Поврежденные вирусы
Около 50% нашего генетического материала состоит из эндогенных ретровирусов или генов, родственных ретровирусам. В процессе эволюции организм человека подвергался многочисленным ретровирусным инфекциям, и все они оставили след в нашем геноме, подтверждением чему служат вирус «Феникс» () у человека и RELIK в геноме кролика. Со временем интегрированные вирусы мутировали и в ряде случаев более не распознаются как вирусы. Такие вырожденные вирусы не могут перемещаться, мигрировать или проникать в другие организмы. Они находятся внутри клетки или – даже более ограниченно – в ядре клетки. Старые вирусы «одомашнены» и предпочитают оставаться «дома»! Ученые называют их «ископаемыми» вирусами, а наш геном – «кладбищем» ранее имевших место вирусных инфекций. Этим «могилам» по крайней мере 35 млн лет, а некоторым, вероятно, и 200 млн лет. Другие же вирусы «молоды», им 1 млн лет. Несмотря на это, вирусные реликты на многое способны. Они могут перемещаться от одного сайта ДНК к другому, в силу чего их назвали «прыгающими» генами. Они могут попадать в наш геном и выходить из него, но не могут покинуть клетку. Эти «прыгающие» гены являются транспозируемыми элементами (ТЭ) или транспозонами.
Еще более «спортивными» являются некоторые вырожденные вирусы, которые делают «сальто», и при этом ДНК транскрибируется в РНК, а затем обратно в ДНК при помощи обратной транскриптазы. Затем эта копия ДНК интегрируется в геном. Данные транспозируемые элементы устроены так же, как ретротранспозоны.
Чтобы было понятнее, представьте себе компьютерную редакторскую программу по правке текста: нужно «вырезать и вставить» для транспозонов и «копировать и вставить» для ретротранспозонов. В первом случае часть ДНК вырезается, вставляется в другое место в геноме и интегрируется, что приводит к двойному повреждению ДНК. Во втором случае происходит интеграция транскрибированной ДНК, что является одноразовым генотоксическим событием. Генетический текст становится длиннее. Он увеличивается точно на размер части транскрибируемой ДНК. Ген дуплицируется – это механизм, имеющий чрезвычайно большое значение для нашего генома с точки зрения приобретения новых функций, которое заключается в том, что мутирует одна копия, а другая остается интактной и служит дублером. Очень давно геном человека «забыл» простой механизм «вырезать и копировать», хотя растения активно его используют и их геном до сих пор может пополняться таким же образом. Растения в этом смысле старомодны – вероятно, потому, что у них метаболические процессы протекают настолько медленнее, а адаптивные способности выражены настолько слабее, что два генетических дефекта обусловливают больше инноваций, чем один. Наш геном отказался от механизма «вырезать и вставить» примерно 35 млн лет назад, когда переключился на механизм «копировать и вставить». Нужно точно представлять себе различия между ДНК-транспозонами и ретротранспозонами, которые часто относятся к подкатегории «транспозируемые элементы» (ТЭ). При интеграции ретротранспозоны вызывают только одно повреждение, и это менее серьезное изменение или вариации апробированных и эффективных свойств.
В целом принцип прост – транспозоны ведут себя как вирусы с одним лишь ограничением: они могут перемещаться внутри клетки, а не между клетками, то есть они эндогенные, а не экзогенные. Заточение «прыгающих» генов можно трактовать и иначе – вероятно, это произошло на самых ранних этапах эволюции, и в этом случае эндогенные вирусы могли предшествовать экзогенным. Вполне возможно, что первые вирусы могли перемещаться исключительно внутри геномов и лишь позднее научились мигрировать из клетки в клетку или из одного организма в другой. Аргументом в пользу этой гипотезы служит то, что «покрывающий» белок – оболочечный Env-белок ретровирусов, который необходим для упаковки вирусов и их перемещения на более длинные расстояния, – появился позже других вирусов. Вирус может покинуть одну клетку и проникнуть в другую только в том случае, если он защищен оболочкой. Однако оболочечный белок может быть тоже потерян. Вероятно, были задействованы оба механизма – приобретения и дегенерации – и находившиеся в заточении вирусы обрели способность мигрировать, а вирусы, обладавшие способностью к миграции, оказались в заточении. Здесь также нельзя исключить возможность существования общего предка.
В одном из самых примечательных научных трудов, которые я когда-либо читала, приводилось описание открытия всех этих «экс-вирусов». Эта работа была опубликована в начале третьего тысячелетия и послужила началом совершенно нового научного направления, в рамках которого было поставлено такое количество вопросов, что их хватит не на один десяток лет. Около ста лет назад, когда Макс Планк был еще студентом, ему не советовали заниматься физикой, так как считалось, что физика себя изжила и перестала существовать как наука. Именно в это время открытия квантовой механики положили начало новой физике, которая полвека оставалась на переднем крае научных исследований. Поиск ответа на вопрос, каково значение последовательностей в нашем геноме, может занять еще полвека. Если этого времени окажется достаточно!
Столь значимый научный труд, о котором я говорю, был опубликован в в 2001 г. Публикация представляла собой обзорную статью о работе Международного консорциума по секвенированию генома человека, первым автором которой был Эрик Ландер, и в ней использовались материалы почти 20 лабораторий всего мира. Эта работа объемом 60 страниц более чем с 40 рисунками озаглавлена «Первоначальное секвенирование и анализ генома человека» и является самой большой публикацией, которую мне приходилось видеть в данном журнале. Невозможно было себе представить, что наш геном состоит из вирусов! Из более или менее сложных вирусов, экс-вирусов и вирусоподобных элементов! На 50% или больше? На 80%? На 100%? Именно это побудило меня написать эту книгу – я хотела поделиться с читателями информацией и попытаться пояснить ее.
Авторы научных работ делят прогресс в биологии в XX в. на четыре четверти по 25 лет каждая. В первой четверти были повторно открыты хромосомы и механизмы наследования в контексте законов Грегора Менделя. Во второй произошло открытие двухцепочечной ДНК как основы наследования и хранения информации. В третьей четверти появились рекомбинантные ДНК-технологии и клонирование генов, а в четвертой – расшифровка генов и генома. К 2001 г. секвенировали последовательности геномов 599 вирусов и вирусоидов, 205 существующих в природных условиях плазмид (двухцепочечные кольцевые «голые» ДНК), 185 органелл, 31 бактерии, семь архей, одного гриба, двух животных и одного растения, а также геномов двух людей – Дж. Уотсона и К. Вентера. Потом появилась вышеупомянутая работа, и начиная с 2001 г. события в этой научной сфере происходили с невероятной скоростью. Буквально за 15 месяцев было секвенировано около 95% генома человека, в котором последовательностей в 10 раз больше, чем всех предыдущих последовательностей, вместе взятых. Геном человека состоит из 3,2 млрд нуклеотидов. Какую информацию они в себе несут? Эта информация нам по большей части неизвестна, так как мы знаем четыре буквы (обозначения отдельных нуклеотидов), но не понимаем, что они означают, по крайней мере большинство из них. Первым шоком стала информация, что у нас лишь 20 000 кодирующих генов, то есть генов, кодирующих белок (по расчетам исследователей, их число составляло 30 000, но позже цифра была скорректирована в сторону уменьшения и сейчас составляет 22 000–20 000 генов). Если исходить из общего числа нуклеотидов, можно было ожидать в 10 раз больше. Бытовало мнение, что человек – существо особое – так думают люди! А сейчас выясняется, что у человека генов не больше, чем у многих других организмов. А что же делает человека человеком? Открою один секрет: наши гены длиннее (именно в этом кроется ошибка в расчетах) и они фрагментированы на участки, описанные нами выше как экзоны и интроны, где экзоны (их примерно семь на ген) могут рекомбинироваться за счет сплайсинга.
Способность комбинировать кусочки генома – вот что делает нас «великими» (и отличает от других). Комбинаторика. Следующий большой сюрприз заключался в том, что наши гены не уникальны, а представляют собой «винегрет» из генов, химер, сформированных из всех видов источников: бактерий, архей, грибов, растений и какого-то «бессмысленного мусора» – в последнее многим из нас не хотелось бы верить. Мы в самом деле не знаем, действительно ли в нашем геноме есть «мусор». Большая часть генетической информации в нашем геноме не является «человеческой» и появилась в результате горизонтального переноса генов (ГПГ) от многих других живых организмов, обитающих вокруг нас. Примерно 10–20% нашего генома идентично геному бактерий; почти на 50% наш геном схож с геномом ретровирусов или ретровирусоподобных элементов; 5% генов мы получили от грибов; пока невозможно определить вклад архей, растительных или иных вирусов. Другие гены не коррелируются с известными вирусами – они нам просто неизвестны, многие некодирующие гены в настоящее время являются предметом активных исследований. Мы все родственники – все живые существа являются «братьями и сестрами». Я всегда об этом вспоминаю, когда случается наступить на дождевого червя, после чего он погибает. Еще одним напоминанием об этом служит посвященный мне Томасом Лархером этюд «Не наступай на дождевого червя» из его цикла «Поэмы».
Столь впечатляющие результаты исследования состава генома человека и его взаимосвязи с геномами всех живых существ на планете даже подвигли тогдашнего папу римского Бенедикта XVI обратиться к ученым за разъяснениями. Еще некоторое время назад напечатанная встатья попала бы в список запрещенных Ватиканом публикаций. Мы не настолько уникальны, как думали. И все же нельзя сказать, что человек свержен с пьедестала. В конце концов, мы самые сложноорганизованные живые существа.
Наш геном почти на 50% состоит из древних ископаемых вирусов. Чем старше вирус, тем более он вырожден и тем короче. Исходя из длины вирусов, можно разработать простую классификацию: от длинных к коротким, включая, например, HERV, длинный диспергированный повторяющийся элемент (LINE), ДНК-транспозоны, короткий диспергированный повторяющийся элемент (SINE) и короткие последовательности Alu. ДНК-транспозоны не вполне вписываются в данную классификацию, поскольку они необязательно бывают короче. Следует упомянуть еще одно правило: чем короче транспозируемые элементы, тем их больше – вероятно, потому, что для них не требуется много пространства.
Эти вирусные элементы входят не только в наш геном, но и в геномы всех видов животных и растений, всех без исключения – кур, мышей, утконосов, опоссумов, грибов, растений, мух – и далее по нисходящей вплоть до червей, обитающих у побережья острова Эльба (см. главу 10), и медуз. Однако есть определенные различия. В геноме человека больше LINE; в геноме кур нет SINE, в то время как у утконосов их больше; в геноме риса и грибов нет ретротранспозонов. Пока никто не выяснил, чем это объясняется. Я спросила об этом у Михаэля Кубе, одного из исследователей, проводивших анализ генома утконоса (в то время Кубе работал в Обществе Макса Планка в Берлине). Он не смог это объяснить, и пока никто не может. Как сформировался геном у нас и как – у остальных организмов? Мы получили такой геном в какой-то момент своей истории как результат переноса генов (ГПГ) и вследствие разнообразных вирусных и других микробных инфекций. Для нашего генома вирусные инфекции крайне полезны, так как дают толчок инновациям. Многие новые гены попадают с первой попытки. Это выгодно для генома. Вирусы – самые разносторонние «изобретатели». Они являются двигателями эволюции. Читателю нужно представлять себе, в каком направлении она развивалась: нас создали вирусы и микроорганизмы! Вот новый взгляд на наш мир.
