Быстрая и медленная защита
Практически каждую субботу мой предшественник Жан Линденманн приходил в Институт медицинской вирусологии в Цюрихе на завтрак. Ему было больше 80 лет, и обычно он встречался за завтраком со своими бывшими коллегами и лаборанткой, которой было за 90, но она приносила домашнее печенье и рассказывала о недавних поездках в Норвегию, где каталась на лыжах! Продолжительность жизни швейцарских женщин одна из самых высоких в мире. Линденманн никогда не говорил о прошлом, его очень интересовали текущие исследования и новые результаты. Он был одаренным писателем, часто публиковал статьи в . Кроме того, когда Общество вирусологии удостоило Линденманна награды за научные достижения, он предложил для осмысления аудитории, состоящей в основном из молодых студентов и постдокторантов, нерешенные вопросы и темы для исследований. Многие вопросы по интерферону до сих пор не прояснены – а интерферон открыл именно Линденманн. Его взгляд был устремлен только в будущее и никак не в прошлое. Этого ученого от многих его современных коллег отличала скромность.
Жан Линденманн в 1957 г. открыл интерферон вместе со своим тогдашним руководителем Аликом Исааксом в Англии, проведя один простой эксперимент: клетки, инфицированные вирусом гриппа, секретировали «нечто» в супернатант (межклеточное пространство), защищающий здоровые клетки от вирусной инфекции. В среде присутствовал один фактор, а именно трансмиттер (передатчик) или цитокин, который препятствовал (овал) вирусной инфекции наивных клеток, в силу чего его назвали «интерферон». Интерферон продуцируется лишь в очень незначительных количествах, поэтому его трудно было выделить из питательной среды для клеток и охарактеризовать. Спустя много десятилетий на основании предложения Линденманна интерферон секвенировал Чарльз Вайссман в биотехнологической компании Biogen (Женева), первой компании такого рода, учрежденной при его участии. Началась конкуренция с другими группами за первенство определения последовательности. Вайссман со своими коллегами выиграл эту гонку в канун Рождества 1980 г.
Полученная последовательность легла в основу производства рекомбинантного интерферона, рИФН (rIFN), который можно было получать в больших количествах в бактериях или эукариотических клетках. Это был новый терапевтический метод, но никто не знал, для лечения какого заболевания он предназначен. Помню, в одной газете была опубликована статья «В поисках заболевания». Только против вирусов гриппа? В настоящее время этот препарат применяется для лечения вирусных инфекций, хронического гепатита В и С, рака печени, рассеянного склероза, лимфомы, лейкемии, злокачественной меланомы и хронического артрита – стандартная терапия, применяемая в любой больнице. Как это ни странно, интерферон эффективен не только против вирусов, но и против рака. Линденманн мог бы составить компанию своему швейцарскому коллеге Рольфу Цинкернагелю и австралийскому иммунологу Питеру Дохерти, которые в 1996 г. были удостоены Нобелевской премии, и стать третьим лауреатом. В 2015 г. Цинкернагель прочитал цикл лекций «Как получить Нобелевскую премию» – ждать, когда позвонят! Я уверена, что это было не в стиле Линденманна. Мне не приходилось встречать более застенчивого и скромного человека, чем он. Скромность не является критерием выживания самых приспособленных к публичности, не говоря уже о научных исследованиях.
Интерфероны – существует несколько их видов – защищают клетки от вирусных, а также бактериальных инфекций и, кроме того, оказывают противопролиферативное действие, за счет чего удается ингибировать деление опухолевых клеток. Противовирусный эффект не ограничивается только одним вирусом. Его действие оказывается более общим. В процессе размножения РНК-содержащий вирус должен пройти временны?е изменения, а именно формирование промежуточной двухцепочечной РНК. Это индуцирует систему интерферонов. Инфицированные клетки включают систему сигнализации, выделяют интерферон, который является сигнальной молекулой и предупреждает соседние клетки. (.) Это спасает клеточную популяцию, теряется только первая клетка, а другие уже готовы защищаться – и как быстро! Такая защита относится к врожденной иммунной системе организма. Однако противовирусная защита не поможет в борьбе с раком «невирусной» природы. В этом случае система интерферонов руководствуется иным принципом – активирует «естественные клетки-киллеры» (НК-клетки), которые распознают специфические поверхностные структуры на опухолевых клетках и сразу же готовы их уничтожать. Наличие одного соединения, способного воздействовать на различные вирусы, а также на различные виды рака, – уникальное явление в медицине. (Вакцина против вируса гепатита В, разработанная Морисом Хиллеманом из компании Merck & Co, защищает от вирусов и рака печени, но вместе с тем она в обоих случаях является специфической в отношении того же вируса.)
Помимо врожденной иммунной системы у нас есть еще одна – адаптивный, или приобретенный, иммунитет, который обусловливает производство специфических антител, иммуноглобулинов. Антитела обладают высокой специфичностью и распознают белки (антигены) на поверхности антиген-презентирующих клеток, независимо от их происхождения: из проникающих в организм вирусов или из собственных «изменившихся» клеток. Связывание между антигеном и антителом – самое сильное известное в биологии взаимодействие.
Для производства антител существует примерно 1000 генов. Однако за счет комбинаторных эффектов может получиться до 2,6 млн различных антител, а в результате последующих мутаций их становится несколько миллиардов. Невероятно эффективная система амплификации! Такое разнообразие сегментов ДНК основано на системе «вырезать и вставить» транспозонов и разноцветных кукурузных зерен Макклинток, о чем шла речь выше (см. главу 7). В действительности разнообразие антител связано с эволюцией «прыгающих» генов и является следствием действия транспозируемых элементов. Транспозоны – дальние родственники вирусов, которые являются поставщиками ферментов, необходимых для функционирования механизма «вырезать и вставить» – молекулярных «ножниц», ферментов для расщепления и транспозазы. Это должно служить звоночком для внимательного читателя: наша иммунная система создана вирусами!
В самом деле, и в иммунной системе, и в вирусах присутствуют одни и те же ферменты; просто они называются по-разному, поскольку изначально никто не определял взаимоотношения между транспозонами, ретровирусами и иммунной системой.
Иммунная система действует не только против вирусов, но и против любых других «инородных» антигенов. Чтобы достичь этого, понадобилось несколько миллионов лет. Наша уникально сложная иммунная система в итоге получилась из вирусных элементов. В принципе, очень легко понять, что вирусы сами способствовали противовирусной защите. В конце концов, все они проникают в клетку со своим набором генов, поставляют их в клетку и, как правило, одновременно с этим предотвращают попадание в клетку других вирусов, пока не завершат собственную репликацию. Клетка не располагает достаточными ресурсами для производства большого потомства более чем одного входящего вируса. Кроме того, ретровирусные элементы уже интегрированы в геном хозяина; они очень универсальны и способны быстро меняться. Они присутствуют как дополнительные гены. После проникновения вируса в клетку инфицирующий вирус сразу же начинает осуществлять иммунную защиту. В случае с ретровирусами шаг от инфекции к противовирусной защите минимален, поскольку вирусы интегрируются и становятся частью клетки. Это простой пример отрицательной обратной связи. Мы должны быть признательны вирусам за нашу противовирусную защиту. Это довольно впечатляющий пример. Когда все это началось? 800 млн лет назад? (.)
В лучшем случае антитела связываются с поверхностью вируса и нейтрализуют вирус, в силу чего он более не способен инфицировать хозяина. Существуют вакцины, нейтрализующие вирусы-возбудители натуральной оспы, полиомиелита, кори, бешенства и свинки, а также в определенной степени вирусы гриппа. По-видимому, вакцина против одного из четырех штаммов вируса Эбола недавно оказалась эффективной. Создатели большинства вакцин не имели представления о молекулярной биологии вирусов. Людям делали инъекции убитыми вирусами с целью активировать иммунный ответ. Часто вакцины оказываются эффективными, но только не в случае ВИЧ. Он слишком изменчив. В настоящее время полным ходом идут экспертные молекулярно-биологические исследования, и по прошествии нескольких десятилетий, возможно, появится надежда на успех. Нам бы хотелось получить вакцину от ВИЧ, ведь, как свидетельствует история, вакцина – лучший способ борьбы с вирусной инфекцией.
Иммунный ответ может сохраняться всю жизнь, если формируются клетки памяти. В этом случае нет необходимости в трудоемкой перестройке гена (механизм «вырезать и вставить»), так как они уже запрограммированы и могут сразу же размножаться. Поэтому при появлении известного антигена клетки начинают быстро реагировать. Наша иммунная система может давать не только быстрый врожденный неспецифический ответ, но и второй – медленный высокоспецифический адаптивный иммунологический ответ. Вероятно, более старой является быстрая и неточная реакция. Пока человек здоров, он ни на что не обращает внимания. Однако людям с поврежденной иммунной системой, как, например, при иммунодефиците у детей, приходится жить в стерильных «палатках», чтобы не заразиться микробами или вирусами. Кроме того, трансплантация органов оказывается неэффективной из-за отторжения иммунной системой инородных тканей и клеток, поэтому, чтобы трансплантируемый орган прижился, нужно подавлять иммунитет реципиента. При ВИЧ вирус инфицирует иммунные клетки, необходимые для нашей иммунной защиты. Т-лимфоциты имеют существенное значение в функционировании адаптивной иммунной защиты, и именно эти клетки уничтожаются ВИЧ, что приводит к подавлению иммунитета и развитию СПИДа.
В данном случае возможно следующее пояснение: полагаю, что функционирование нашей иммунной системы сходно с процессом принятия решений. Инстинкт нам нужен для так называемого внутреннего чутья: быстрые, практически неосознанные решения исходно защищают человека от смертельной опасности, а затем побуждают его убежать, в отличие от осознанных решений, которые принимаются после взвешивания всех за и против – такие решения носят более конкретный характер и требуют больше времени. Кроме того, у нас есть память, как у иммунной системы. Подобные аналогии поразительны. Взять, например, книгу «Думай медленно… Решай быстро»[17] – безусловно, это совсем не об иммунном ответе. Но я и никогда не слышала об участии транспозонов в принятии нами решений. Известно о «прыжках» LINE в клетках головного мозга во время эмбриогенеза и о том, что это может привести к генетическому разнообразию. Влияют ли «прыгающие» гены на наши решения?
