD25, а также FMC7 и CD103. Последний представляет наибольшую ценность для дифференцировки волосатоклеточного лейкоза от других зрелоклеточных лимфатических опухолей. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В 40 % случаев определяется инверсия (inv), делеция или трисомия 5-й хромосомы, дериват (der) 11q. В 10 % случаев выявляется инверсия или делеция 2q, дериват или делеция 1q, 6q, 20q. В большинстве случаев ВКЛ определяются положительные серологические реакции на антигены Т-лимфотропного вируса человека II типа (HTLV–II).

Лечение. Основными препаратами, применяемыми при лечении ВКЛ, являются альфа-интерферон и аналог пуриновых оснований 2-хлордезоксиаденозин (2-CDA, леустатин), последовательное применение которых приводит к полной ремиссии в большинстве случаев заболевания. При выраженной спленомегалии с синдромом гиперспленизма перед назначением химиопрепаратов проводится спленэктомия.

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) состоит из CD5-noзитивных В-клеток мантии вторичного фолликула лимфатического узла. Болеют в основном пожилые мужчины. Характерны лимфатический лейкоцитоз (обычно умеренный), генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки. Как правило, есть симптомы интоксикации. Консистенция лимфатических узлов такая же, как при прогрессирующей форме ХЛЛ (тестоватая). Отличие состоит в локализации увеличенных лимфатических узлов: при лимфоме из клеток мантийной зоны они располагаются преимущественно в верхней части шеи, под челюстью (чего практически не бывает при прогрессирующей форме ХЛЛ). Другое отличие от ХЛЛ – гиперплазия миндалин. Нередко также инфильтрирована слизистая оболочка желудка, а иногда и кишечника. В отпечатке биопсированного лимфатического узла опухоль представлена лимфоидными клетками, часть которых имеет характерную гранулированную структуру ядерного хроматина. В начале процесса в гистологическом препарате можно видеть разрастание мантии, клетки которой образуют неправильные часто параллельные ряды. В процессе прогрессии опухоль приобретает диффузный тип роста. Тем не менее даже на далеко зашедших стадиях саркомной трансфор-мации в отдельных участках опухоли могут сохраняться обрывки мантии. Тип роста в трепанате обычно очагово-интерстициальный. Лимфому из клеток мантийной зоны часто выявляют на стадии злокачественного пере-рождения, которое при этой опухоли отмечается в 100 % случаев.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Характерна также экспрессия и антигена CD5. Антиген CD23 при лимфоме из клеток мантийной зоны отсутствует, что помогает дифференцировать эту опухоль от хронических лимфолейкозов. В 70 % случаев выявляется диагностическая транслокация t(11; 14), которая приводит к переносу гена PRAD-1/CCND-1, кодирующего белок – промотор клеточного цикла циклин D1, в локус генов тяжелой цепи Ig на 14-й хромосоме. Эта транслокация обусловливает гиперэкспрессию циклина-D1. В половине случаев встречаются del11q, del13p, дериват (der) 3q. +12, del6q, del1p, 9p и 17p определяются в 5-15 % случаев.

Лечение. Болезнь неизлечима современными методами, имеет неуклонно прогрессирующее, злокачественное течение. Средняя продолжительность жизни таких больных не превышает 5 лет. Обнадеживающие результаты дает применение высокодозной терапии с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга, но данный метод лечения имеет значительные ограничения, связанные с возрастом пациентов и сопутствующей соматической патологией.

Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки). Болеют люди среднего возраста, женщины несколько чаще мужчин. Характерен невысокий лимфатический лейкоцитоз, не меняющийся годами, нормальные или слегка увеличенные шейные, реже – подмышечные лимфатические узлы эластической консистенции, все это – на фоне спленомегалии; лимфоциты с широкой цитоплазмой, гомогенным ядерным хроматином с характерными светлыми бороздами. В трепанате – очаговая пролиферация. Примерно в четверти случаев лимфоцитомы селезенки выявляют секрецию моноклонального иммуноглобулина (чаще – IgM). Спленэктомия, как правило, позволяет достичь многолетнего улучшения, стабилизации процесса и даже ремисссии. Лимфоцитома селезенки перерождается в саркому примерно в 25 % случаев. Отличительная особенность лимфосарком, развившихся из лимфоцитом селезенки – возможность получения длительных, нередко повторных ремиссий (опухоль высокочувствительна как к лучевой, так и к полихимиотерапии).

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки положительны по пан-В-клеточным антигеном CD79a, CD19, CD20, CD22, не несут антигенов CD5 и CD10 (что отличает их от лимфоцитов лимфомы из клеток мантийной зоны и центрофолликулярной лимфомы соответственно), имеют сильную экспрессию поверхностных иммуноглобулинов IgM и, в меньшей степени, IgG. IgD не экспрессируется. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев выявляется трисомия 3 хромосомы, в ряде случаев определяются +18, del7q, der1p/q, der8q.

Лимфоцитома лимфатического узла (очень редкая форма) имеет те же признаки, что и предыдущая форма, но селезенка небольших размеров. Характеризуется существенным увеличением одного (чаще шейного) лимфатического узла. Из-за своей редкости форма не изучена. Иммунофенотип идентичен лимфоцитоме селезенки. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В части случаев выявляются +3, der1p/q, +7, +12, +18.

Лимфоцитомы нелимфатических органов, лимфоцитомы слизистой оболочки (лимфомы из клеток маргинальной зоны MALT-типа) желудка, илеоцекального угла кишечника, легких и др. В биоптате пораженного органа обнаруживается очаговая (реже диффузная) лимфоцитарная инфильтрация, с примесью плазматических клеток и моноцитоидных В-клеток, лимфоэпителиальное повреждение. Инфильтрация может располагаться непосредственно под эпителием. При злокачественном перерождении опухолевая инфильтрация распространяется на подслизистый слой, прорастая и мышечную, а при опухолях органов желудочно-кишечного тракта – и серозную оболочки. На доброкачественной стадии в мазке-отпечатке опухоль представлена зрелыми лимфоцитами без признаков атипизма и полиморфизма, встречается примесь плазматических клеток. Этим лимфоцитомам может сопутствовать секреция моноклонального иммуноглобулина (лимфоцитомам желудка – чаще IgM, лимфоцитомам илеоцекального угла кишечника – обычно IgA). Типичная ошибка – диагноз лимфосаркомы, обусловленная отсутствием отпечатка, который при лимфоцитоме отчетливо демонстрирует мономорфный зрелоклеточный лимфоцитарный состав, а при лимфосаркоме – бластные клетки с чертами атипизма и полиморфизма. Злокачественное перерождение лимфоцитом нелимфатических органов изучено плохо. При лимфоцитомах желудка, развившихся на фоне инфекции Helicobacter pylori, имеющих только локальный характер и не прорастающих под слизистый слой, длительная антибактериальная терапия может приводить у 70 % больных к обратному развитию опухоли.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Определяются общие В-клеточные антигены CD79a, CD19, CD20 и CD22. Антигены CD5 и CD 10 не экспрессируются. Иммунологическим отличием от лимфоцитомы селезенки является частая экспрессия поверхностного IgD и CD23. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. У трети больных выявляется транслокация t(11; 18)(q21; q21), которая считается диагностической. В результате транслокации образуется мутантный ген CIAP2/MLT, регулирующий апоптоз. В небольшом проценте случаев (<10 %) определяется t(1; 14)(p22; q32), приводящая к переносу гена MUC1 в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и его гиперэкспрессии. В части случаев обнаруживают +3, der1p/q, der14q, +7, +12, +18, +Х, +8q, +11q, del6q, del17p, моносомию 17-й хромосомы.

Лимфоплазмоцитарный лейкоз (редкая, плохо изученная форма). Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз. Диаметр опухолевых клеток примерно 12 мкм. Ядро располагается эксцентрично. Структура ядра такая же, как у лимфоцитов при ХЛЛ. Цитоплазма с фиолетовым оттенком без отчетливого перинуклеарного просветления (напоминает плазмоцит). Эта опухоль часто сопровождается секрецией моноклонального иммуноглобулина.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Определяются общие В-клеточные антигены CD79a, CD19, CD20 и CD22. Часто выявляется свойственная плазматическим клеткам сильная экспрессия антигена CD38. Антигены CD5 и CD10 отсутствуют. Опухолевые клетки экспрессируют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины, обычно класса IgM. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев определяется t(9; 14)(p13; q32), которая считается диагностической. В результате транслокации ген-регулятор транскрипции РАХ5, переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и гиперэкспрессируется, что приводит к дерегуляции транскрипции.

Лимфомы из клеток центра фолликула

Центрофолликулярная лимфома. Заболевают, преимущественно, взрослые. Распространена в США и странах Западной Европы, в России встречается реже, в Японии крайне редко. Характерно поражение лимфатических узлов, селезенки, костного мозга. Характерна спленомегалия (нередко значительная). В биопсированном лимфатическом узле отмечается разрастание фолликулов не только в корковой, но и в мозговой зоне. Фолликулы имеют неправильную форму, разную величину, узкую мантию, в которой находятся неопухолевые лимфоциты. Нередко патологоанатом трактует такую картину как «реактивный лимфаденит». В отпечатке преобладают лимфоидные клетки. Возможен и диффузный рост клеток в лимфатическом узле. Центрофолликуллярная лимфома, как правило, рано лейкемизируется. Перерождается в саркому в большинстве случаев.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Храрактерна экспрессия антигена CD10 и поверхностных иммуноглобулинов (IgM+/-, IgD>IgG>IgA), антиген CD5 не экспрессируется. В процессе злокачественного перерождения центрофолликуллярной лим-фомы экспрессия антигена CD 10 может исчезать. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. Для опухоли характерна (встречается в 90 % случаев) транслокация t(14; 18)(q32; q21), при которой генрегулятор апоптоза BCL-2 переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, что является причиной повышенной продукции белка BCL-2. Его экспрессия на клетках фолликулярного центра важна для дифференциальной диагностики с реактивной фолликулярной гиперплазией, поскольку при последней BCL-2 на лимфоцитах центра фолликула отсутствует. У четверти больных определяется t(3q27). В ходе прогрессии и саркомной трансформации могут появляться +7, del6q, del17p, t(8; 14)(q24; q21). Последние два цитогенетических нарушения являются также маркерами плохого прогноза болезни.

Лечение. При низком содержании в гистологических и цитологических препаратах крупных саркомных клеток и отсутствии симптомов интоксикации обычно проводится монохимиотерапия циклофосфаном, хлорбутином, флюдарабином и вепезидом, или полихимиотерапия без препаратов антрациклинового ряда (СОР, CVP). При увеличении содержания в морфологических препаратах крупных трансформированных клеток проводится терапия по программе CHOP, в настоящее время к этой схеме добавляют препараты моноклонального анти-СD20 антитела (ритуксимаб, ритуксан, мабтера), частота ремиссий при этом близка к 100 %. После проведения 6–8 курсов полихимиотерапии проводится лучевая терапия на вовлеченные области, или по субрадикальной программе. При выраженной спленомегалии перед началом химиотерапевтического лечения проводят спленэктомию. В ремиссии заболевания больные получают альфа-интерферон, который достоверно увеличивает продолжительность ремиссии, общую и безрецидивную выживаемость больных. При прогностически неблагоприятном течении болезни (выраженная интоксикация, генерализованность поражения, большая примесь крупных саркомных клеток в гистологических и цитологических препаратах, анемия, тромбоцитопения, высокий уровень ЛДГ в биохимическом анализе крови, высокий пролиферативный индекс Ki-67 по данным иммунофенотипирования, комплексные нарушения кариотипа), после получения первой ремиссии проводят высокодозную химиотерапию с последующей ауто– или аллотрансплантацией стволовых клеток.

Макрофолликулярная лимфома Брилла – Симмерса (редкая форма). Возможно увеличение лимфатических узлов нескольких групп, консистенция их эластическая. Иногда увеличивается и селезенка. В гистологических препаратах лимфатических узлов видны множественные, примерно одинакового размера новообразованные светлые фолликулы. Фолликулы располагаются как в корковом, так и мозговом веществе, при этом центры фолликулов резко расширены, а мантия истончена. В отпечатке лимфатических узлов и селезенки преобладают клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. В крови специфических изменений нет. Доброкачественная стадия может длиться 8-10 лет, но затем опухоль почти всегда перерождается в саркому. Даже на саркомной стадии, когда в отпечатках биоптатов преобладают атипичные лимфоидные клетки, нодулярный тип роста чаще всего сохраняется. Иммунофенотип и цитогенетические нарушения при макрофолликулярной лимфоме не изучены.

Т-клеточная лимфома кожи – болезнь Сезари. Локальная, а позже диффузная гиперемия, шелушение и утолщение кожи (синдром эксфолиативной эритродермии). Характерен мучительный зуд, нередко отмечается пигментация кожи. Волосы на участках поражения выпадают. В биоптате пораженной кожи в верхних слоях дермы видны диффузные, образующие сплошной пласт разрастания лимфоцитов; в отпечатке кожи – зрелые лимфоциты с характерными дольчатыми ядрами (клетки Сезари – Лутцнера). При лейкемизации (ее может долгое время не быть) такие же клетки появляются в крови и костном мозге. Эта опухоль часто перерождается в саркому. Одним из признаков перерождения служит появление в крови и костном мозге атипичных лимфоидных клеток и подавление нормального кроветворения.

Т-клеточная лимфома кожи – грибовидный микоз. Поражение кожи при грибовидном микозе характеризуется большим полиморфизмом: от крупных сливных пятен и псориазоподобных бляшек до красноватосинюшных опухолевых разрастаний, нередко с центральным вдавлением. Последние могут достигать значительных размеров. Волосы на пораженных участках кожи выпадают. Больных иногда беспокоит зуд. В биоптате пораженной кожи видны разрастание лимфоидных клеток, распространяющихся сплошным пластом и на поверхностные, и на глубокие слои дермы, образующих гнездные вкрапления в эпидермис (микроабсцессы Дарье – Потрие). Перерождение в саркому возможно, частота не уточнена.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика болезни Сезари и грибовидного микоза. Опухолевые клетки экспрессируют общие Т-клеточные антигены (CD2, CD3 и CD5). В большинстве случаев экспрессируется антиген CD4 (Т-хелперы), случаи с экспрессией антигена CD8 бывают редко. Антиген CD25 не экспрессируется. Гены Т-клеточного рецептора клонально перестроены. В 20–40 % случаев отмечается моносомия 10-й хромосомы (-10), а также неклональные нарушения lp11, 1р36, 2р11-24, 6q, 17q, 14q11, 14q32, 11q, 13q11-14 и 9q.

Лечение. При грибовидном микозе применяют топические аппликации мустаргеновой мази, фотохимиотерапию (ПУВА), высокие дозы (до 18 млн ЕД в сутки) альфа-интерферона и аналоги пуриновых оснований (пентостатин). Обнадеживающие результаты получены при применении препарата ретиноевой кислоты таргретина, а также цитостатика гуанинарабинозида (Ara-G).

В-клеточные лимфомы кожи (редкие и плохо изученные формы). Дерма и подкожная клетчатка инфильтрированы. Кожа над инфильтратами либо не изменена, либо имеет вишнево-красный или синюшный оттенок. Для доказательства В-клеточной природы опухоли необходимо иммуногистохимическое исследование. В биоптатах кожи разрастания опухолевых клеток захватывают все слои дермы, распространяются в подкожную клетчатку. Встречаются В-клеточные лимфомы кожи с нодулярным типом роста и даже появлением фолликулов (очень редкая форма). В-клеточные лимфомы кожи иногда лейкемизируются. Обычно заболевание имеет многолетнее, хроническое течение. Иммунофенотип, цитогенетические особенности, частота встречаемости и особенности злокачественного перерождения не изучены.

Лечение. Применяются аналоги пуринов – флюдарабин, леустатин и пентостатин, однако назначение их на ранних стадиях болезни, характеризующейся только кожными проявлениями, нецелесообразно. В ряде случаев хороший эффект оказывает применение препаратов альфа-интерферона и фотохимиотерапии (ПУВА), топическая химиотерапия цитостатическими мазями (мустаргеновая мазь). Имеются сообщения о полном разрешении опухоли после обкалывания ее препаратами моноклонального антитела анти-С020 (ритуксимаб, мабтера, ритуксан).

Хронический лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов (Т– и NK-клеточный типы). Клинические проявления хронического лейкоза из больших гранулированных лимфоцитов чаще всего обусловлены гранулоцитопенией и связанными с ней повторными инфекциями. Опухолевые клетки демонстрируют своеобразную морфологию, давшую название заболеванию. Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз с абсолютной нейтропенией. Для Т-клеточной формы заболевания характерна анемия и, нередко, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), небольшая спленомегалия (для NK-клеточный формы спленомегалия нехарактерна). Лимфаденопатия и гепатомегалия бывают редко. Частота и особенности злокачественного перерождения не изучены.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Т-клеточный тип: CD2+, CD3+, CD5-, CD7-, CD4-, CD8+. CD16+, CD56-, CD57+/-. NK-клеточный тип: CD2+, CD3-, CD4-, CD8+/-, CD16+, CD56+/-, CD57+/-. При Т-варианте гены Т-клеточного рецептора клонально перестроены. При NK-клеточном типе могут определяться трисомии 7, 8, X хромосомы, инверсии иделеции 6q, 17р, 11q, 13q, 1q.

Лечение. Хороший эффект при Т-клеточном типе лейкоза дает спленэктомия с последующим назначением иммунодепрессанта циклоспорина А.

В-клеточная очаговая костномозговая лимфатическая пролиферация, протекающая с синдромом парциальной красноклеточной аплазии. Редкие формы, характеризующиеся, с одной стороны, синдромом ПККА (тяжелая анемия, отсутствие или крайне низкий уровень ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в костном мозге), а с другой – гнездными пролифератами морфологически зрелых лимфоидных клеток в биоптатах костного мозга. Лимфаденопатия, сплено– и гепатомегалия отсутствуют. Иммунофенотип, цитогенетика, частота и особенности злокачественного перерождения не изучены. Лечение не разработано.

Т-клеточный лейкоз, протекающий с картиной апластической анемии. Характерны нормохромная нормоцитарная анемия, глубокая тромбоцитопения и лейкопения. Заболевание может дебютировать геморрагическим синдромом. В трепанате – жировой костный мозг, мегакариоциты практически не встречаются. В отдельных полях зрения могут быть видны единичные, небольших размеров пролифераты из мелких лимфоидных клеток с гомогенным почти черного цвета ядерным хроматином. Пунктат костного мозга очень беден. Среди элементов костного мозга отчетливо преобладают лимфоидные клетки с гомогенным ядерным хроматином, иногда встречаются единичные бластные атипичные клетки. По мере роста опухоли количество последних нарастает. Увеличиваются также количество и размеры пролифератов в костном мозге. В конечном счете атипичные клетки выходят в кровь – опухоль лейкемизируется. На начальных этапах заболевания дифференциальный диагноз проводят с апластической анемией. Иммунофенотип и цитогенетические особенности не изучены. Лечение симптоматическое. В ряде случаев спленэктомия позволяет на некоторое время уменьшить выраженность геморрагического синдрома. Программа противоопухолевой терапии не разработана.

Зрелоклеточные лимфатические опухоли с большой эозинофилией. Симптомы начальной стадии заболевания неспецифичны. Чаще всего основной причиной обращения к врачу служит интоксикация. В крови обнаруживают резко выраженный эозинофильный лейкоцитоз (может достигать 5080 тыс./мкл) со сдвигом до промиелоцитов. Абсолютное содержание других форменных элементов крови может долго оставаться нормальным. В трепанате отмечается выраженная клеточная гиперплазия за счет эозинофильных гранулоцитов, жир вытеснен. Основную массу клеток в пунктате костного мозга составляют эозинофильные гранулоциты на разных стадиях созревания, иногда – единичные бластные формы. При осмотре обнаруживают увеличение шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. В отличие от В-клеточных опухолей, для которых характерно преимущественное увеличение шейных лимфатических узлов, при Т-клеточной лимфоме с большой эозинофилией размеры лимфатических узлов всех перечисленных групп примерно одинаковые. Нередко выявляют и спленомегалию. Иногда увеличена только селезенка, в других случаях долгое время вообще нет никакой органопатологии. Свойственная опухоли большая эозинофилия может сопровождаться тяжелым поражением сердца: пристеночным эндокардитом (эндокардит Леффлера) и миокардитом, обусловленным повреждающим действием эозинофилов на мелкие ветви коронарных артерий сердца. Поражение сердца часто приводит к развитию прогрессирующей, рефрактерной сердечной недостаточности. Редким и крайне тяжелым осложнением является эозинофильная энцефалопатия, обусловленная лейкоцитарными стазами и васкулитом сосудов головного мозга. Симптомами эозинофильной энцефалопатии могут быть головная боль, субфебрилитет (иногда температура тела повышается до фебрильных цифр), нарастающая слабость, ухудшение памяти, центральные парезы и параличи, а также изменения личности, вплоть до идиотии. Для установления диагноза необходима биопсия лимфатического узла. При изолированном увеличении селезенки показана спленэктомия. В случаях, когда селезенка является единственным очагом опухоли, спленэктомия может оказать лечебное воздействие. На зрелоклеточной стадии в гистологических препаратах и в мазках-отпечатках биоптатов видны диффузные разрастания лимфоидных клеток с плотным гомогенным ядерным хроматином. В саркомной стадии и в биоптатах, и в мазкахотпечатках преобладают атипичные лимфоидные клетки. Опухоль может быть выявлена как на саркомной, так и на зрелоклеточной стадии (в последнем случае перерождение в саркому наблюдается в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет). В финале заболевания эозинофилия может исчезать. Иммунофенотип не изучен (по-видимому, большинство форм являются Т-клеточными). Цитогенетические особенности неизвестны. Разные программы полихимиотерапии дают временный эффект.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (болезнь Ходжкина) первичное опухолевое заболевание, характеризующееся гиперплазией лимфоидной ткани с образованием лимфогранулем. Характерны 2 возрастных пика заболеваемости: 15–30 лет одинаково часто у мужчин и женщин; старше 50 лет с высокой заболеваемостью мужчин.

Этиология лимфогранулематоза, как и других гемобластозов, не установлена. Заметное повышение заболеваемости в пределах определенного региона, в определенное время года, в молодой возрастной группе указывает на то, что этиологическая роль может принадлежать вирусам (например, вирусу Эпштейна – Барр) и факторам окружающей среды. К предрасполагающим факторам могут быть отнесены наследственная предрасположенность (семейные случаи заболевания лимфогранулематозом и другими лимфомами, лимфобластными и хроническими лимфолейкозами), иммунодефицитные состояния (приобретенные и врожденные), аутоиммунные заболевания.

Патогенез. Субстрат опухоли – гигантские двух– или трехъядерные клетки Березовского – Рид – Штернберга и крупные одноядерные клетки Ходжкина. Первые являются диагностическими, т. е. диагноз лимфогранулематоза устанавливают только при их обнаружении. Биологическая природа этих клеток окончательно не ясна, хотя известно, что в большинстве случаев они содержат клональные перестройки генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IgV) со следами соматической гипермутации, что соответствует В-лимфоциту терминального центра вторичного фолликула лимфатического узла. В то же время клетки Березовского – Рид – Штернберга экспрессируют на своей поверхности антигены макрофагов и фолликулярных дендритных клеток – CD68 и S100. Уникальность болезни состоит в том, что сами опухолевые клетки составляют мизерную часть опухолевой массы, которая в основном представлена неопухолевыми поликлональными Т-хелперами (СD4-клетки), плазматическими клетками, тканевыми гистиоцитами и эозинофилами. Эта особенность объяснима активной секреторной деятельностью клеток Березовского – Рид – Штернберга, выделяющих многочисленные цитокины и аттрактанты. Возникая уницентрически, обычно в лимфатических узлах шеи, надключичных областей, средостения, опухоль метастазирует лимфогенным и гематогенным путем.

Клиническая картина. Лимфогранулематоз отличает строгое распространение процесса от одной группы лимфатических узлов (обозначаются символом «N») к другой. Наиболее часто поражаются шейные лимфатические узлы. Множественные, различных размеров (иногда достигая 10 см в диаметре) округлые, плотные, чаще безболезненные лимфатические узлы образуют конгломераты, значительно изменяя конфигурацию шеи.

Поражение средостения нередко бывает объемным – 10 см и более. При расширении тени средостения более ²/₃ от поперечника грудной клетки это указывается в диагнозе заболевания как массивное поражение («bulky disease»). Прогностически это весьма важно – тяжелое течение.

Поражение печени и костного мозга всегда рассматривается как IV стадия заболевания. В то же время рационально отличать диффузные, мелкоочаговые поражения печени и костного мозга от солитарных. Солитарным поражениям печени свойственна ультразвуковая картина очаговых теней, печень увеличена, болезненна при пальпации. При солитарных поражениях костей отмечаются оссалгии, могут быть патологические переломы. Это прогностически неблагоприятная клиническая ситуация.

Поражение селезенки встречается нередко, особенно при рецидивах заболевания и обозначается символом «S». Селезенка увеличена, при лапароскопии с биопсией в ней выявляются типичные лимфогранулемы.

Локализованное экстранодальное поражение обозначается буквой «Е». Это могут быть интерстициальные пневмонии с признаками дыхательной недостаточности (одышка, цианоз), лимфогранулемы в легких и плевре, экссудативный плеврит (выраженный болевой синдром, вынужденное положение тела больного, несимметричные движения грудной клетки при дыхании).

Символами «А» и «В» обозначают наличие или отсутствие соответственно, одного или более из перечисленных клинических симптомов: ночное профузное потоотделение; повышение температуры тела выше 38 °C не менее 3 дней подряд без видимых инфекционных и воспалительных заболеваний; потеря массы тела более, чем на 10 % за последние 6 мес, возможен кожный зуд, обычно усиливающийся после душа, ванны.

Также необходимо обращать внимание и на малые признаки биологической активности процесса – повышение СОЭ более 30 мм/ч, уровня ?₂-микроглобулина, фибриногена и ЛДГ.

Диагноз устанавливается только на основании обнаружения диагностических клеток Березовского – Рид – Штернберга. В общем анализе крови обычно отмечаются анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, тромбоцитоз, увеличенная СОЭ.

Биохимический анализ крови: очень важный признак – повышение уровня ЛДГ, ?₂-микроглобулина, при поражении печени может наблюдаться повышение уровня трансаминаз, диспротеинемия, снижение уровня альбумина. Немаловажным признаком является повышение уровня гаптоглобина. Костномозговая пункция и билатеральная (двусторонняя) трепанобиопсия необходимы во всех случаях.

Рентгенография органов грудной клетки проводится для выявления поражения органов грудной клетки, МРТ/КТ и УЗИ грудной клетки, живота и таза (оценка состояния внутренних лимфатических узлов, органов).

Инвазивные методы диагностики: диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией печени и селезенки, медиастиноскопия или медиастинотомия с биопсией опухоли средостения. Возможно проведение торакоскопии и торакотомии.

Из всех опухолей наибольшее число диагностических ошибок приходится на лимфогранулематоз. Очень важно, чтобы гематолог сам смотрел гистологические и цитологические препараты, сопоставляя их картину с клинической картиной.

Лечение в большинстве случаев проводится амбулаторно, но только в специализированном учреждении, и включает в себя полихимиотерапию и лучевую терапию. Характер полихимиотерапии и ее объем определяются стадией заболевания и наличием или отсутствием факторов плохого прогноза. Существует множество неблагоприятных прогностических факторов – пожилой возраст, мужской пол, массивные очаги поражения (>10 см), поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, СОЭ более 30 мм/ч, лейкоцитоз с лимфопенией, анемия. В настоящее время приняты критерии Хасенклевера – Диля, включающие: альбумин <4 г/л, гемоглобин <105 г/л, мужской пол, стадия IV, возраст >45 лет, лейкоцитоз >16 тыс., лимфопения <0,6 тыс., или <8 %. Для лечения в I–IIIа стадиях применяются курсы ABVD № 6 + лучевая терапия. ABVD: в 1-й и 14-й дни в/в вводят адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м², блеомицин 10 мг/м², винбластин 6 мг/м², дакарбазин 375 мг/м².

В начале лечения блеомицином возможны повышение температуры тела, тошнота, рвота, в более поздних сроках – поражения кожи, гиперестезия ногтевых фаланг; отдаленный побочный эффект – фиброз легкого (в процессе лечения и через 3–4 нед после его окончания проводят рентгенографию органов грудной клетки с целью контроля за динамикой размеров опухоли и отсутствием рецидива).

При IIB-IVB стадиях проводят 6–8 курсов ABVD с последующей лучевой терапией по субрадикальной (облучение всех лимфатических коллекторов по обе стороны диафрагмы за исключением пахово-подвздошных областей) или радикальной программе (+ пахово-подвздошные области).

УЗИ средостения проводят после каждого курса химиотерапии, рентгенографию грудной клетки – после 2, 4, 6-го курсов. После 4-го курса ПХТ проводится «рестадирование» (контрольное обследование) – повторное полное обследование больного для уточнения объема остаточной опухоли и оценки эффективности проводимой терапии.

При определении 3 и более прогностических признаков назначают терапию по программе ВЕАСОРР, включающей: циклофосфан 650 мг/м² 1-й день в/в, доксорубицин 25 мг/м² 1-й день в/в, этопозид 100 мг/м² 1-3-й дни в/в, натулан – 100 мг/м² 1-7-й дни внутрь, преднизолон 40 мг/м² 1-14-й дни внутрь, винкристин 1,4 мг/м², но не более 2 мг в/в 8-й день в/в, блеомицин 10 мг/м² в/в 8-й день, начало нового курса на 22-й день. Курсы должны проводиться в условиях стационара, поскольку имеют значительную миелотоксичность.

При прогностически плохом течении болезни лечение проводят по усиленному протоколу ВЕАСОРР: циклофосфан 1250 мг/м² 1-й день в/в, доксорубицин 35 мг/м² 1-й день в/в, этопозид 200 мг/м² 1-3-й дни в/в, натулан – 100 мг/м² 1-7-й дни внутрь, преднизолон 40 мг/сутки 1-14-й дни внутрь, винкристин 2 мг в/в 8-й день в/в, блеомицин 10 мг/м² в/в 8-й день. Курс миелотоксичный и требует назначения гранулоцитарного или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (граноцит, нейпоген, лейкомакс). При выявлении прогрессии, увеличения опухоли на фоне лечения или отсутствия динамики больного переводят на более интенсивную терапию с применением белустина, этопозида, мелфалана, цитарабина, препаратов платины, высоких доз дексаметазона. После полихимиотерапии перед лучевой терапией проводят контрольное обследование.

Альтернативным методом лечения рефрактерных форм болезни и ранних рецидивов (в течение одного года после окончания лучевой терапии) является высокодозная ПХТ с мобилизацией стволовых клеток крови и их последующей аутотрансплантацией или трансплантация аллогенного костного мозга.

Лечение поздних рецидивов (по истечении 1-го года полной ремиссии) проводят по схеме, на которой ранее была получена полная ремиссия.

Монохимиотерапия (применяют редко) – паллиативное лечение для ослабленных больных пожилого возраста и для тех больных, у кого возможности ПХТ сочтены исчерпанными. Применяют любой из противоопухолевых препаратов, входящих в схемы лечения лимфогранулематоза (например, винкристин, винбластин, хлорбутин, гемцитабин).

Лимфогранулематоз и беременность. При ранних сроках беременности, менее 3 мес, показан медицинский аборт с последующей ПХТ в полном объеме. При сроках беременности более 3 мес показана терапия по программе СОРР, включающей циклофосфан 750 мг/м² в/в, винкристин 1,4 мг, но не более 2 мг в/в, натулан 100 мг/м² внутрь 1-14-й дни, преднизолон 40 мг/м² внутрь 1-14-й дни. На этих сроках беременности цитостатики не проходят через плаценту. После родоразрешения показана терапия по программе ABVD.

Наблюдение осуществляют 1 раз в 3 мес в 1-й год после завершения терапии, 1 раз в 6 мес во 2-й год, 1 раз в год на 3-й и более год наблюдения. Контроль общего, биохимического анализов крови проводят 1 раз в 3 мес, рентгенографию грудной клетки – 1 раз в год в течение 10 лет. Больным противопоказаны физиотерапия, инсоляции, беременность в первые 2 года после окончания терапии.

Прогноз. Средняя 5-летняя выживаемость – 60–80 %. У пациентов со стадией I или II 5-летняя безрецидивная выживаемость превышает 90 %. У больных со стадией IIIA 5-летняя выживаемость с полной ремиссией составляет примерно 70 %. Проведение химиотерапии у больных со стадией IIIA, IIIВ или IV обеспечивает ремиссию в 80–95 % случаев, свыше 70 % пациентов живут более 5 лет.

ЛИМФОСАРКОМЫ. Существует большая группа вторичных лимфосарком, возникших из описанных выше лимфолейкозов, лимфоцитом. В тех случаях, когда предшествующая доброкачественная опухоль неизвестна, говорят о первичных лимфосаркомах.

Первичная В-клеточная лимфосаркома средостения. Заболевают чаще женщины молодого возраста. Опухоль долго не выходит за пределы основного очага, расположенного в передневерхнем средостении. Интоксикация не характерна (даже при большой массе опухоли). Иногда первичная В-клеточная лимфосаркома средостения дебютирует синдромом сдавления верхней полой вены, который может быть единственным проявлением заболевания. При скудной клинической симптоматике опухоль выявляют только при случайном рентгенологическом исследовании. Часто обнаруживают прорастание в окружающие органы и ткани, обычно в легкие и перикард. Первичная В-клеточная лимфосаркома средостения может метастазировать в плевру, головной мозг, почки, надпочечники и другие органы забрюшинного пространства. Метастазы в лимфоузлах, костном мозге и селезенке встречаются значительно реже. Постановка диагноза требует обязательной биопсии, для выполнения которой может потребоваться торакоскопия и торакотомия. В гистологических препаратах опухоль представлена диффузными разрастаниями крупных атипичных лимфоидных клеток, среди которых иногда встречаются двуядерные формы. Нередко отмечается выраженный склероз, в том числе и нодулярного типа. Дифференциальный диагноз проводят с негематологическими новообразованиями органов грудной клетки, а также с лимфогранулематозом, саркомой Ходжкина и лимфобластными лимфосаркомами (особенно Т-клеточными).

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристики. Опухолевые клетки часто Ig-, но экспрессируют антигены, связанные с В-клетками (CD19, 20, 22, 79а и CD45+/-), (CD30-/+), CD15-. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В ряде случаев определяются +9р, +12q, +Xq.

Лечение. При своевременном начале интенсивной полихимиотерапии по программам CHOD и ESHAP у большинства больных удается добиться ремиссии заболевания. После полихимиотерапии проводят лучевую терапию на лимфатические узлы и коллекторы верхнего (грудная клетка) и нижнего (брюшная полость) этажей. Ограничение облучения только верхним этажом чревато развитием поздних (позже 1 года от момента получения ремиссии) рецидивов болезни с локализацией поражения в брюшной полости (чаще почки, кишечник). При сохранении резидуальной опухоли в средостении ее целесообразно удалить.

Первичные В-клеточные лимфосаркомы периферических лимфатических узлов – распространенная и крайне разнообразная по своим клиническим проявлениям и прогнозу группа лимфатических опухолей. Чаще всего больные обращаются по поводу симптомов интоксикации или с жалобами на увеличение лимфатических узлов, которое может быть как местным, так и генерализованным. При локализованной опухоли чаще увеличиваются надключичные лимфатические узлы. Они обычно плотные, часто образуют конгломераты, прорастание в окружающие мягкие ткани приводит к появлению так называемой «вколоченной опухоли» (неподвижного, деревянистой плотности конгломерата, в котором границы отдельных лимфатических узлов не определяются). Метастазирование возможно в селезенку и в любые экстранодальные органы, включая костный мозг и ЦНС. Иногда эта группа лимфатических опухолей дебютирует синдромом сдавления венозных стволов и блокады лимфооттока. Кроме того, опухоль может прорастать в почки и сдавливать мочеточники с развитием гидронефроза. Возможно также сдавление и прорастание нервных стволов с тяжелым болевым синдромом. Синдром сдавления, равно как и наличие «вколоченной опухоли», – свидетельство далеко зашедшей прогрессии и нередко плохого прогноза. При локальном увеличении лимфатических узлов (особенно надключичных) необходим дифференциальный диагноз с метастазами рака. Генерализованные В-клеточные лимфосаркомы лимфатических узлов дифференцируют с Т-клеточными.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристики. Опухолевые клетки: поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины SIg+/-, CIg-/+, экспрессируются антигены В-клеток (CD19, CD20, CD22, CD79a+), CD45+/-, CD5-/+, CD10-/+). Экспрессия CD5 является признаком плохого прогноза и часто требует дифференциальной диагностики с бластным вариантом лимфомы из клеток мантийной зоны. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В 15–40 % случаев определяется транслокация t(3q27), чаще всего t(3; 14)(q27; q32), в результате которой ген bcl-6 переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, что приводит к дерегуляции транскрипции в клетках опухоли. В 30 % случаев перестроен ген bcl-2, у 10 % больных выявляются перестройки гена c-myc (8q24). В небольшом проценте случаев перестроены гены BCL-8 (15q11-13), BCL-9 (1q21), FCGR2B (1q21), NFKB2 (10q24), BCL-7A (12q24) и MUC1 (1q21).

Лечение. Независимо от степени распространенности процесса методом выбора является полихимиотерапия с последующим облучением по субрадикальной и радикальной программам. В тех случаях, когда полихимиотерапия невозможноста, устранить наиболее тягостные проявления заболевания позволяет местное облучение.

В-клеточная лимфосаркома мезентериальных лимфатических узлов. Заболевание характеризуется профузными поносами, быстро наступающим истощением. Может присоединяться асцит. Нередко увеличенные лимфатические узлы удается пальпировать. Возможно увеличение селезенки. Метастазы в лимфатических узлах других локализаций не характерны. Особенности иммунофенотипа и цитогенетики не изучены. Отличительная особенность В-клеточной лимфосаркомы мезентериальных лимфатических узлов – высокий процент излечения на фоне стандартной полихимио– и лучевой терапии. После нормализации размеров лимфатических узлов поносы исчезают, быстро восстанавливается масса тела. Если при этом остается увеличенной селезенка, ее необходимо удалить.

В-клеточная лимфосаркома селезенки. Единственным симптомом заболевания может быть прогрессирующее увеличение селезенки. Характерны тяжесть и боли в левом подреберье, периодические повышения температуры. Возможно развитие синдрома гиперспленизма. Метастазов в костный мозг может долго не быть. Постановка диагноза требует спленэктомии, которая обладает и лечебным эффектом. Тип роста в селезенке может быть как диффузным, так и нодулярным. Иммунофенотип и цитогенетические особенности не изучены. После удаления селезенки показана полихимиотерапия.

Первичные В-клеточные лимфосаркомы головного мозга по клинической картине неотличимы от других опухолей той же локализации: клиника складывается из очаговой (центральные парезы и параличи) и общемозговой неврологической симптоматики (синдром повышения внутричерепного давления). Очень часто первичные В-клеточные лимфосаркомы ЦНС связаны с ВИЧ-инфекцией. Опухоль локализуется преимущественно в больших полушариях и может быть как множественной, так и солитарной. Определить точную локализацию и распространенность процесса позволяет КТ и ЯМР-томография головного мозга. Для установления диагноза требуется стереотаксическая биопсия головного мозга. Попытка полностью удалить опухоль существенно отягощает прогноз. В гистологических препаратах головного мозга опухолевые пролифераты часто располагаются периваскулярно. Дифференциальный диагноз проводят с негематологическими новообразованиями ЦНС и метастазами лимфосарком.

Иммунофенотип соответствует первичным В-клеточным лимфосаркомам лимфатических узлов. Цитогенетической особенностью ВИЧ-негативных случаев является t(3q27), приводящая к перестройкек гена BCL-6.

Лечение. Метод выбора – интенсивная полихимиотерапия цитостатическими препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер (метотрексат в высоких дозах, дексаметазон, тенипозид, кармустин и др.). Применяют также лучевую терапию, дающую у большинства больных непродолжительные ремиссии.

Т-клеточные лимфосаркомы лимфатических узлов распространены значительно меньше В-клеточных. Клиническая картина и морфология этих двух групп лимфосарком принципиально не различаются, хотя темпы опухолевой прогрессии при Т-клеточных лимфосаркомах, по-видимому, выше, чем при В-клеточных (отсюда худший прогноз). Подходы к лечению такие же, как при В-клеточных лимфосаркомах.

Т-клеточная лимфосаркома кожи – редкая и малоизученная форма. Опухоль локализуется в глубоких слоях дермы, распространяется почти исключительно по подкожной клетчатке. Опухоль очень плотная, неподвижная, цвет пораженной кожи не меняется. В участках биопсии образуются глубокие, незаживающие язвы. Субстрат опухоли в мазках-отпечатках составляют крупные полигональные атипичные клетки с гиперхромными ядрами. В гистологических препаратах крупные, неправильной формы опухолевые клетки образуют отдельные скопления, разделенные волокнами соединительной ткани. Лечение не разработано.

Общая иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика Т-клеточных лимфосарком. Опухолевые клетки с разной степенью интенсивности экспрессируют общие Т-клеточные антигены (CD2, CD3 и CD5). CD4+ случаи встречаются чаще, чем CD8+, встречаются также Т-клеточные лимфосаркомы с аберрантным иммунофенотипом: CD4+, CD8+ или CD4, CD8-. Гены Т-клеточного рецептора клонально перестроены. Наиболее часто встречающимися цитогенетическими нарушениями являются транслокация t(2; 5)(p23; q35), в результате которой образуется мутантный ген ALK/NPM (тирозинкиназа анаплазированной лимфомы/ нуклеофосмин), +3, +5, +Х, del6q, t(14q11), t(14q32), t(7q34), t(7p15), моносомия 7 (-7), – 13.

Общая цитологическая характеристика В– и Т-клеточных лимфосарком. Общим признаком, позволяющим поставить диагноз лимфосаркомы, служит присутствие атипичных лимфоидных клеток. Распознать их в цитологическом препарате позволяют следующие признаки: крупные размеры ядра и цитоплазмы; неправильная форма ядра и цитоплазмы, вакуолизация ядер и цитоплазмы, а также обрывчатость цитоплазмы (цитоплазмоклазия); увеличенное число ядрышек – от 2–3 до 5–6 в одном ядре, при этом в одной клетке могут быть и разновеликие ядрышки, и ядрышки сложной формы (в виде песочных часов и угловатые), некоторые ядрышки могут сливаться с мембраной ядра; цвет ядрышек в атипичных клетках – от синего до фиолетового. Важнейший признак – структура хроматина. Цитологический препарат позволяет выделить следующие варианты строения хроматина: а) «бластный», соответствующий нитчатой структуре хроматина бластных клеток (характерен для острых лимфобластных лейкозов и лимфобластных лимфосарком); б) «гранулированный» (характерен для переродившихся в саркому лимфом из клеток мантийной зоны и Т-клеточных лимфосарком); в) «волокнистый» (отличается от бластного большим калибром хроматиновых нитей); г) «лимфоидный». Нозологическая принадлежность последних двух вариантов строения хроматина нуждается в уточнении.

Важно отметить, что иногда в одном и том же препарате могут встречаться атипичные лимфоидные клетки с разной структурой хроматина.

ЛУЧЕВАЯ БОЛЕЗНЬ. Острая лучевая болезнь (ОЛБ) самостоятельное заболевание, развивающееся в результате гибели преимущественно делящихся клеток организма под влиянием кратковременного (до нескольких суток) воздействия на значительные области тела ионизирующего излучения. Причиной ОЛБ могут быть как авария, так и тотальное облучение организма с лечебной целью – при трансплантации костного мозга, при лечении множественных опухолей.

В патогенезе болезни определяющую роль играет гибель клеток в непосредственных очагах поражения. Сколько-нибудь существенных первичных изменений в органах и системах, не подвергавшихся непосредственному лучевому воздействию, не наблюдается. Под влиянием ионизирующего излучения гибнут прежде всего делящиеся клетки, находящиеся в митотическом цикле, однако в отличие от эффекта большинства цитостатиков (за исключением миелосана, который действует на уровне стволовых клеток) погибают и покоящиеся клетки, гибнут и лимфоциты. Лимфопения является одним из ранних и важнейших признаков острого лучевого поражения. Фибробласты организма оказываются высокоустойчивыми к воздействию радиации. После облучения они начинают бурный рост, что в очагах значительных поражений способствует развитию тяжелого склероза. К важнейшим особенностям ОЛБ относится строгая зависимость ее проявлений от поглощенной дозы ионизирующего излучения.

Клиническая картина ОЛБ зависит от дозы облучения и сроков, прошедших после него. В своем развитии болезнь проходит несколько этапов. В первые часы после облучения появляется первичная реакция (рвота, лихорадка, головная боль непосредственно после облучения). Через несколько дней (тем раньше, чем выше доза облучения) развивается опустошение костного мозга, в крови – агранулоцитоз, тромбоцитопения. Появляются разнообразные инфекционные процессы, стоматит, геморрагии. Между первичной реакцией и разгаром болезни при дозах облучения менее 5–6 Гр (500–600 рад) отмечается период внешнего благополучия – латентный период. Деление острой лучевой болезни на периоды первичной реакции, латентный, разгара и восстановления неточное: чисто внешние проявления болезни не определяют истинного положения.

При близости пострадавшего к источнику излучения уменьшение дозы облучения, поглощенной на протяжении человеческого тела, оказывается весьма значительным. Часть тела, обращенная к источнику, облучается существенно больше, чем противоположная его сторона. Неравномерность облучения может быть обусловлена и присутствием радиоактивных частиц малых энергий, которые обладают небольшой проникающей способностью и вызывают преимущественно поражение кожи, подкожной клетчатки, слизистых оболочек, но не костного мозга и внутренних органов.

Целесообразно выделять четыре стадии ОЛБ: легкую, средней тяжести, тяжелую и крайне тяжелую. К легкой относятся случаи относительно равномерного облучения в дозе от 1 до 2 Гр (100–200 рад), к средней – от 2 до 4 Гр (200–400 рад), к тяжелой – от 4 до 6 Гр (400–600 рад), к крайне тяжелой – свыше 6 Гр (600 рад). При облучении в дозе менее 1 Гр говорят о лучевой травме. В основе деления облучения по степени тяжести лежит четкий терапевтический принцип. Лучевая травма без развития болезни не требует специального врачебного наблюдения в стационаре. При легкой степени больных обычно госпитализируют, но специального лечения не проводят, и лишь в редких случаях, при дозах, приближающихся к 2 Гр, возможно развитие непродолжительного агранулоцитоза со всеми инфекционными осложнениями и последствиями, требующими антибактериальной терапии. При средней тяжести агранулоцитоз и глубокая тромбоцитопения наблюдаются практически у всех больных; необходимо лечение в хорошо оборудованном стационаре, изоляция, проведение мощной антибактериальной терапии в период депрессии кроветворения. При тяжелой степени наряду с поражением костного мозга наблюдается картина радиационного стоматита, радиационного поражения желудочно-кишечного тракта. Таких больных следует госпитализировать только в высокоспециализированный гематологический и хирургический стационар, где есть опыт ведения подобных больных.

При неравномерном облучении совсем не просто выделять степень тяжести болезни, ориентируясь лишь на дозовые нагрузки. Однако задача упрощается, если исходить из терапевтических критериев: лучевая травма без развития болезни – нужды в специальном наблюдении нет; легкая – госпитализация в основном для наблюдения; средняя – всем пострадавшим требуется лечение в обычном многопрофильном стационаре; тяжелая – требуется помощь специализированного стационара (в плане гематологических поражений либо глубоких кожных или кишечных поражений); крайне тяжелая – в современных условиях прогноз безнадежен. Дозу редко устанавливают физическим путем, как правило, это делают с помощью биологической дозиметрии. Разработанная в нашей стране специальная система биологической дозиметрии дозволяет в настоящее время не только безошибочно устанавливать сам факт переоблучения, но и надежно (в пределах описанных степеней тяжести ОЛБ) определять поглощенные в конкретных участках человеческого тела дозы излучения. Это положение справедливо для случаев непосредственного, т. е. в течение ближайших после облучения суток, поступления пострадавшего для обследования. Однако даже по прошествии нескольких лет после облучения можно не только подтвердить этот факт, но и установить примерную дозу облучения по хромосомному анализу лимфоцитов периферической крови и лимфоцитов костного мозга.

Клиническая картина первичной реакции зависит от дозы облучения; она различна при разных степенях тяжести. Повторность рвоты определяется главным образом облучением области груди и живота. Облучение нижней половины тела, даже очень обширное и тяжелое, обычно не сопровождается существенными признаками первичной реакции. В течение ближайших часов после облучения у больных отмечается нейтрофильный лейкоцитоз без заметного омоложения формулы. Он, по-видимому, обусловлен мобилизацией в основном сосудистого гранулоцитарного резерва. Высота этого лейкоцитоза, в развитии которого может играть важную роль и эмоциональный компонент, не связанна четко с дозой облучения. В течение первых 3 сут у больных отмечается снижение уровня лимфоцитов в крови, обусловленное, по-видимому, интерфазной гибелью этих клеток. Этот показатель через 48–72 ч после облучения имеет дозовую зависимость.

После окончания первичной реакции наблюдается постепенное падение уровня лейкоцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов в крови. Лимфоциты остаются близкими к уровню их первоначального падения.

Лейкоцитарная кривая и в основном сходные с ней кривые тромбоцитов и ретикулоцитов характеризуют закономерные, а не случайные изменения уровня этих клеток в крови (анализ крови делают ежедневно). Вслед за первоначальным подъемом уровня лейкоцитов развивается постепенное его снижение, связанное с расходованием костномозгового гранулоцитарного резерва, состоящего преимущественно из зрелых, устойчивых к воздействию излучения клеток – палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Вре-мя достижения минимальных уровней и сами эти уровни в первоначальном снижении лейкоцитов имеют дозовую зависимость. Таким образом, при неуста-новленной дозе облучения в первые дни болезни ее можно с достаточной для лечения точностью определить через 1–1,5 нед.

При дозах облучения выше 5–6 Гр на костный мозг первоначальное снижение сольется с периодом агранулоцитоза, глубокой тромбоцитопении. При меньших дозах вслед за первичным падением будет отмечен некоторый подъем числа лейкоцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов. В отдельных случаях число лейкоцитов может достигать нормального уровня. Затем вновь наступает лейко– и тромбоцитопения. Итак, агранулоцитоз и тромбоцитопения при облучении костного мозга в дозах более 2 Гр возникают тем раньше, чем больше доза, но не раньше конца 1-й нед, в течение которой расходуется костномозговой гранулоцитарный резерв и «доживают» тромбоциты.

Период агранулоцитоза и тромбоцитопении по своим клиническим проявлениям идентичен таковым при других формах цитостатической болезни. При отсутствии переливаний крови геморрагический синдром при острой лучевой болезни человека не выражен, если период глубокой тромбоцитопении не превышает 1,5–2 нед. Глубина цитопении и тяжесть инфекционных осложнений с дозой облучения строго не связаны. Выход из агранулоцитоза наступает тем раньше, чем раньше он начался, т. е. чем выше доза.

Период агранулоцитоза завершается окончательным восстановлением уровня лейкоцитов и тромбоцитов. Рецидивов глубокой цитопении при ОЛБ не отмечается. Выход из агранулоцитоза бывает обычно быстрым – в течение 1–3 дней. Нередко ему предшествует за 1–2 дня подъем уровня тромбоцитов. Если в период агранулоцитоза была высокая температура тела, то иногда ее падение на 1-й день опережает подъем уровня лейкоцитов. К моменту выхода из агранулоцитоза возрастает и уровень ретикулоцитов, нередко существенно превышая нормальный – репаративный – ретикулоцитоз. Вместе с тем именно в это время (через 1–1,5 мес) уровень эритроцитов достигает своего минимального значения.

Поражение других органов и систем при ОЛБ отчасти напоминает гематологический синдром, хотя сроки развития их иные. При облучении слизистой оболочки рта в дозе выше 5 Гр развивается так называемый оральный синдром: отек слизистой оболочки рта в первые часы после облучения, кратковременный период ослабления отека и вновь его усиление начиная с 3-4-го дня; сухость во рту, нарушение слюноотделения, появление вязкой, провоцирующей рвоту слюны; развитие язв на слизистой оболочке рта. Все эти изменения обусловлены местным лучевым поражением, они первичны. Их возникновение обычно предшествует агранулоцитозу, который может усугублять инфицированность оральных поражений. Оральный синдром протекает волнообразно с постепенным ослаблением тяжести рецидивов, затягиваясь иногда на 1,5–2 мес. Начиная со 2-й нед после поражения при дозах облучения менее 5 Гр отек слизистой оболочки рта сменяется появлением плотно сидящих белесых налетов на деснах – гиперкератозом, внешне напоминающим молочницу. В отличие от нее эти налеты не снимаются; в дифференцировке помогает и микроскопический анализ отпечатка с налета, не обнаруживающий мицелия гриба. Язвенный стоматит развивается при облучении слизистой оболочки рта в дозе выше 10 Гр. Его продолжительность около 1–1,5 мес.

Восстановление слизистой оболочки практически всегда полное; лишь при облучении слюнных желез в дозе выше 10 Гр возможно стойкое выключение саливации.

При дозах облучения выше 3–5 Гр области кишечника могут развиваться признаки лучевого энтерита. При облучении до 5 Гр отмечаются легкое вздутие живота на 3-4-й нед после облучения, неучащенный кашицеобразный стул, повышение температуры тела до фебрильных цифр. Время появления этих признаков определяется дозой: чем выше доза, тем раньше появится кишечный синдром. При более высоких дозах развивается картина тяжелого энтерита: понос, гипертермия, боль в животе, его вздутие, плеск и урчание, болезненность в илеоцекальной области. Кишечный синдром может характеризоваться поражением толстой кишки (в частности, прямой с появлением характерных тенезмов), лучевым гастритом, лучевым эзофагитом. Время формирования лучевого гастрита и эзофагита приходится на начало второго месяца болезни, когда костномозговое поражение обычно уже ликвидировано.

Еще позже (через 3–4 мес) развивается лучевой гепатит. Его клиническая характеристика отличается некоторыми особенностями: желтуха возникает без продрома, билирубинемия невысокая, повышен уровень аминотрансфераз (в пределах 200–250 ЕД), выражен кожный зуд. На протяжении нескольких месяцев процесс проходит много «волн» с постепенным уменьшением тяжести. «Волны» отличаются усилением зуда, некоторым подъемом уровня билирубина и выраженной активностью ферментов сыворотки крови. Непосредственный прогноз для печеночных поражений должен считаться хорошим, хотя никаких специфических лечебных средств пока не найдено (преднизолон ухудшает течение гепатита).

В дальнейшем процесс может прогрессировать и через много лет приводит больного к гибели от цирроза печени.

Типичное проявление ОЛБ – поражение кожи и ее придатков. Выпадение волос – один из самых ярких внешних признаков болезни, хотя он меньше всего влияет на ее течение. Волосы разных участков тела обладают неодинаковой радиочувствительностью: наиболее резистентны волосы на ногах, наиболее чувствительны – на волосистой части головы, на лице, но брови относятся к группе весьма резистентных. Окончательное (без восстановления) выпадение волос на голове происходит при однократной дозе облучения выше 7 Гр.

Кожа имеет также неодинаковую радиочувствительность разных областей. Наиболее чувствительны области подмышечных впадин, паховых складок, локтевых сгибов, шеи. Существенно более резистентны зоны спины, разгибательных поверхностей верхних и нижних конечностей.

Поражение кожи – лучевой дерматит – проходит соответствующие фазы развития: первичная эритема, отек, вторичная эритема, развитие пузырей и язв, эпителизация. Между первичной эритемой, которая развивается при дозе облучения кожи выше 8 Гр, и появлением вторичной эритемы проходит определенный срок, который тем короче, чем выше доза, – своеобразный латентный период для кожных поражений. Необходимо подчеркнуть, что сам по себе латентный период при поражении конкретных тканей совсем не должен совпадать с латентным периодом поражения других тканей.

Иными словами, такого периода, когда отмечается полное внешнее благополучие пострадавшего, не удается отметить при дозах облучения выше 4 Гр для равномерного облучения; он практически не наблюдается при неравномерных облучениях, когда костный мозг оказывается облученным в дозе более 3–4 Гр.

Вторичная эритема может закончиться шелушением кожи, легкой ее атрофией, пигментацией без нарушения целостности покровов, если доза облучения не превышает 16 Гр. При более высоких дозах (начиная с 16 Гр) появляются пузыри. При дозах свыше 25 Гр первичная эритема сменяется отеком кожи, который через неделю переходит в некроз либо на его фоне появляются пузыри, наполненные серозной жидкостью.

Прогноз кожных поражений не может считаться достаточно определенным: он зависит от тяжести не только собственно кожных изменений, но и от поражения сосудов кожи, крупных артериальных стволов. Пораженные сосуды претерпевают прогрессирующие склеротические изменения на протяжении многих лет, и ранее хорошо зажившие кожные лучевые язвы через длительный срок могут вызвать повторный некроз, привести к ампутации конечности и т. п. Вне поражения сосудов вторичная эритема заканчивается развитием пигментации на месте лучевого «ожога» часто с уплотнением подкожной клетчатки. В этом месте кожа обычно атрофична, легко ранима, склонна к образованию вторичных язв. На местах пузырей после их заживления образуются узловатые кожные рубцы с множественными ангиэктазиями на атрофичной коже.

Диагноз ОЛБ в настоящее время не представляет трудностей. Характерная картина первичной реакции, ее временные характеристики изменения уровней лимфоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов делают диагностику не только безошибочной, но и точной относительно степеней тяжести процесса. Хромосомный анализ клеток, костного мозга и лимфоцитов крови позволяет уточнить дозу и тяжесть поражения сразу после облучения и ретроспективно, через месяцы и годы после облучения. При облучении данной области костного мозга в дозе более 5 Гр частота клеток с хромосомными нарушениями практически равна 100 %, при дозе 250 рад – около 50 %.

Лечение ОЛБ строго соответствует ее проявлениям. Лечение первичной реакции имеет симптоматический характер: рвоту купируют применением противорвотных лекарственных средств, введением гипертонических растворов (при неукротимой рвоте), при дегидратации необходимо введение плазмозаменителей.

Для профилактики экзогенных инфекций больных изолируют и создают им асептические условия (боксы, ультрафиолетовая стерилизация воздуха, применение бактерицидных растворов). Лечение бактериальных осложнений должно быть неотложным. До выявления возбудителя инфекции проводят так называемую эмпирическую терапию антибиотиками широкого спектра действия по одной из следующих схем.

I. Пенициллин – 20 млн ЕД/сут, стрептомицин – 1 г/сут. II. Канамицин – 1 г/сут, ампициллин – 4 г/сут. III. Цепорин – 3 г/сут, гентамицин – 160 мг/сут. IV. Рифадин (бенемицин) – 450 мг внутрь в сутки, линкомицин – 2 г/сут.

Суточные дозы антибиотиков (кроме рифадина) вводят в/в 2–3 раза в сутки. При высеве возбудителя инфекции антибактериальная терапия становится направленной.

Лечение некротической энтеропатии: полный голод до ликвидации ее клинических проявлений (обычно около 1–1,5 нед), пить только воду (но не соки!); при необходимости длительного голодания – парентеральное питание; тщательный уход за слизистой оболочкой полости рта (полоскания); стерилизация кишечника (канамицин – 2 г, полимиксин М – до 1 г, ристомицин – 1,5 г, нистатин – по 10–20 млн ЕД/сут).

Для борьбы с тромбоцитопеническим геморрагическим синдромом необходимы трансфузии тромбоцитов, получаемых от одного донора. Следует еще раз предупредить о нецелесообразности переливания эритромассы при острой лучевой болезни, если нет для этого четких показаний в виде выраженной анемии и обусловленной ею дыхательной, сердечной недостаточности. Иными словами, при уровне гемоглобина выше 83 г/л (8,3 г%) без признаков острой кровопотери переливать эритромассу не надо, так как это может еще более усугубить лучевое поражение печени, усилить фибринолиз, спровоцировать тяжелую кровоточивость.

Прогноз. После ликвидации всех выраженных проявлений ОЛБ (костномозгового, кишечного, орального синдромов, кожных поражений) больные выздоравливают. При легких и среднетяжелых поражениях выздоровление обычно полное, хотя на многие годы может сохраняться умеренная астения. После перенесенной тяжелой степени болезни выраженная астения сохраняется обычно долго. Кроме того, таким больным угрожает развитие катаракты. Ее появление обусловлено дозой воздействия на глаза более 3 Гр. При дозе около 7 Гр развиваются тяжелое поражение сетчатки, кровоизлияния на глазном дне, повышение внутриглазного давления.

После ОЛБ изменения в картине крови не строго постоянны: в одних случаях наблюдаются стабильная умеренная лейкопения и умеренная тромбоцитопения, в других случаях этого нет. Повышенной склонности к инфекционным заболеваниям у таких больных не обнаруживается. Появление грубых изменений в крови – выраженной цитопении или, наоборот, лейкоцитоза – всегда свидетельствует о развитии нового патологического процесса (апластической анемии как самостоятельного заболевания, лейкоза и т. п.). Не подвержены каким-либо рецидивам изменения кишечника и полости рта.

Хроническая лучевая болезнь – заболевание, вызванное повторными облучениями организма в малых дозах, суммарно превышающих 1 Гр. Развитие болезни определяется не только суммарной дозой, но и ее мощностью, т. е. сроком облучения, в течение которого произошло поглощение дозы излучения в организме. В условиях хорошо организованной радиологической службы в настоящее время в нашей стране новых случаев хронической лучевой болезни нет. Плохой контроль за источниками ионизирующего излучения, нарушение персоналом техники безопасности в работе с рентгенотерапевтическими установками в прошлом приводили к появлению случаев хронической лучевой болезни.

Клиническая картина болезни определяется прежде всего астеническим синдромом и умеренными цитопеническими изменениями в крови. Сами по себе изменения в крови не являются источником опасности для больных, хотя снижают трудоспособность. Патогенез астенического синдрома остается неясным. Что касается цитопении, то в ее основе лежат, по-видимому, не только уменьшение плацдарма кроветворения, но и перераспределительные механизмы, так как у этих больных в ответ на инфекцию, введение преднизолона развивается отчетливый лейкоцитоз.

Патогенетического лечения хронической лучевой болезни нет. Симптоматическая терапия направлена на устранение или ослабление астенического синдрома.

Прогноз. Собственно хроническая лучевая болезнь не представляет опасности для жизни больных, ее симптомы не имеют склонности к прогрессированию, вместе с тем полного выздоровления, по-видимому, не наступает. Хроническая лучевая болезнь не является продолжением острой, хотя остаточные явления острой формы и напоминают отчасти форму хроническую.

При хронической лучевой болезни очень часто возникают опухоли – гемобластозы и рак. При хорошо поставленной диспансеризации, тщательном онкологическом осмотре 1 раз в год и исследовании крови 2 раза в год удается предупредить развитие запущенных форм рака.

Наряду с острой и хронической лучевой болезнью можно выделить подострую форму, возникающую в результате многократных повторных облучений в средних дозах на протяжении нескольких месяцев, когда суммарная доза за сравнительно короткий срок достигает более 5–6 Гр. По клинической картине это заболевание напоминает ОЛБ.

Лечение под острой формы не разработано, так как подобные случаи не встречаются в настоящее время. Основную роль играют, по-видимому, заместительная терапия компонентами крови при тяжелой аплазии и антибактериальная терапия при инфекционных болезнях.

МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ (множественная миелома) В-клеточная опухоль, характеризующаяся патологической пролиферацией В-клеток конечной стадии дифференцировки (плазматическая клетка). Она составляет 10 % от всех гематологических опухолей, ежегодная заболеваемость 3–5 на 100 тыс. человек.

Патогенез. Ионизирующее излучение увеличивает частоту заболеваемости. Иммуноглобулины, или гамма-глобулины, составляющие большинство глобулинов, вырабатываются плазматическими клетками после их антигенной стимуляции. Каждая плазматическая клетка способна к синтезу единственного эпитоп-определенного антитела с каппа– или лямбдалегкой цепью. К повышению синтеза иммуноглобулинов могут приводить как доброкачественные, так и злокачественные заболевания. К доброкачественным причинам гипергаммаглобулинемии относятся хроническая антигенная стимуляция В-лимфоцитов, а так}ке функциональные иммунные нарушения, приводящие к повышенному синтезу поликлональных иммуноглобулинов. В отличие от моноклональных антител, поликлональные антитела являются гетерогенными по изотипу, специфичности и типу легкой цепи. Моноклональные иммуноглобулины (М-протеины) имеют идентичный тип легкой цепи и эпитоп. Антигенная специфичность белков М часто не идентифицируема, но, как считается, они направлены к антигенам, с которыми пациент встречался в прошлом. Подтверждает эту концепцию сообщение о пациенте, который в детстве был вакцинирован лошадиной сывороткой, а спустя 33 года заболел миеломной болезнью со специфичностью протеина М к конскому белку. Некоторые М-протеины специфичны к вирусными и бактериальными антигенам, другие имеют свойства аутоантител.

Бесконтрольный и беспредметный синтез моноклонального иммуноглобулина подразумевает опухолевую трансформацию отдельной клетки-предшественницы. Считалось, что такой клеткой при множественной миеломе является пре-В-клетка, но обнаружение миеломоноцитарных, эритроидных и мегакариоцитарных маркеров на клетке-предшественнице у больных миеломной болезнью предполагает более высокий уровень поражения – уровень полипотентной стволовой клетки. Характерными множественными хромосомными нарушениями при миеломной болезни являются моносомия 13-й хромосомы, трисомии хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15, и 19-й. Часто наблюдаются структурные нарушения хромосомы 1 без специфического локуса дефекта; 14д32(локус IgH) в 20–40 % случаев; 11 q13 (локус протоонкогена BCL-1) в 20 % случаев, в основном это транслокация t(11; 14)(q13; q32); интерстициальные делеции del13q14 в 15 % случаев; и del8q24 в 10 % случаев.

Исследуется роль цитокинов, особенно интерлейкина-5 (ИЛ-5) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), которые обладают функциями аутокринных и паракринных факторов роста. Клетки человеческой миеломы продуцируют ИЛ-6 и экспрессируют рецепторы к ИЛ-6 в культуре. Кроме того, антитела к ИЛ6 подавляют в опытах in vitro рост миеломных клеток. Возможность вмешательства в этот аутокринный механизм может определять терапевтическую стратегию в будущем. Помимо рецепторов к ИЛ-6 на миеломных клетках имеются рецепторы к ИЛ-5, альфа-интерферону, витамину D3, эстрогенам, прогестеронам и глюкокортикоидам.

Временной интервал от опухолевой трансформации отдельной клеткипредшественницы до клинических проявлений миеломной болезни определить трудно, по-видимому, это несколько лет. Время удвоения опухолевой массы для множественной миеломы, основанное на увеличении белка М в 2 раза, составляет около 6 мес, но это время неизменно увеличивается по мере увеличения массы опухоли. Максимальное число плазматических клеток, при котором болезнь еще не проявляется клинически, составляет приблизительно 1 · 10¹⁰ клеток. Требуется около 40 делений клетки или удвоений числа клеток, для того чтобы опухолевая стволовая клетка созрела в плазматическую и начала секретировать белок М.

От опухолевой трансформации клетки-предшественницы до клинических проявлений болезни имеется доклиническая стадия продолжительностью 20–30 лет. При опухолевой трансформации плазматическая клетка приобретает опухолевые свойства – способность прорастать костную ткань, почки, формируя клиническую картину распространенной многоочаговой опухоли, что и отражено в названии болезни. В небольшом проценте случаев плазматические клетки пролиферируют локально (солитарная плазмацитома). Такие опухоли тоже связаны с секрецией М-протеина и у большинства пациентов (даже получавших адекватную терапию) со временем развивается явная клиническая картина множественной миеломы.

Клинические проявления миеломной болезни обусловлены пролиферацией плазматических клеток (иногда с признаками атипизма) и с секрецией моноклонального иммуноглобулина. Присутствие моноклонального М-протеина в сыворотке или в моче отмечается в 99 % случаев миеломной болезни. В связи с дисбалансом синтеза иммуноглобулинов обычно имеется избыток легких цепей, которые фильтруются и катаболизируются в почках и обнаруживаются в моче.

Скопления плазматических клеток обнаруживаются преимущественно в костях. Иногда поражаются экстрамедуллярные зоны – верхние дыхательные пути, легкие, яички, кишечник, щитовидная железа. Наиболее характерно поражение плоских костей позвоночника, что вызывает болевой синдром и компрессионные переломы позвонков, патологические переломы ребер и других длинных костей. Боли в костях могут быть первым проявлением множественной миеломы и отмечаются более чем у 70 % больных. Повреждения костей обычно характеризуются как «перфоративные» остеолитические очаги, что обусловлено секрецией плазматическими клетками факторов, активирующих остеокласты, которые лизируют костную ткань. Недавно эти факторы были идентифицированны как фактор некроза опухоли (ТНФ-бета) и интерлейкин 1-бета. У некоторых пациентов очевидный при рентгенографии системный остеопороз при микрорадиографии или КТ оказывается трабекулярным разрушением кости. Повреждения кости при множественной миеломе лучше всего выявляются при обычном рентгенологическом исследовании или КТ. Радионуклидное сканирование при отсутствии активности остеобластов не информативно. Изредка наблюдаются остеосклеротические повреждения. Наиболее тяжелое осложнение поражения костей – экстрадуральное сдавление спинного мозга. Это экстренная ситуация, требующая незамедлительной диагностической миелографии или МРТ, назначения кортикостероидов и лучевой терапии. При компрессии спинного мозга необходима быстрая хирургическая помощь – ламинэктомия и декомпрессия. Другим следствием костных поражений при множественной миеломе является гиперкальциемия. Она отмечается более чем у 30 % пациентов и в значительной степени обусловлена фактором, активирующим остеокласты, что приводит к резорбции кости. Гиперкальциемию усугубляют нарушение функции почек и гипоальбуминемия, низкая физическая активность больных. Часть М-протеинов могут связывать кальций, таким образом защищая больного от гиперкальциемии.

У 60 % больных обнаруживается анемия, нередко встречаются и другие цитопении. Такое угнетение кроветворения может быть как при массивном, так и при минимальном поражении костного мозга. Низкий уровень эритропоэтина и быстрый ответ на лечение препаратами эритропоэтина свидетельствует о том, что в патогенезе анемии участвуют и другие факторы. Позже, в ходе болезни, цитопении – неизменное явление и обычно они связаны с прогрессией заболевания и лечением. Типичные проявления миелодисплазии можно заметить после длительной терапии алкилирующими (мельфалан) препаратами, иногда (у 2–6% больных) она приводит к развитию острого лейкоза (обычно миеломонобластного).

У небольшого числа больных в периферической крови обнаруживаются многочисленные плазматические клетки, т. е. наблюдается картина плазмоклеточного лейкоза. Эти больные часто страдают миеломной болезнью с секрецией IgE, но это может быть терминальной стадией болезни у пациентов с другими типами моноклонального Ig. Имеются сообщения о том, что миеломная болезнь и de novo развившийся плазмабластный лейкоз – генетически различные заболевания.

При исследовании сывороточных иммуноглобулинов обнаруживается значительное снижение уровней других иммуноглобулинов у более 90 % больных. Это одна из причин восприимчивости пациентов с множественной миеломой к инфекциям, которые являются одной из главных причин смерти при этой патологии. Часто инфекции обусловлены капсулообразующей грамположительной и грамотрицательной флорой – Pneumococcus и Haemophilus influenzae. Отмечено, что спектр инфекционных болезней у этих пациентов в последние годы изменился в связи с большим количеством инфекций, вызываемых грамотрицательной флорой. Нейтрофилы при множественной миеломе дефектны, это проявляется в их патологическом хемотаксисе и миграции. Клеточный иммунитет при множественной миеломе обычно нормален.

Органом, наиболее часто поражаемым при миеломной болезни, является почка (50 % случаев). Поражение почек обусловлено нефротоксичностью легких цепей, гиперкальциемией, гиперурикемией и отложением амилоида. Основными локусами повреждения в почке являются почечные канальцы и клубочки. Находящиеся в плазме крови легкие цепи фильтруются через почки и повторно поглощаются и катаболизируются в канальцах. Почему некоторые легкие цепи нефротоксичны, а другие нет – неясно, но большее количество повреждений связано с лямбда-цепями. Считается что виной всему – некоторые физико-химические свойства легких цепей, типы их изоэлектрических точек. Повреждение клеток канальцев ведет к образованию белковых цилиндров. Развивается воспаление с последующим фиброзом и почечной недостаточностью – «миеломная почка».

Острая почечная недостаточность при моноклональной гаммапатии с высокой степенью вероятности свидетельствует о множественной миеломе. Этиология почечной недостаточности многофакторна: дегидратация, инфекция, гиперкальциемия и использование йодсодержащего контраста могут внести свою лепту в ее развитие. В 50 % случаев почечная недостаточность обратима, особенно когда поражение почечных канальцев не обширно. Гломерулярные повреждения вызваны депонированием каппа-цепей и развиваются постепенно с течением болезни.

Наиболее повреждающим и продолжительным является действие парапротеина – депонирование амилоида, обнаруживаемое в почках, сердце, печени, селезенке, коже, мышцах, языке и желудочно-кишечном тракте. Амилоид состоит из свободных легких цепей, чаще всего лямбда-типа. При неадекватно высокой секреции избыточное количество легких цепей собирается внутри плазматических клеток в нитчатые включения, ультраструктурно идентичные амилоиду. Затем они выделяются и подвергаются «переработке» макрофагами, что приводит к образованию аморфного вещества, окрашиваемого конго красным, и вызывающее зеленое (как яблоко) свечение при поляризационной микроскопии. Амилоид нерастворим, устойчив к протеолизу и часто вызывает необратимое повреждение жизненно важных органов. Средняя продолжительность жизни пациентов с множественной миеломой, осложненной амилоидозом, составляет 6–8 мес.

Нарушения коагуляции объясняются неопределенными взаимодействиями между М-белком и факторами свертывающей системы крови и/или тромбоцитами. Диффузная кожно-слизистая кровоточивость обычно сопутствует гипервискозному синдрому. Наиболее частыми лабораторными находками у пациентов с множественной миеломой являются увеличенное время кровотечения, по причине «окутывания» и блокады рецепторов поверхности тромбоцита, и удлинение тромбинового времени, объясняемое вмешательством в механизм полимеризации фибрина. Несмотря на эти расстройства, клинически очевидные кровотечения нечасты. В единичных случаях М-протеин имеет специфичность к фактору Виллебранда или фактору VIII, и вызывает гемморрагический диатез.

Некоторые из М-протеинов нерастворимы при низкой температуре и называются криоглобулинами. Присутствие криоглобулинов вызывает синдром Рейно, ишемию пальцев и даже гангрену.

Общий анализ крови. Возможны небольшая анемия, лейкопения, тромбоцитоз, увеличение СОЭ. Иногда в периферической крови могут обнаруживаться 1–2 плазматические клетки.

Биохимический анализ крови: гипонатриемия, гиперкальциемия (вследствие нарушения экскреции и остеолизиса), повышение содержания креатинина, мочевины, ЛДГ. Повышение сывороточного белка выше 80 г/л за счет фракции глобулинов.

При иммунохимическом исследовании крови и мочи наиболее часто определяют парапротеин класса IgG, другие классы (IgA, IgD, IgE) встречают реже.

Общий анализ мочи: повышение относительной плотности, протеинурия, гематурия, в осадке могут быть цилиндры.

Пункция костного мозга. Плазмацитоз (>12 % плазматических клеток в биоптате); плазматические клетки – с широкой, интенсивно синей цитоплазмой (которая может быть вакуолизирована), с четкими границами, и округлым или овальным эксцентричным ядром. Ядерный хроматин имеет характерный «колесовидный» рисунок.

Рентгенологическое исследование костей выявляет зоны лизиса костной ткани, особенно при вовлечении в процесс длинных трубчатых костей. В костях черепа часто обнаруживают ограниченные литические поражения без признаков склероза и границ реактивного воспаления. Возможны компрессионные переломы позвоночника с остеофитозом или экстрадуральным сдавлением спинного мозга.

Лечение. Показания к химиотерапии – гиперкальциемия, почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, оссалгии, множественные костные поражения с патологическими переломами, признаки сдавления спинного мозга. Мелфалан (алкеран) с преднизолоном применяют, чередуя низкие дозы (9 мг/м² внутрь в течение 4 дней, повторяя каждые 4–6 нед). Ремиссии развиваются постепенно, достигают плато и составляют 50–60 %. Терапия переносится хорошо.

Полихимиотерапия по программам М2 и VAD предназначена для больных с более распространенным заболеванием и худшим прогнозом, однако, по мнению большинства исследователей, эти программы не превосходят М+Р ни по количеству ремиссий, ни по их продолжительности, ни по общей выживаемости больных. Кроме того, режим VAD обычно применяется в качестве интенсификации лечения, если на терапии первой линии не была получена ремиссия или ее продолжительность была низкой.

Применение препаратов альфа-интерферона – одна из новых стратегий в лечении множественной миеломы, поэтому ценность метода пока недостаточно определена. Обычно препарат применяется во время фазы плато, полученной на химиотерапии. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссии. Альфа-интерферон применяется в дозе 3–6 млн ЕД п/к, в/к или в/м 3 раза в неделю как монотерапия, так и в сочетании с другими программами.

У больных молодого возраста с плохим прогнозом все чаще проводится высокодозная терапия с последующей алло– или аутотрансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга. По данным разных источников, это достаточно эффективный метод лечения: он увеличивает безрецидивную и общую выживаемость.

Хирургическое лечение показано при солитарной миеломе, признаках сдавления жизненно важных органов. В последнем случае операция не исключает сопутствующую химиотерапию.

Лучевая терапия показана как паллиативное лечение для ослабленных больных, при почечной недостаточности, резистентности опухоли к химиотерапии. В качестве основного лечения – при локальных костных поражениях.

МОНОНУКЛЕОЗ ИНФЕКЦИОННЫЙ (железистая лихорадка, моно цитарная ангина, болезнь Филатова – Пфейффера) – вирусное инфекционное заболевание, характеризующееся бласттрансформацией лимфоцитов, появлением этих своеобразных клеток в периферической крови, реактивным лимфаденитом, увеличением лимфатических узлов, селезенки. Возбудитель – вирус Эпштейна – Барр. В основе заболевания бласттрансформация лимфоцитов, обусловленная специфической вирусной инфекцией.

Клиническая картина разнообразна. В легких случаях – нарушения самочувствия в связи с ринитом. Типичные симптомы: ангина («пылающий зев»), затруднение носового дыхания в первые дни болезни за счет отека слизистой оболочки, увеличение и болезненность заднешейных лимфатических узлов (нередко лимфатических узлов и других групп), увеличение селезенки. Картина крови: лейкоцитоз до 15–20 · 10⁹/л (реже лейкопения), умеренная (иногда резкая) нейтропения, увеличение процента лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов.

Необходимым и достаточным для диагноза признаком заболевания является присутствие в крови специфических мононуклеаров (более 10–20 %) – клеток, имеющих ядро большого лимфоцита и широкую базофильную с фиолетовым оттенком цитоплазму с выраженным перинуклеарным просветлением (однако подобная картина может наблюдаться и при иерсиниозе). Продолжительность болезни – несколько недель, но в некоторых случаях нормализация картины крови затягивается на месяцы. Наблюдаются и рецидивы – с более легким течением, иногда с интервалами в несколько лет после первого острого периода.

Осложнения: разрыв селезенки, обусловленный ее быстрым увеличением, острый гепатит, агранулоцитоз, аутоиммунный гемолиз, энцефалит.

Лечение. Обычно больные не нуждаются в специальной медикаментозной терапии, так как в течение нескольких дней основные симптомы исчезают, картина крови нормализуется. При затяжном течении, тяжелом состоянии больного применяют преднизолон по 20–30 мг в день или другие глюкокортикоиды.

Прогноз, как правило, благоприятный. Контагиозность невысока, поэтому изоляция больного необязательна. Опасны разрывы селезенки. Восстановление трудоспособности определяется появлением несомненных признаков уменьшения размеров органа, а также нормализацией температуры тела, исчезновением ангины. Если инфекционный мононуклеоз проявляется гепатитом, необходима госпитализация больного.

НЕЙТРОПЕНИИ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ – группа редких наследственных заболеваний с почти полным отсутствием в крови нейтрофилов, обнаруживаемым постоянно (постоянные нейтропении) или через равные промежутки времени (периодические нейтропении). Как правило, болезни наследуются рецессивно. Патогенез первичных механизмов нейтропении изучен недостаточно, инфекционные воспалительные процессы обусловлены нейтропенией.

Клиническая картина – склонность к инфекциям (как правило, стафилококковым), тяжелый пародонтоз с детства (обнаженные шейки зубов, их расшатывание и выпадение). При периодической форме болезни – лихорадка и инфекции строго периодичны и соответствуют дням нейтропении. В крови почти полностью отсутствуют нейтрофилы, повышено число эозинофилов и моноцитов. При периодической форме эти изменения продолжаются несколько дней, возникая через строго определенные отрезки времени. Анемия, тромбоцитопения отсутствуют. В костном мозге – обрыв созревания нейтрофилов на стадии промиелоцита (реже миелоцита), моноцитоз (у детей часто много промоноцитов), эозинофилия.

Лечение. Антибиотики при наличии инфекционных осложнений, непрерывная терапия пародонтоза.

Прогноз. Ликвидация инфекций позволяет сохранить жизнь больных детей; с годами тяжесть болезни ослабевает.

Профилактика. При периодической форме назначают антибиотики (например, оксациллин) перед кризом, что позволяет резко ослабить тяжесть инфекции.

ТРОМБОФИЛИИ ГЕМАТОГЕННЫЕ – состояния, характеризующиеся наклоннностью к развитию рецидивирующих тромбозов кровеносных сосудов (преимущественно вен) разной локализации вследствие нарушений состава и свойств крови.

Этиология, патогенез. Различают две основные группы гематогенных тромбофилий: 1) связанные преимущественно с изменениями реологических свойств и клеточного состава крови; 2) обусловленные первичными нарушениями в системе гемостаза. В первой группе выделяют формы, связанные с избытком клеток крови и ее сгущением (полицитемия, эритроцитозы, тромбоцитемии и др.), с нарушениями формы и деформабильности эритроцитов (например, множественные тромбозы и инфаркты при серповидноклеточной анемии), с повышением вязкости плазмы (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, криоглобулинемия и др.). Во второй группе выделяют формы, связанные с: а) повышением агрегационной функции тромбоцитов (в том числе вследствие нарушения равновесия между стимуляторами и ингибиторами агрегации в плазме крови); б) гиперпродукцией и гиперактивностью фактора Виллебранда и VIII фактора свертывающей системы крови; в) дефицитом или аномалиями основных физиологических антикоагулянтов – антитромбина III, протеинов С и S; г) дефицитом или аномалиями факторов свертывания крови и компонентов фибринолитической и калликреинкининовой системы (дефицит фактора XII, плазменного прекалликреина, высокомолекулярного кининогена, активатора плазминогена, ряд молекулярных аномалий фибриногена), V фактор Leiden, мутантный протромбин – протромбин G20210A; д) наличием волчаночного антикоагулянта – антифосфолипидный синдром; е) повышением уровня гомоцистеина в крови – гипергомоцистеинемия. Все эти нарушения могут быть наследственными, т. е. генетически обусловленными, и приобретенными (симптоматическими).

Клиническая картина. Выраженность тромбофилии, частота и тяжесть тромбоэмболии зависят от степени гематологических нарушений и сопутствующих (фоновых) состояний, патологических процессов и воздействий. Так, при полицитемии выраженность тромботического процесса зависит от степени полиглобулии и сгущения крови (нарастания уровня гемоглобина и гематокрита), а также выраженности гипертромбоцитоза. При дефиците антитромбина III, протеинов С и S степень выраженности тромбоэмболического синдрома целиком зависит от величины снижения соответствующих антикоагулянтов в плазме больного и нередко провоцируется большими физическими нагрузками, травмами, внутривенными манипуляциями, хирургическим вмешательством, беременностью.

В частности, выделяют следующие градации тромбофилии при дефиците антитромбина III: 1) тяжелые формы с рецидивирующими спонтанными тромбоэмболиями и инфарктами органов, начинающимися с молодого (до 20–35 лет) возраста, – при уровне антитромбина III ниже 40 %; 2) пограничные формы с редкими спонтанными тромбозами, но закономерным развитием тромбоэмболии (в молодом и среднем возрасте) после травм, операций, больших физических напряжений, в родах и при стрессовых ситуациях (уровень антитромбина III – 40–65 %); 3) потенциальная форма – спонтанные тромбозы отсутствуют, но они легко возникают после внутривенных манипуляций (больные не переносят проколов вен), при продолжительной неподвижности (гиподинамия, сидячая работа), при ожирении и всех перечисленных в предыдущем пункте провоцирующих факторах (уровень антитромбина III находится в пределах 60–75 %).

Следует учитывать, что прием противозачаточных гормональных препаратов, снижающих дополнительно уровень антитромбина III, длительное лечение гепарином, прием ингибиторов фибринолиза также могут провоцировать тромбозы на фоне сравнительно небольшого исходного дефицита этого антикоагулянта или других тромбофилических состояний. Такие тромбофилии часто клинически дебютируют при развитии рака (легкого, почек и других локализаций), являясь иногда ранним признаком еще не выявленной опухоли (синдром Труссо). Клинически все тромбофилии характеризуются рецидивирующими множественными тромбозами разной локализации, тромбоэмболиями в бассейне легочной артерии, инфарктами органов, развивающимися, как правило, у больных сравнительно молодого возраста.

Диагноз основывается на выявлении склонности к тромбозам в сравнительно молодом возрасте, частой политопности процесса, непереносимости внутривенных манипуляций, выявлении семейной предрасположенности к тромбозам («тромбоэмболические семьи») и на характерных лабораторных признаках того или иного вида тромбофилии.

Лечение должно быть патогенетически обоснованным, поскольку использование только общепринятых способов терапии тромбозов часто оказывается недостаточно эффективным. При формах, связанных с изменениями реологических свойств и клеточного состава крови, наряду с антикоагулянтами и дезагрегантами (ацетилсалициловая кислота, тиклид, плавикс, курантил) используют кровопускания (пиявки), методы гемодилюции – эритроцито– и тромбоцитоферез, реополиглюкин, специфическое лечение полицитемии и тромбоцитемии. При дефиците факторов свертывания и антикоагулянтов (антитромбина III и др.) эффективны струйные заменные переливания значительных количеств свежезамороженной плазмы (по 300-600-900 мл/сут) в сочетании с гепаринизацией и применением дезагрегантов (без трансфузий плазмы или при капельном ее введении гепарин при дефиците антитромбина III неэффективен). Замещения свежеза мороженной плазмой используют также при дефиците компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой системы, а также при некоторых гиперагрегационных тромбофилиях (при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, или болезни Мошковиц, жизнь больных может быть спасена только быстрыми заменными переливаниями плазмы, т. е. сочетанием массивного плазмафереза со струйно-капельными введениями свежезамороженной плазмы). В остальном используют традиционные способы лечения тромбозов – антикоагулянты, тромболитики и другие лекарственные средства.

Профилактика. Выявление лиц с тромбофилией и семей с наклонностью к тромбозам, своевременное определение вида тромбофилии, массовый их скрининг позволяют эффективно предупреждать и лечить тромбоэмболии. Устранение провоцирующих и способствующих проявлению болезни факторов (борьба с гипокинезией, ожирением, чрезмерными физическими нагрузками, охлаждением, отказ от внутривенных манипуляций и приема гормональных противозачаточных препаратов), своевременное подключение к традиционной антитромботической терапии и профилактике коррекции реологических свойств крови, заместительной криоплазменной терапии и плазма– или цитафереза позволяют значительно облегчить течение тромбофилии, обеспечить предупреждение или быстрое купирование тромбоэмболического процесса. При многих формах показано длительное (до 1 года и более) применение анаболических гормонов пролонгированного действия – станазолола, ретаболила и др., под влиянием которых увеличивается синтез в эндотелии антитромбина III и активатора фибринолиза, ослабляются трофические изменения в тканях конечностей. При гипергомоцистеинемии эффективен прием небольших доз витаминов В₁₂, В₆ и фолиевой кислоты.

Прогноз зависит от формы и тяжести тромбофилии, эффективности лечения основных и фоновых форм патологии (полицитемии и др.), степени дефицита основных антикоагулянтов и активаторов фибринолиза, нарушения антиагрегационной активности сосудистой стенки и крови. При тяжелых формах больные часто гибнут или инвалидизируются в молодом и среднем возрасте от тромбоэмболии и инфарктов органов. Своевременное распознавание сути заболевания и проведение заместительной терапии и гемокоррекции значительно улучшают прогноз.

ЦИТОСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ – своеобразное полисиндромное заболевание, возникающее в связи с воздействием на организм цитостатических факторов и обусловленное гибелью главным образом делящихся клеток, в первую очередь костного мозга, эпителия пищеварительного тракта, кожи; нередкое проявление цитостатической болезни – поражение печени.

Этиология: прием цитостатиков, используемых в лечении опухолей или в качестве иммунодепрессантов, воздействие ионизирующей радиации (в этом случае говорят о лучевой болезни).

Патогенез: гибель больших количеств делящихся клеток с опустошением костного мозга, нарушением целостности эпителия пищеварительного тракта, выпадением волос, а также поражение разной степени всех органов и систем. Развивающиеся у больных агранулоцитоз, тромбоцитопения, язвенно-некротические изменения желудочно-кишечного тракта могут осложняться вторичными процессами: ангиной, сепсисом, геморрагиями, прободением кишечника и т. п. Важнейшую роль в патологическом процессе играют доза цитостатика и «мощность» воздействия, т. е. количество препарата, принятого в единицу времени (чем выше разовая доза цитостатика, тем тяжелее поражение). Широкое распространение цитостатиков приводит к случайным отравлениям ими детей, использованию с суицидальной целью, употреблению при истерии.

Клиническая картина складывается из ряда последовательно развивающихся синдромов. Вначале появляется отек слизистой оболочки полости рта, который в дальнейшем может смениться гиперкератозом (белесоватые трудно снимаемые наложения главным образом на деснах), вслед за оральным поражением, иногда почти одновременно с ним, в крови снижается число лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов. В отличие от иммунных агранулоцитозов гранулоциты, уменьшаясь в числе, не исчезают совсем. На высоте гранулоцитопении развивается инфекция (ангины, пневмонии, абсцессы на местах инъекций и т. п.); глубокая тромбоцитопения сопровождается кровотечениями из носа, желудочно-кишечного тракта, кожными геморрагиями. При отсутствии кровопотерь на высоте агранулоцитоза выраженной анемии не бывает, она появляется позже. В костном мозге – опустошение клеточного состава. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется некротической энтеропатией (см. Лучевая болезнь острая).

Отдельные системы организма поражаются различными цитостатиками неодинаково. Циклофосфан вызывает выраженную иммунодепрессию, быстро развивающийся агранулоцитоз (непродолжительный), общую неглубокую тромбоцитопению, поражение кишечника. Миелосан, напротив, почти не вызывает иммунодепрессии, почти не поражает кишечник; агранулоцитоз и тромбоцитопения появляются поздно (через 2 нед после отравления), но бывают очень глубокими и продолжаются несколько недель. Рубомицин и адриабластин при передозировке могут вызывать тяжелый миокардит. Винкристин почти не поражает гранулоцитарный и тромбоцитарный ростки, но вызывает иммунодепрессию, часто полиневрит. Гепатотропное действие оказывают преимущественно циклофосфан, 6-меркаптопурин.

Одно из частых проявлений цитостатической болезни – септицемия: высокая температура, иногда озноб, бактериемия (патогенная микрофлора) при отсутствии очага инфекции. Пневмонии отличаются малой выраженностью клинических признаков: может быть сухой кашель, рентгенологические данные скудные, хрипов мало, они влажные мелкопузырчатые, иногда крепитиру ющие.

Лечение аналогично таковому при острой лучевой болезни. Преднизолон при цитостатической болезни не показан. Обязательны изоляция больных и соблюдение условий асептики. Решающую роль играют антибактериальная терапия, переливание тромбоцитов при тромбоцитопеническом геморрагическом синдроме. При отсутствии выраженной анемии переливание крови не показано. Инъекционные препараты вводят только внутривенно.

Прогноз определяется тяжестью поражения. Установлено, что без повторного введения цитостатических препаратов болезнь не рецидивирует.