Введение
Остальные 90%
В мае 2000 года, за считаные недели до обнародования первого чернового варианта расшифровки человеческого генома, по рукам ученых, посещавших бар при научно-исследовательской лаборатории в Колд-Спринг-Харборе, штат Нью-Йорк, начала ходить тетрадка. Нарастало всеобщее возбуждение, ведь проект «Геном человека» входил в новую фазу: цепочку ДНК вот-вот должны были секвенировать, то есть разделить на составные части — гены. Тетрадка служила своего рода тотализатором: туда вписывали свои догадки люди из числа наиболее информированных на всей планете. Они пытались ответить на вопрос: сколько генов требуется для сотворения человека?
Старший научный сотрудник Ли Роуэн, которая руководила группой, работавшей над раскодированием 14-й и 15-й хромосом, потягивала пиво и размышляла. Гены отвечают за образование белков — строительных кирпичиков жизни, и судя по сложности человеческого существа, похоже, количество генов у нас должно быть очень большим. Уж наверняка побольше, чем у мыши, а у нее их 23 тысячи. Видимо, больше, чем у пшеницы, обладающей 26 тысячами генов. И уж конечно, намного больше, чем у микроскопического червя-нематоды Caenorhabditis elegans — любимого эмбриологами лабораторного вида, у которого насчитали 20,5 тысячи генов.
Несмотря на то что среднее предполагаемое число составляло 55 тысяч, а верхний предел достигал 150 тысяч, Роуэн, исходя из свеой компетенции, предположила цифру поменьше. В том году она «поставила» на число 41 440, а спустя год высказала догадку, что человеку достаточно всего 25 947 генов. В 2003 году, когда последовательность почти расшифровали, выяснилось, что Роуэн выиграла пари. Из всех 165 ставок ее число оказалось наименьшим, а окончательный подсчет генов дал еще более низкое число, чего никак не мог предсказать ни один ученый.
Человеческий геном, содержащий без малого 21 тысячу генов, оказался едва ли больше, чем геном упомянутого круглого червя. Он вдвое меньше генома риса, он значительно уступает даже геному скромной «водяной блохи» — дафнии, в котором 31 тысяча генов. Ни один из этих видов не умеет разговаривать, творить или сложно мыслить. Наверняка вы бы тоже — вслед за учеными, затеявшими игру на «генном тотализаторе», — решили, что у человека обнаружится гораздо больше генов, чем у травянистых растений, червяков и блох: ведь гены отвечают за производство белков, а из белков строится тело. Наверняка такому сложному и хитро устроенному телу, как человеческое, требуется больше белков, а значит, и больше генов, чем какому-то червяку?
Но в эту 21 тысячу входят не все гены, которые управляют нашим телом. Мы не одни: каждый из нас является суперорганизмом — симбиотической совокупностью видов, которые живут вместе и сообща управляют нашим общим телом. Наши собственные клетки, хоть и имеют гораздо больший размер и вес, уступают в численности — в соотношении один к десяти — клеткам живущих на нас и внутри нас микробов. Эти 100 триллионов микробов (их еще называют микрофлорой) — преимущественно бактерии — микроскопические существа, каждое из которых состоит из одной-единственной клетки. Помимо бактерий, есть и другие микробы — вирусы, грибы и археи. Вирусы настолько малы и примитивны, что полностью зависят от клеток других организмов и без них не способны воспроизводиться. Живущие в нас грибы в основном относятся к дрожжевым; они сложнее бактерий, но тоже представляют собой совсем крошечные одноклеточные организмы. Археи — это группа, близкая к бактериям, однако в эволюционном отношении они так же сильно отличаются от бактерий, как сами бактерии — от растений или животных. В общей сложности микробы, живущие на человеческом теле и внутри его, содержат 4,4 миллиона генов. Это так называемый микробиом — совокупность геномов всей нашей микрофлоры. Наряду с 21 тысячей человеческих генов они тоже участвуют в управлении нашим организмом. Если отталкиваться от этих цифр, то можно сказать, что мы являемся людьми лишь на полпроцента.
Упрощенное филогенетическое дерево, на котором показаны три надцарства и четыре царства домена эукариотов
Теперь мы знаем, что человеческий геном обязан своей сложностью не только тому количеству генов, которые содержит сам, но и множеству комбинаций белков, которые эти гены способны порождать. Мы, как и другие животные, в состоянии извлекать больше функциональной пользы из наших геномов, чем, казалось бы, в них закодировано. Однако благодаря генам наших микробов уровень общей сложности дополнительно повышается: эти примитивные организмы оказывают человеческому телу ценные услуги, позволяя ему развиваться быстрее и легче.
До недавних пор изучение микробов зависело исключительно от возможности культивировать их в чашках Петри, наполненных «бульоном» из крови, костного мозга или сахаров в желеобразной взвеси. Это сложная задача: большинство видов, живущих в человеческом кишечнике, погибают от контакта с кислородом: они так устроены, что не переносят его. Кроме того, выращивая микробов в этих емкостях, необходимо угадывать, какие именно питательные вещества, температурный режим и газовый состав необходимы им для выживания; если угадать не получится, ученые лишатся и шанса узнать что-либо о том или ином виде. Культивирование микробов можно сравнить с попыткой выяснить, кто пришел на урок, просто вызывая учеников по списку из классного журнала: если вы не назовете какого-нибудь ученика по имени, вы не узнаете, есть он в классе или нет. Современная технология секвенирования ДНК стала дешевле и оперативнее именно благодаря стараниям ученых, работающих над проектом «Геном человека». Она представляет собой принципиально иной метод проверки: каждого входящего в класс просят назвать себя. В этом случае можно учесть всех без исключения — даже тех, чьего появления вы не ожидали.
На проект «Геном человека» возлагались огромные надежды. Достигнутый результат сочли ключом к разгадке человеческой сущности, к этому величайшему божественному творению, к священной библиотеке, в которой хранятся тайны болезней. Ученые уложились в бюджет в 2,7 миллиарда долларов и подготовили черновой вариант расшифровки на несколько лет раньше запланированного — в июне 2000 года. Тогдашний президент США Билл Клинтон прокомментировал это так:
Сегодня мы начинаем понимать язык, на котором Господь создал жизнь. И от этого испытываем еще большее благоговение перед сложностью, красотой и чудом этого святого, священного дара, которым наградил нас Господь. Это фундаментальное новое знание даст человечеству новые возможности для лечения болезней. Достижения генетики в корне изменят всю нашу жизнь — а главное, жизнь наших детей. Это будет революция в области диагностики, профилактики и лечения большинства — если не всех — человеческих болезней.
Однако в последовавшие за этим годы научные журналисты по всему миру начали писать о разочаровании тем, что определение нашей полной последовательности ДНК недостаточно повлияло на развитие медицины. Хотя расшифровка «руководства по эксплуатации» человеческого организма стала бесспорным достижением, которое позволило существенно улучшить методы лечения нескольких серьезных болезней, она действительно не оправдала всеобщих надежд на то, что теперь удастся понять причины многих распространенных заболеваний. Поиск генетических отклонений, общих для людей, страдающих той или иной болезнью, вопреки ожиданиям, не помог установить происхождение многочисленных патологий и расстройств. Обнаруживалось множество слабых связей между различными сбоями в работе организма и десятками (а то и сотнями) вариантов генов (так называемых аллелей), но крайне редко можно было утверждать, что наличие конкретного аллеля непосредственно приводит к тому или иному заболеванию.
Но тогда, на рубеже веков и тысячелетий, мы совершенно упустили из виду, что 21 тысяча человеческих генов — это еще далеко не все. Технология секвенирования ДНК, разработанная в рамках проекта «Геном человека», сделала возможной другую важную программу, тоже связанную с секвенированием генома, — проект «Микробиом человека» (ПМЧ). Вокруг этого проекта было гораздо меньше ажиотажа. В отличие от проекта «Геном человека» ПМЧ предполагал изучение геномов тех микробов, которые живут на человеке и в человеке, то есть нашей микрофлоры. Цель проекта заключалась в том, чтобы выяснить, какие виды нас населяют.
Теперь ни зависимость от чашек Петри, ни избыток кислорода не могли помешать изучению наших микроскопических сожителей. Имея бюджет в 170 миллионов долларов и рассчитанную на пять лет программу секвенирования ДНК, ученые, участвующие в ПМЧ, задались целью «прочесть» в тысячи раз большее количество ДНК, чем в проекте «Геном человека», — ДНК микробов, живущих в восемнадцати различных средах на человеческом теле и внутри его. Это должно было стать самым полным обзором генов, образующих индивида, — если подразумевать под этим понятием совокупность человека и его «родных» микробов. По завершении первой фазы научно-исследовательского проекта «Микробиом человека» в 2012 году ни один мировой лидер не сделал никаких громких заявлений и лишь отдельные журналисты сообщили об этой новости. Но ПМЧ будет продолжать работу, и он расскажет нам гораздо больше о том, что значит быть человеком, чем когда-либо рассказывал об этом наш собственный геном.
С момента зарождения жизни одни виды начали эксплуатировать другие, и микробы продемонстрировали особое умение поселяться и жить в самых необычных местах. С учетом их микроскопических размеров тело другого существа — особенно такого крупного позвоночного, как человек, — является для них не просто экологической нишей, а целым миром, таящим в себе большое разнообразие сред обитания, экосистем и возможностей. Человеческое тело, столь же разнообразное и динамичное, как наша планета, обладает своим химическим климатом, который постоянно колеблется под действием гормонов, и сложными ландшафтами, которые претерпевают изменения с возрастом. Для микробов это настоящие райские кущи.
Мы развивались бок о бок с микробами, задолго до того, как сделались людьми. По большому счету — еще до того, как наши далекие предки стали млекопитающими. Тело любого животного — от крошечной плодовой мушки до гигантского кита — вмещает целую популяцию микробов. Несмотря на то что за многими из них закрепилась дурная репутация паразитов и переносчиков болезней, гостеприимство по отношению к этим миниатюрным живым организмам может приносить их хозяину огромную пользу.
Гавайский короткохвостый кальмар (Sepiola atlantica) — такой же большеглазый и красочный, как персонажи мультфильмов студии Pixar, — обезопасил себя от множества врагов, «пригласив» на жительство в особую полость своего брюшка всего один вид биолюминесцентных бактерий. В этом органе люминесцентные бактерии Aliivibrio fischeri, перерабатывая пищу, излучают свет, так что, если поглядеть на кальмара снизу, можно заметить легкое мерцание. Благодаря этому его тело теряется на фоне поверхности океана, залитой лунным светом, что делает его незаметным для хищников, подплывающих снизу. Своим спасительным камуфляжем кальмар обязан постояльцам-бактериям, а те могут быть благодарны ему за надежную «крышу над головой».
Разумеется, использование бактерий в качестве источника света — явление уникальное. Однако кальмары — отнюдь не единственные животные, которые обязаны жизнью микробам, населяющим их организм. Стратегии выживания многочисленны и разнообразны, и взаимодействие с микробами стало движущей силой эволюционной борьбы еще 1,2 миллиарда лет назад, когда только появились живые существа, состоящие более чем из одной клетки.
Чем больше клеток в организме, тем больше микробов может в нем жить. Особенно гостеприимны к бактериям крупные травоядные. Грубые корма, составляющие их рацион, требуют особых белков, так называемых ферментов (или энзимов), для расщепления плотных молекул, из которых состоят оболочки клеток травянистых растений. С учетом смены поколений тех же коров ждать, пока в результате случайной мутации появится ген, отвечающий за выработку подобных ферментов, пришлось бы не один миллион лет.
Более быстрый способ обрести способность добывать все полезные питательные вещества, заключенные в растительном корме, — «нанять» специалистов со стороны — микробов. В четырех камерах коровьего желудка обитают насчитывающие триллионы особей популяции микробов, размягчающих растительные волокна, и жвачка — шарик из твердых растительных волокон — перемещается туда-сюда между ртом коровы, где трава перемалывается механически, и желудком, где ферменты, вырабатываемые микробами, занимаются химическим расщеплением. Микробы, в отличие от коров, легко и быстро обзаводятся нужными генами, потому что поколения у них меняются меньше чем за сутки, открывая огромные эволюционные возможности. Если короткохвостый кальмар и корова получают выгоду от того, что их тела кишат микробами, — то возможно, что и люди тоже? Конечно, корма у нас понежнее, да и желудок не четырех-камерный, но и у нас есть свои хитрые особенности. Наш желудок — маленький и простой, он годится только для того, чтобы перемешивать съеденную пищу, добавляя в нее немного ферментов для переваривания и чуть-чуть кислоты, чтобы убить нежелательных бактерий. Зато стоит продвинуться дальше — через тонкую кишку, где пищу расщепляют уже новые ферменты, после чего она всасывается в кровь благодаря целому ковру из пальцевидных выростов, придающих поверхности стенок сходство с теннисным кортом, — и мы попадаем в мешок, напоминающий уже не корт, а теннисный мячик. За ним начинается толстая кишка. Этот мешкообразный участок, расположенный в правом нижнем углу нашего туловища, называется слепой кишкой, и именно там находится главное сообщество микробов, живущих внутри человеческого тела.
От слепой кишки отходит орган, имеющий дурную славу: многие считают, что он болтается там просто так, непонятно зачем, и только причиняет боль и служит источником заразы. Это аппендикс, иначе — червеобразный отросток. Он и правда похож на червяка, хотя с тем же успехом его можно сравнить с личинкой или со змеей. Длина аппендикса сильно варьируется — от скромных двух до внушительных двадцати пяти сантиметров; в редких случаях у человека может быть даже два аппендикса — или не быть ни одного. Согласно распространенному мнению, нам было бы лучше обходиться вовсе без этого отростка, ведь на протяжении ста лет никто не мог сказать, какую функцию он выполняет. Любопытно, что возникновением этого живучего мифа мы обязаны тому самому человеку, который на основе сравнительной анатомии животных создал элегантную теорию эволюции. Чарльз Дарвин в своей работе «Происхождение человека», ставшей продолжением его «Происхождения видов», включил аппендикс в раздел, посвященный рудиментарным органам. Когда Дарвин сравнил человеческий аппендикс с более крупными аналогами у других животных, ему показалось, что наш отросток — это рудимент, пережиток прошлого, который постепенно уменьшается в размерах и скоро совсем пропадет, так как люди заметно изменили свой рацион.
Из-за отсутствия данных, которые указывали бы на обратное, рудиментарный статус аппендикса почти не оспаривался в течение следующих ста лет и представление о его полной бесполезности только подкреплялось благодаря частым случаям, когда аппендикс приносил большие неприятности. Врачебное сообщество видело в нем настолько бесполезный орган, что к 1950-м годам удаление аппендикса стало одной из наиболее распространенных хирургических операций в развитых странах. Аппендэктомию нередко делали даже без медицинских показаний, просто в дополнение к другим операциям на брюшной полости. В какой-то момент шансы мужчин подвергнуться в течение жизни аппендэктомии выросли до одной восьмой, а у женщин этот показатель составлял одну четвертую. У 5–10 % людей рано или поздно развивается аппендицит — как правило, это происходит в первые десятилетия жизни, до появления у них детей. При отсутствии лечения умерла бы примерно половина этих людей.
В таком случае перед нами головоломка. Раз аппендицит так часто приводит к смерти в юном возрасте, то в силу естественного отбора аппендикс у людей должен был довольно быстро исчезнуть. Те, у кого имелся бы достаточно длинный отросток, чтобы в нем возникла инфекция, просто умирали бы, чаще всего не успев оставить потомства, а значит, не передав никому по наследству своих генов, ответственных за образование такого аппендикса. Со временем число людей с аппендиксом становилось бы все меньше и меньше, и в конце концов он бы вовсе пропал. Естественный отбор просто отсеял бы обладателей аппендиксов, отдавая предпочтение тем, кто его лишен.
Предположение Дарвина о том, что аппендикс — сохранившийся по недоразумению бесполезный орган, можно было бы принять, если бы не столь частые роковые последствия обладания этим органом. Следовательно, имеются два объяснения тому, почему у нас все-таки сохранился аппендикс, причем они не исключают друг друга. Первое состоит в том, что аппендицит — болезнь новая, вызванная изменениями в окружающей среде. Иными словами, в прошлом мог уцелеть даже бесполезный орган, если не приносил нам никакого вреда. Другая гипотеза гласит, что аппендикс вообще не является пагубным пережитком эволюционного прошлого, а напротив, приносит здоровью большую пользу, которая значительно перевешивает возможный риск. То есть естественный отбор «предпочитает» тех из нас, кто обладает червеобразным отростком. Остается вопрос: почему?
Ответ можно получить, изучив содержимое этого органа. Аппендикс, средняя длина которого составляет 8 см, а диаметр — около сантиметра, представляет собой трубку, защищенную от потока почти переваренной пищи, проходящего мимо входа в него. Но аппендикс отнюдь не является лишь сморщенным кусочком плоти, напротив: он целиком заполнен особыми иммунными клетками и молекулами. Они не бездействуют, но, составляя неотъемлемую часть иммунной системы, защищают и культивируют сообщество микробов и взаимодействуют с ним. Внутри аппендикса эти микробы образуют «биопленку» — слой микроорганизмов, поддерживающих друг друга и изгоняющих из своих рядов вредные бактерии. Получается, аппендикс — вовсе не бесполезный орган, а своего рода убежище, которое человеческий организм ради собственной безопасности предоставил сообществу жильцов-микробов.
Как заначка, припрятанная на черный день, этот микробный заповедник очень пригождается в тех случаях, когда организму приходится нелегко. После пищевого отравления или желудочно-кишечной инфекции внутренности человека могут заново заселиться «правильными» штаммами. Подобная «запасливость» могла бы показаться избыточной, если забыть о том, что такие опасные кишечные заболевания, как дизентерия, холера и лямблиоз, были побеждены в западном мире лишь в последние десятилетия. Общественные санитарно-профилактические меры, включая строительство канализационных систем и водоочистных станций, положили конец подобным болезням в развитых странах, однако если рассматривать нашу планету в целом, то одна из пяти детских смертей по-прежнему случается по причине инфекции, сопровождающейся диареей. У тех, кто справился с болезнью, наличие аппендикса чаще всего ускоряет выздоровление. Лишь обладая крепким здоровьем, мы могли вообразить, будто у аппендикса нет никакой функции. На самом же деле негативные последствия перенесенной аппендэктомии на Западе были попросту замаскированы повышением гигиены.
Как выяснилось, аппендицит — действительно современное явление. Во времена Дарвина он приводил к смерти крайне редко, так что, пожалуй, можно простить классику заблуждение. Аппендицит стал распространенным заболеванием лишь в конце XIX века. Судя по статистике одной из британских больниц, заболеваемость возросла очень резко: если до 1890 года в среднем за год фиксировалось 3–4 случая, то в 1918 году отмечалось уже 113 случаев. Такой же взлет заболеваемости наблюдался во всех развитых странах. С диагнозом никогда не возникало трудностей — человека скручивала острая щемящая боль, и, даже если пациент не обращался за врачебной помощью, последующее вскрытие позволяло легко установить причину смерти — еще до того, как аппендицит сделался таким привычным явлением, как сейчас.
В качестве возможных объяснений выдвигалось множество версий — от возросшего уровня потребления мяса, сливочного масла и сахара до закупорки носовых пазух и кариеса. В начале XX века дискуссии остановились на том, что главная причина — это уменьшение содержания клетчатки (волокон) в повседневном рационе, однако недостатка в новых гипотезах нет и по сей день. В частности, одна из них возлагает вину на распространившийся усовершенствованный метод очистки и обеззараживания воды и, как следствие, на повышение уровня гигиены — то есть как раз на тот фактор, который, казалось бы, сделал аппендикс практически ненужным. Какой бы ни была главная причина, к началу Второй мировой войны из коллективной памяти уже ушло воспоминание об относительно недавнем резком росте заболеваемости аппендицитом, так что теперь нам кажется, будто это было всегда.
На самом деле даже в современном развитом мире аппендикс лучше сохранять хотя бы до наступления зрелого возраста: ведь он защищает нас от периодических желудочно-кишечных инфекций, иммунной дисфункции, рака крови, некоторых аутоиммунных болезней и даже от инфаркта. Функция «заповедника» микробной флоры и фауны каким-то образом соотносится с его спасительной ролью. А если аппендикс — далеко не бесполезный орган, значит, можно сделать еще более важный вывод: микробы имеют огромное значение для нашего организма. Похоже, они не просто паразитируют на нас, пользуясь бесплатным жильем и проездом, но и оказывают нам настолько ценную услугу, что в нашем кишечнике для них предусмотрено даже специальное убежище, своего рода питомник. Остаются вопросы: кто же там живет и что именно делают для нас эти существа?
Еще несколько десятилетий назад выяснилось, что обитающие в наших телах микробы синтезируют некоторые важные витамины и разрушают плотные растительные волокна, — однако до недавних пор никто в полной мере не понимал, насколько тесно их клетки взаимодействуют с нашими. В конце 1990-х годов микробиологи, использовав средства и методы молекулярной биологии, совершили научный прорыв и сделали множество открытий, которые позволили по-новому взглянуть на наши странные взаимоотношения с микрофлорой.
Технология секвенирования ДНК дает представление о том, какие именно микробы у нас имеются. Если спускаться, ступенька за ступенькой, по иерархической лестнице, которую представляет собой это эволюционное древо, двигаясь от царства к типу, классу, отряду, семейству, и далее — к роду, виду и штамму, то становится понятно: все живые организмы более или менее тесно связаны между собой родством. Если же смотреть снизу, то видно, что мы, люди (род Homo, вид Homo sapiens), относимся к высшим приматам (семейство Hominidae), которые наряду с низшими обезьянами принадлежат к большому отряду приматов (Primates). Приматы, а также наши пушистые домашние питомцы, лакающие молоко из блюдечка, являются представителями млекопитающих (класс Mammalia), которые, в свою очередь, входят в группу, объединяющую хордовых — животных, имеющих позвоночник (тип Chordata). И наконец, если рассматривать всех животных — и позвоночных, и беспозвоночных (вроде знакомого нам кальмара), — то все вместе они образуют царство животных (Animalia) и входят в домен (надцарство) эукариот (Eukaryota). Бактерии и другие микробы (за исключением вирусов, их рассматривают отдельно от настоящих живых существ) располагаются на других крупных ветвях общего филогенетического дерева, но они принадлежат уже не к царству животных, а к своим особым царствам.
Определять особь до вида и находить ее точное место в классификации живых существ помогает секвенирование ДНК. Один ее фрагмент особенно информативен. Это ген 16S rRNA — своеобразный «штрихкод», позволяющий идентифицировать бактерию, не секвенируя весь ее геном. Чем более схожи коды у генов 16S rRNA, тем теснее родственные связи между соответстующими видами и тем ближе друг к другу они располагаются на «ветках» и «сучках» своей общей генеалогической ветви.
Впрочем, секвенирование ДНК — не единственный источник информации о наших микробах и об их деятельности. Большое подспорье тут и мыши, в частности специально выведенные стерильные — «аксенические», или «безмикробные», лабораторные линии. Первые поколения этих подопытных животных появились на свет с помощью кесарева сечения и содержались в изолированных камерах, что преграждало доступ к их организму любых бактерий — и полезных, и вредных. Впоследствии большинство безмикробных мышей стало рождаться обычным путем, просто от безмикробных матерей; таким образом, появился целый род аксенических грызунов, которых никогда в жизни не населяли и не касались никакие микробы. Даже их пища и подстилки подвергаются облучению и хранятся в стерильных контейнерах, чтобы не заразить животных. Пересадить мышь из одной герметической камеры в другую — целая операция, требующая антисептики и вакуумные насосы.
Сравнивая стерильных мышей с обычными, обладающими полным набором «положенных» микробов, ученые могут установить конкретные последствия обладания той или иной микрофлорой. Можно, скажем, заселить стерильных мышей каким-то одним видом бактерий (или ограниченным набором видов), чтобы выяснить, как именно каждый штамм влияет на биологию мыши. Благодаря этим «гнотобиотическим» (то есть обладающим заранее известной внутренней «живностью») мышам мы получаем представление о том, каким образом микробы воздействуют на нашу жизнь. Разумеется, с мышами сожительствуют не те микробы, что с людьми, и «мышиные» результаты порой разительно отличаются от «человеческих», однако такой научный инструмент позволяет получать немало ценных данных. Без подопытных грызунов медицинская наука развивалась бы в миллион раз медленнее, чем сейчас.
Именно благодаря безмикробным мышам один из крупнейших современных микробиологов, профессор Джеффри Гордон из Университета Вашингтона в Сент-Луисе, штат Миссури, понял ту роль, которую играет микрофлора в управлении здоровым организмом. Он сравнил внутренности безмикробных и обыкновенных мышей и выяснил, что под управлением бактерий клетки, образующие стенки кишечника мышей, высвобождают особые молекулы, которые «кормят» микробов, как бы завлекая их и предлагая здесь поселиться. Присутствие микрофлоры изменяет не только химическую среду внутри кишечника, но и его морфологию. По «приказу» микробов пальцевидные выросты удлиняются — с тем чтобы площадь поверхности увеличилась и могла усваивать из пищи всю необходимую энергию.
От нашего совместного существования выигрывают не только живущие в нас микробы, но и мы сами. Взаимоотношения с микробами не ограничиваются простой толерантностью к пришельцам: мы их активно завлекаем сами. Понимание этого факта, наряду с секвенированием ДНК и опытами на безмикробных мышах, совершило настоящую революцию в науке. Проект «Микробиом человека», осуществляемый национальными учреждениями здравоохранения США, а также многие другие научные исследования в разных лабораториях по всему миру доказали, что наше здоровье и счастье напрямую зависят от состояния наших микробов.
* * *
Человеческое тело и снаружи, и изнутри представляет собой сложный ландшафт, включающий множество сред обитания — таких же разнообразных, как климатические зоны Земли. Подобно тому как экосистемы нашей планеты населены разными видами растений и животных, различные области человеческого тела дают приют совершенно разным микробным сообществам. Как и у всех многоклеточных животных, наше тело представляет собой сложно устроенную трубку. В один конец этой трубки входит пища, а из другого выходят ее остатки. Мы привыкли считать своим наружным покровом кожу, однако внутренняя поверхность нашей «трубки» — тоже, если вдуматься, «наружный» покров, и она сходным образом подвергается воздействию среды. Подобно тому как слои кожи защищают нас от стихий, вторжения микробов и вредных веществ, клетки внутри пищеварительного тракта также призваны нас охранять. Так что наши настоящие «внутренности» — это отнюдь не пищеварительный тракт, а ткани и органы, мышцы и кости, которые скрыты между внутренней и внешней поверхностями нашего трубкообразного тела.
Итак, поверхность человеческого тела — это не только его кожа, но и изгибы, повороты, борозды и складки проходящей внутри его полости-трубки. Если рассматривать тело под этим углом, то даже легкие, влагалище и мочеиспускательный канал можно отнести к внешним покровам — частям поверхности. Неважно, внешние это покровы или внутренние: вся эта поверхность служит потенциальным местом жительства для микробов. Разные места и участки обладают для симбионтов различной ценностью: наиболее густонаселенные, напоминающие мегаполисы сообщества возникают в лучших, самых плодородных — богатых пищевыми ресурсами — местах вроде кишечника, а сравнительно малочисленные группы других видов обосновываются в более бедной ресурсами или в более агрессивной среде обитания — вроде легких или желудка. Проект «Микробиом человека» призван составить полное описание всех этих поселений на основе микробных проб из восемнадцати различных мест на внутренних и внешних покровах человеческого тела. Пробы взяли у сотен добровольных участников эксперимента.
В течение пяти лет работы над ПМЧ молекулярные микробиологи пережили некое подобие золотого века, вроде того, что случился в классической натуралистике: тогда, в XVIII и XIX веках, ученые открывали множество видов птиц и млекопитающих и присваивали им научные названия, заполняя законсервированными в формалине тушками шкафы и целые кабинеты. Теперь оказалось, что человеческое тело — целая сокровищница новых, доселе неведомых науке штаммов и видов, причем многие из них обнаруживались лишь в организме одного-двух добровольцев из всех, кто участвовал в эксперименте. Выяснилось, что не существует какого-то постоянного, единого для всех набора микробов: напротив, лишь очень немногочисленные штаммы бактерий являются общими для всех людей. Сообщество микробов у каждого человека так же уникально, как отпечатки пальцев.
Хотя у штаммов внутри каждого из нас есть свои неповторимые особенности, по большому счету это одни и те же микробы. При этом бактерии вашего кишечника имеют куда больше сходства с бактериями в кишечнике вашего соседа, чем с вашими собственными, но живущими, скажем, на пальцах. Кроме того, несмотря на различия между нашими микробными сообществами, они выполняют одни и те же функции. То, что для вас делает бактерия А, для вашего лучшего друга может делать бактерия Б.
От прохладных засушливых равнин кожи на предплечьях до теплых и влажных лесов в паху и кислотной, бедной кислородом среды в желудке — все части нашего тела предлагают жилье тем микробам, которые способны там выжить. Даже в пределах одной среды обитания в разных ее нишах поселяются разные скопления видов. Наша кожа — общей площадью два квадратных метра — содержит столько же сообществ организмов, сколько ландшафты Северной и Южной Америки, только в миниатюре. Биоценоз богатой салом кожи лица и спины отличается от биоценоза сухой и огрубелой кожи локтей не меньше, чем тропические леса Панамы — от скал Большого каньона. Если кожу лица и спины населяют в основном виды, принадлежащие к роду пропионобактерий (Propionibacterium), которые питаются жиром, выделяемым из тесно расположенных сальных желез, то для кожи локтей и предплечий характерны куда более пестрые сообщества микробов. «Сырые» зоны, включая пупок, подмышки и промежность, становятся домом для видов коринебактерий (Corynebacterium) и стафилококков (Staphylococcus), которые любят повышенную влажность и питаются азотистыми соединениями из потовой жидкости.
Эта вторая, «микробная кожа» служит дополнительным защитным слоем для внутренних органов, укрепляя санитарный кордон, образованный клетками собственно кожи. Бактерии-чужаки, имеющие, возможно, недобрые намерения, стремятся проникнуть в эти тщательно охраняемые приграничные области нашего тела — но стоит им лишь попытаться это сделать, как их атакуют химическим оружием отряды местных пограничников. Пожалуй, наиболее уязвимы для вражеского вторжения мягкие ткани рта: им приходится противостоять слишком многочисленным войскам захватчиков, которые коварно пробираются внутрь с пищей или воздухом.
Исследователи, работавшие над проектом «Микробиом человека», взяли из ротовых полостей добровольцев не по одной пробе микробов, а по девять — из разных мест. Эти девять участков, часть из которых находилась всего в паре сантиметров друг от друга, оказались заселены заметно различавшимися между собой сообществами микробов; всего во рту было обнаружено около 800 видов бактерий, среди которых преобладали стрептококки, а также представители нескольких других групп. Стрептококки имеют дурную славу, потому что многие их виды являются возбудителями болезней — от «стрептококкового воспаления» горла, или острого фарингита, до некротического фасциита, поражающего поверхностные и подкожные ткани. Однако другие виды стрептококков способны приносить пользу, прогоняя злонамеренных чужаков прочь от уязвимого входа в организм. Конечно, нам расстояния между разными местами обитания микробов во рту могут показаться ничтожными, но не стоит забывать, что для самих микробов это широкие равнины и высокие горные хребты, и климат их различается так же, как, например, климат севера Шотландии и юга Франции.
Представьте себе резкий климатический перепад между ртом и ноздрями. Вязкое озерцо из слюны на грубой подстилающей породе сменяется щетинистым лесом с почвой из слизи и пыли. Ноздри — как можно догадаться, вспомнив об их функции «ворот» в легкие, — служат убежищем для самых разнообразных групп бактерий, насчитывающих около 900 видов, среди которых многочисленные колонии пропионобактерий, коринебактерий, стафилококков и моракселл (Moraxella).
Если продвинуться от горла дальше, к желудку, то здесь огромное разнообразие видов, проживающих во рту, внезапно сходит на нет. Чрезвычайно кислая среда желудка убивает многих микробов, попадающих туда вместе с пищей, и нам точно известно только об одном-единственном виде бактерий, который постоянно живет там у некоторых людей, а именно — хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), чье присутствие способно стать как благословением, так и проклятьем. Дальнейшая экспедиция вглубь пищеварительного тракта обнаруживает все более высокую плотность и большее разнообразие микробов. За желудком начинается тонкая кишка, где пища быстро переваривается при помощи наших собственных ферментов и всасывается в кровоток. Впрочем, там обитает немало микробов; в начале этого семиметрового «шланга» на каждый миллилитр содержимого кишечника приходится около десяти тысяч особей, а в конце — там, где тонкая кишка переходит в толстую, — их число вырастает аж до десяти миллионов на миллилитр.
Прямо за стеной питомника, обустроенного в аппендиксе, располагается самая густонаселенная метрополия микробов. Это заповедный уголок микробного ландшафта внутри человеческого организма — похожая на теннисный мячик слепая кишка, придатком которой и является аппендикс. Здесь находится эпицентр микробной жизни, где триллионы микроскопических особей, относящихся как минимум к 4000 разных видов, благоденствуют на частично переваренной пище, которая уже прошла одну стадию экстракции питательных веществ в тонкой кишке. Теперь твердые кусочки — растительные волокна — достаются микробам, чтобы те осуществили второй этап процесса.
В ободочной кишке (она составляет большую часть длины толстой кишки и поднимается вверх вдоль правого бока нашего туловища, затем поворачивает и проходит поперек под грудной клеткой, после чего уходит вниз вдоль левого бока), плотность микробов насчитывает уже триллион особей на миллилитр, и все они живут в складках и ямках кишечных стенок. Здесь они подбирают кусочки съеденной нами пищи и преобразуют их в энергию, а продукты жизнедеятельности микробов всасываются в клетки, образующие стенки ободочной кишки. Не будь кишечных микробов, эти клетки просто истощались бы и отмирали — и если большинство клеток нашего тела питается сахаром, разносимым кровью, то основным источником питания для клеток ободочной кишки служат именно продукты жизнедеятельности микрофлоры. Влажная, теплая, «болотистая» среда внутри ободочной кишки, местами полностью лишенная кислорода, не только снабжает живущих там микробов остатками нашей пищи, но и образует слой слизи, богатый питательными веществами, которые могут прокормить микробов в голодные времена.
Пищеварительный тракт человека
Чтобы не пришлось вскрывать животы подопытным добровольцам, ради получения образцов микробов из различных зон кишечника, исследователи из ПМЧ выбрали другой, гораздо более гуманный способ сбора информации о кишечных жителях: они решили секвенировать ДНК микробов, обнаруженных в стуле. Проходя через пищеварительный тракт, большая часть съеденной нами пищи переваривается и усваивается — и нами, и нашими микробами, так что остается небольшая масса, которая затем удаляется через задний проход. Испражнения — это уже не столько остатки нашей пищи, сколько бактерии, причем как мертвые, так и живые. Около 75 % веса фекалий — это бактерии; на долю растительных волокон приходится всего 17 %.
В каждый момент времени наш кишечник содержит около 1,5 кг бактерий — это примерно столько же, сколько весит человеческая печень. При этом продолжительность жизни отдельных особей — считаные дни или недели. 4000 видов бактерий, обнаруженных в экскрементах, говорят о индивидуальном организме больше, чем виды, обнаруженные во всех других местах, вместе взятых. Эти бактерии точно отражают наше состояние здоровья и пищевые пристрастия, не только характеризуя нас как биологический вид, но и указывая на наше общественное положение и личные привычки. Самой многочисленной (с большим отрывом от остальных) группой бактерий, содержащихся в стуле, являются виды рода бактероидес (Bacteroides), но, поскольку наши кишечные бактерии питаются тем же, чем мы сами, бактериальные сообщества, обитающие в кишечнике, у всех людей разные.
Впрочем, кишечные микробы — не просто мусорщики, питающиеся объедками с нашего стола. Мы тоже эксплуатируем их — потому что для выполнения некоторых функций организму приходится обращаться к сторонней помощи: это выгоднее, чем эволюционировать самим. Зачем заводить собственный ген для белка, синтезирующего витамин B12, необходимый для работы мозга, если это уже умеет клебсиелла (Klebsiella)? И кому нужны особые гены, формирующие стенки кишечника, если эти гены имеются у бактероидов? Однако, как мы еще увидим, роль микробов, живущих в кишечнике, вовсе не ограничивается синтезом витаминов.
Проект «Микробиом человека» начал исследования с микрофлоры здоровых людей. Установив такие рамки, ученые из ПМЧ через некоторое время задались вопросом: насколько иной будет картина у людей с неважным здоровьем? Не являются ли современные болезни следствием этих различий? И если это так, то что именно наносит вред здоровью? Может быть, кожные проблемы вроде угревой сыпи, псориаза и дерматита сигнализируют о нарушении баланса в микробных сообществах, населяющих кожу? Что, если воспалительные процессы в кишечнике, различные вида рака пищеварительного тракта и даже ожирение вызываются изменениями в составе живущих в этом тракте микробных сообществ? И, что самое интересное, не могут ли расстройства, на первый взгляд не связанные симбиотическими микроорганизмами, — например, аллергии, аутоиммунные болезни и даже психические заболевания — возникать вследствие нарушений в составе микрофлоры?
Победа Ли Роуэн в «научном тотализаторе» в Колд-Спринг-Харборе стала предзнаменованием гораздо более важного открытия. Мы не одиноки — и наши микробы-«безбилетники», как выяснилось, всегда играли гораздо большую роль в развитии нашей человеческой природы, чем мы предполагали. Профессор Джеффри Гордон говорит об этом так:
Изучение микробной составляющей организма позволяет нам совершенно по-новому взглянуть на себя. Мы получили новое ощущение взаимосвязи с миром микробов, ощущение преемственности наших личных связей с семьей и со средой, окружающей нас с первых дней жизни. Это заставляет задуматься — и подводит к мысли, что в человеческой эволюции, возможно, имелось еще одно измерение.
Мы стали зависеть от своих микробов, и, не будь их, каждый из нас был бы не таким, как сейчас, а лишь малой частью себя нынешнего. Так что же значит быть человеком лишь на 10 %?
