Дверь с нарушенной герметичностью, липицианские лошади и шейхи, а также «опубликовать или сгинуть»
В Филадельфии (США), будучи директором по науке в биотехнологической компании Apollon, я руководила разработкой вакцины против ВИЧ. Она была основана на новом принципе – использовании «голых» плазмидных ДНК («голая» – это ДНК без белковой оболочки или упаковки в частицы). В 1990-х гг. эту вакцину испытывали на ВИЧ-инфицированных добровольцах из Цюриха (Швейцария) и Филадельфии (США). Вакцина представляет собой ДНК-плазмиду, кольцевую двухцепочечную ДНК, осуществляющую перенос генов в мышцы. Она имитирует вирусную инфекцию у пациента и приводит к образованию антигенов ВИЧ, после чего, как мы надеялись, начнется формирование защитных антител. Это была первая вакцина подобного рода в Европе. Три года она не давала никаких побочных действий. Безопасность чрезвычайно важна для вакцины, поскольку она, как правило, вводится здоровым и молодым людям. Мы ввели одному пациенту «не ту» вакцину от ВИЧ, которая не соответствовала штамму его инфекции. Сначала мы были в шоке. Однако фаза I клинического исследования предусматривает тестирование лишь безопасности, а не эффективности вакцины, поэтому это было не столь важно, но мы все равно оказались в несколько затруднительном положении. В настоящее время данная вакцина в комбинации с другой вакциной против ВИЧ исследуется в вооруженных силах США, поскольку ДНК-вакцина сама по себе не очень эффективна.
Кроме того, мы применили этот подход к раковым пациентам, страдающим злокачественной меланомой, и вводили ДНК (кодирующую интерлейкин-12) в место нахождения опухоли, что обусловливало экспрессию иммунного стимулятора в качестве поддержки иммунной системы пациента для борьбы с меланомой. Мы отметили существенное уменьшение размера опухоли у мышей и даже у белых лошадей. Регуляторные органы требуют использования двух животных моделей. Мы выбрали белых лошадей, поскольку они заболевают злокачественной меланомой, но не погибают от нее. В результате нашего лечения отмечалось сокращение опухоли, и животным удавалось избежать бойни. После этого нас пригласили на конезавод в Пибере (Австрия), где разводят липицианских лошадей, выступающих в венском дворце Хофбург. Однако мы можем лишь уменьшить отдельные опухоли, но не в состоянии предложить системное лечение, что, как ни грустно признавать, не вполне хороший результат.
Препараты, применяемые для лечения пациентов, должны соответствовать требованиям надлежащей медицинской практики (GMP), в силу чего производство становится очень дорогостоящим (примерно $1 млн). Это всегда проблема при разработке новых терапий. Компания Berna (Берн, Швейцария) любезно предоставила препарат, но производила она его дважды – поскольку в первый раз сотрудники не закрыли дверь как следует. Потеря времени и денег, но правила нужно выполнять. У некоторых пациентов размер опухоли уменьшился, а одному даже удалось спасти ногу от ампутации. Испытывая определенную гордость за полученные результаты, мы пришли в Hoffmann-La Roche, которая утверждала, что имела патентные права. К нашему разочарованию, Hoffmann-La Roche не была заинтересована в последующем наблюдении за пациентами. Она и ранее использовала это соединение в концентрации, в 1000 раз превышающей исследуемую нами дозировку, и выяснила, что она смертельна для пациентов. Мы знали о высокой концентрации и не использовали ее. Но даже при этом никому больше не хотелось связываться с данным препаратом.
Позднее, как это ни странно, возникли новые проблемы: клинический исследователь пренебрег установленными возрастными рамками при отборе одного из 12 пациентов – всего-то на несколько лет, но этого было достаточно, чтобы возникли проблемы со швейцарскими регуляторными органами. Исследователь сделал это в интересах пациента, но при этом нарушил протокол исследования и получил строгий выговор. Не сдавайте на анализ каплю слезы, слюны, семенной жидкости или мочи пациента без разрешения этического комитета! В этой области действуют строгие правила. (Недавно мы использовали семенную жидкость, полученную от коллег-ученых для тестирования эффекта бактерицидного средства, которое пытаемся разрабатывать, – нам потребовалось несколько месяцев, чтобы уладить этот вопрос с регуляторными органами и представить полученные результаты для последующей публикации.)
Затем одному коллеге понравились результаты наших клинических исследований рака кожи, и он предложил соответствующую терапию шейхам из Арабских Эмиратов, не поставив нас об этом в известность, как будто мы не числились изобретателями. Этот факт стал предметом гласности, и наши контакты с этим коллегой прекратились – очень печально, поскольку мы могли бы лечить людей. Вместо этого началась борьба за авторские права. Для урегулирования этого вопроса университет назначил «посредника» (я до этого даже не знала о существовании таких специалистов!). Я потратила чудесный летний вечер, разбирая стопку протоколов ведения пациентов и полученные данные, чтобы самой скомпоновать их для публикации. И это сработало, но не привело к продолжению исследований, поскольку за это время требования, разработанные Европейским агентством по оценке лекарственных препаратов (EMEA), слишком ужесточились и проведение таких клинических исследований с участием ученых, как наше, стало слишком дорогостоящим. В будущем все анализы пациентов должны оплачиваться отдельно, так же как и работа клинических исследователей и медсестер, примерно $100 000 на каждый случай. Безнадежное дело. Кроме того, в берлинской клинике «Шарите» нам не удалось договориться о более низкой цене. Мы потратили четыре года впустую. С тех пор «драгоценное» соединение, разработанное в соответствии с положениями GMP, которые обусловливают серьезные финансовые затраты, хранится в холодильнике, отвечающем требованиям безопасности, поскольку я не решаюсь выбросить его.
Вероятно, стоит упомянуть, что новые вакцины против вируса Эбола и Зика, которые разрабатываются в наше время, основаны на этом типе ДНК-вакцин, поскольку все, что нужно, – это знание последовательности вируса, возможность синтезировать ДНК пациента и некоторый опыт в области биотехнологии. Кроме того, вакцины часто обладают довольно слабовыраженными иммуногенными свойствами, и может возникнуть необходимость в дополнительных иммуностимулирующих компонентах. Однако они безопасны, стабильны, удобны в транспортировке и их можно хранить в отдаленных местах.
А что касается публикаций, некоторые читатели могут задаться вопросом: «Действительно ли они так важны?» По публикациям судят об успешности ученого, и при рассмотрении заявок на выделение фондов этот фактор принимается во внимание. Оценка качества статей зачастую основана на крайне спорных критериях. Качество статьи во многих случаях гарантируется престижностью журнала, который принимает ее в печать после критического анализа анонимными рецензентами, чьи имена никогда не раскрываются (есть очень незначительное число журналов, которые пытаются изменить эту политику, внедрив вместо нее «практику открытого рецензирования»). Часто на рецензирование уходит год, и вполне возможно, что за это время ваши коллеги уже уволятся, а предмет исследования группы изменится, что также может привести к возникновению проблем. Существует рейтинг журналов, основанный на так называемом рейтинге цитируемости со шкалой от 1 до 60, который отражает среднее число ссылок за год в других статьях на опубликованный материал. В этом рейтинге самые высокие позиции занимают и еще несколько медицинских журналов. О качестве статьи свидетельствует «указатель ссылок в научной литературе». Журналы обнародуют эти цифры, чтобы побудить ученых публиковать статьи именно у них («h» – показатель или индекс Хирша, означающий число ссылок на автора, который используется реже). Эта информация указывается в заявке на замещение вакантных должностей от постдокторанта до профессора и является в том числе основанием для выделения средств на проведение исследований. Нет большего счастья, чем получить из рук доктора Милдред Шеель очень внушительный «основной грант» на исследование рака. Эта дама была супругой бывшего федерального президента ФРГ и основателем Немецкого фонда помощи больным раком и, как это ни печально, сама умерла от рака. Мне повезло получить чек на проведение исследования ВИЧ из рук швейцарского банкира после телеинтервью – со мной это однажды произошло. При этом я не заполнила ни одной заявки на получение гранта.
Приведу несколько цифр: много лет я заполняла до восьми заявок в год, исходя из того, что каждое из исследований будет профинансировано на 50%, то есть примерно $200 000 или $300 000. Любая статья в моей области исследований стоит более $600 000 и в среднем требует двух лет интенсивных исследований. Налогоплательщики финансируют существенную часть расходов на наши исследования – мое хобби! И я им за это очень благодарна.
Чтобы получить должность профессора, нужно иметь 50–100 публикаций, в том числе в нескольких очень престижных журналах, а также вести исследования в перспективных областях. Для (так в немецкоговорящих странах называется квалификация для преподавания в университете) требуется, чтобы претендент на должность имел 15 публикаций, в списке авторов которых он указан либо первым, либо последним. Ранее женщинам для назначения на должности профессорско-преподавательского состава требовалось больше публикаций, чем мужчинам, но в настоящее время для получения профессорской должности им нужно представить меньше публикаций! Список авторов статей редко составляется в алфавитном порядке, что часто наблюдается в физике. Первой указывается фамилия ученого, внесшего наиболее существенный вклад в исследование, а фамилия руководителя группы ученых – последней. Финансирование исследований более не рассматривается как соавторство. Руководитель больше автоматически не считается наиболее значимым автором, его фамилия стоит последней. Все указанные авторы должны разбираться во приведенных в статье данных и отвечать за их точность, а не только в той части материала, которую они подготовили для статьи, – это недавно введенное требование, призванное сократить случаи мошенничества среди ученых! С некоторых пор стало принято указывать вклад каждого автора в работу, а в конце материала помещать информацию о том, какой интерес изложенная информация может представлять с коммерческой точки зрения. Советую делать еще одно заявление: авторы должны подтвердить, что работали с литературой должным образом. Это крайне «полезно» (при недобросовестном поведении ученых), чтобы авторы не забывали упомянуть о вкладе в исследование проблемы какого-либо ученого-конкурента в надежде на то, что рецензенты это не обнаружат, – и все для того, чтобы обеспечить публикации незаслуженно высокий рейтинг как материалу, содержащему новые результаты. Я уже упоминала несколько таких случаев, с которыми мне приходилось сталкиваться. Для сотрудников университетов вопрос, касающийся получения грантов, очень важен. Им приходится задействовать все источники для финансирования исследований, и нередко в этом участвуют некоторые университетские структуры. Финансовая поддержка со стороны коммерческих компаний всегда вызывает некоторое беспокойство. Кроме того, оценивается качество преподавания, и часто это определяется путем проведения голосования среди студентов, а затем в игру вступает счастливый случай. После того как удачный выбор сделан – и сделан в вашу пользу, я никому не пожелаю испытать на себе месть тех, кого вы обошли: эти люди зачастую лучше разбираются в университетской инфраструктуре, в том, как функционирует локальная компьютерная сеть, и у них больше времени на «боевые действия». По крайней мере так было в моей жизни: дискриминация, анонимки с ложной бездоказательной информацией и прямые угрозы даже от высокопоставленных «коллег», удостоенных самых высоких премий и наград. Я знаю, о чем говорю, и желаю, чтобы вам повезло больше, чем мне.
