Кто создал ДНК-вирусы?

Кто создал ДНК-вирусы?

Я бы хотела представить в лучшем свете присутствующие в нашем геноме мелкие вирусные остатки; впрочем, их очень много, и они могут кое-что делать. Относятся ли они к широко обсуждаемой «мусорной» ДНК – отбросам, забытым остаткам? На этот вопрос пока нет однозначного ответа. Возможно, у некоторых читателей возникнет желание перейти к следующей главе.

Следующая малочисленная группа транспозируемых элементов состоит из еще более коротких SINE, коротких диспергированных повторяющихся элементов, которые гораздо меньше и ни на что не способны. Они «бродят» по нашему геному, влияя на другие гены. Это их характерное поведение. Они захватывают обратную транскриптазу (ОТ) более крупных LINE, поскольку у них нет собственной. Таким образом, они существуют за счет чужих обратных транскриптаз. SINE образуются на основе РНКаз, которые подверглись обратному транскрибированию в ДНК и интегрировались как SINE-ДНК. У SINE также отсутствуют вирусные ДКП-промоторы, и, следовательно, они не оказывают пагубного долгосрочного воздействия. У них нет эндонуклеаз, но они используют простые ДНК-разрывы, чтобы проникнуть в ДНК геномов. В нашем геноме на долю SINE приходится примерно 13%, хотя каждый SINE имеет всего лишь 100–300 нуклеотидов. Их очень много, в общей сложности 1,5 млн копий. Исторически сложилось, что SINE стали считать «мусором», но они могут обусловить формирование новых функций.

Самыми мелкими ТЭ являются последовательности Alu, которые имеют 300 пар оснований с повторяющимися ДНК-последовательностями. Я бы предпочла не затрагивать в этой главе Alu-последовательности, поскольку это существенно осложнит для читателя понимание причинно-следственных связей. Alu отмечаются только в геномах приматов, в нашем геноме их примерно 1 млн, и эти 10% состава нашего генома нельзя не принимать в расчет. Они не кодируют белки и, скорее, содержат более короткий внутренний промотор, а не ДКП, который влияет на соседние гены. Alu получили такое название от фермента Alu, полученного из бактерии (аббревиатура не имеет никакого отношения к алюминию, хотя это действительно помогает запомнить название). Фрагменты ДНК являются носителями последовательности, распознаваемой ферментом Alu, который ее расщепляет, позволяя, таким образом, идентифицировать элементы. Элементы Alu могут «прыгать», только если они заимствуют обратную транскриптазу, как это делают SINE-элементы. РНКазы этих элементов стимулируют регуляторную функцию РНК в геноме человека. Регуляция в данном случае носит локальный, а не долгосрочный характер. В геноме человека самое большое количество SINE/Alu. Однако ни у одного из живущих на Земле животных нет такого количества Alu, как у австралийских утконосов, и никто не знает – почему!

Никто не понимает, почему около 50% нашего генома состоит из ретровирусоподобных элементов. Мог бы он на 100% состоять из таких элементов – или только на 50%? Возможно, мы замечаем лишь последовательности вирусоподобных элементов из этих 50%, а оставшаяся часть генома более не распознается как вирусы или пропала в генетическом шуме.

Кроме того, 50% – это не предельное, а среднестатистическое значение. Некоторые гены человека на 80–85% состоят из ретроэлементов, что доказал Феликс Брекер, проанализировав такой ). Ретроэлементы скомпонованы не линейно, а накладываются друг на друга и могут интегрироваться друг в друга. Шаг от 90 к 100% достаточно серьезный, но не является фундаментальным препятствием. И вот у меня возникает вопрос: состоял ли в свое время наш геном на 100% из вирусов? Существует ли верхняя граница количества «прыгающих» генов? Если исходить из того, что имеется 1,5 млн транспозируемых элементов и каждый состоит из 10 000 нуклеотидов – что соответствует современным представлениям о размере ретровирусов, – его общая длина должна превышать размер нашего генома в пять раз. Вероятно, не все «вирусы» существовали в одно и то же время и имели полную длину.

Состоял ли в свое время наш геном только из ретровирусных элементов? Подозреваю, что да, но не могу доказать и уверена, что некоторые коллеги поставят под сомнение это утверждение. И все же мой коллега, которому я изложила идею, не откладывая в долгий ящик, обратился к этому вопросу в своей следующей лекции: Луис Вильярреаль, первооткрыватель и один из первых исследователей, отметивший роль вирусов на первых этапах формирования жизни на Земле и в начале эволюции. Вирусы могут содержать достаточно информации для формирования наших геномов. В вирусных последовательностях больше информации, чем в последовательностях всех живых существ, вместе взятых. Я вполне могу себе представить, что ретроэлементы являются предшественниками ретровирусов или укороченных ретровирусов и формируют наш геном. Мне сложно опровергнуть утверждения коллег, считающих, что вирусы являются спутниками, покинувшими клетки. А откуда взялись клетки? О том, что предшествовало ретровирусам, мы поговорим в разделе, посвященном РНК-вироидам, или рибосомам (см. главы 8 и 12).

Невозможно отследить историю существования вирусов больше, чем на 100 млн лет назад. Гоминиды жили примерно 200 000 лет назад. Люси гораздо старше. Вероятно, она самая древняя женщина-австралопитек, жившая в Эфиопии около 3 млн лет назад. Она была невелика ростом – 1 м 10 см, руки свисали ниже колен, но она ходила прямо на двух ногах. Это значит, что они наши родственники – и все же жизнь началась 3,9 млрд лет назад. А что произошло между этими двумя датами? Это огромный временной разрыв. Нет оснований полагать, что в это время ретровирусы или их родственники не могли заполнить геномы бактерий, архей, растений, животных и человека. И даже у гидры, утконоса, дрожжей и небольшого дикорастущего цветка резуховидка Таля () во всем обнаруживается схожий генетический состав. Словосочетание « означает – у всех эукариотов. При наличии слишком большого количества изменений поисковые компьютерные программы начинают давать сбой и становится невозможным внести исправления. «Феникс» – один из ретровирусов, реконструированных из нашего генома, ему 35 млн лет.

Я пыталась объяснить Фримену Дайсону, почему считаю, что нас создали вирусы, что вирусы не вызывают у нас заболевания, а помогают приспосабливаться, что, возможно, вирусы – наши древнейшие предки, а он слушал меня и посмеивался, сидя в своем заставленном от пола до потолка книгами офисе в Принстонском институте перспективных исследований. Мои слова его сразу же заинтересовали, и чем более неожиданными и противоречивыми оказывались аргументы, тем больше ему нравилось их обсуждать. «Непременно изложите это на бумаге», – сказал он по-немецки. Он хорошо говорит по-немецки, но скрывает это. Он умеет меня воодушевить, даже несмотря на то, что зачастую его мнение отличается от моего. В конце концов, он автор книги «Ученый-бунтарь».

Следующая группа транспозируемых элементов – ДНК-транспозоны. Считается, что они никак не связаны с ретровирусами, ну или по крайней мере так пишут в учебниках. Это действительно так? Возможно, все они связаны между собой! В качестве довода приводят отсутствие у них обратной транскриптазы (ОТ), но их ферменты, транспозазы, имеют тесное родство с ОТ. ДНК-транспозоны используют механизм «вырезать и вставить» и осуществляют расщепление и вставку с помощи нуклеазы и интегразы, родственных ретровирусной РНКазе Н и интегразе. Итак, налицо родственные узы.

ДНК-транспозоны «прыгают» в геномах растений и других организмов, но не в геноме человека, который эту способность утратил. ДНК-транспозоны – редкие «ископаемые» в геноме человека, на долю которых приходится лишь 3%, что соответствует 300 000 копий. Но они неактивны. ДНК-транспозоны часто отмечаются у многих растений и составляют до 50%, а в кукурузе 85% соответствующего генома. Соотношение ДНК и ретротранспозонов очень вариабельно; кроме того, у многих растений отмечается большое число ретротранспозонов. ДНК-транспозоны не размножаются, а лишь меняют сайт интеграции без дупликации, что приводит к увеличению числа копий. Вместе с тем некоторые транспозоны способны реплицироваться, что не очень хорошо известно, но важно, так как приводит к дупликации большого числа генов.

Старт и приземление транспозонов после «прыжка» вредят геному! Они могут вызвать повреждения и генетические дефекты генома. Но эти изменения могут оказаться и столь же полезными, как действие токсинов на клетки. Клетки могут лишиться некоторых свойств или приобрести новые. Таким образом, взаимодействие с клеткой следует оптимизировать, так как слишком много «прыжков» дестабилизируют геном, и клетка умрет. В то же время недостаточное количество «прыжков» не вполне информативно и инновационно для клетки, и она также может погибнуть. У эукариотов, в частности у дрожжей, исследователям удалось определить частоту «прыжков». Один из транспозонов дрожжей Ty-1 «прыгает» в одну из 20 000 клеток. «Прыжок» ДНК-транспозона с помощью механизма «вырезать и вставить» может обусловить инновации в силу инсерционного (вставочного) мутагенеза вышеупомянутых генотоксических событий, которые могут привести как к развитию рака, так и к рождению гения. Они обладают двойным действием и могут быть «полезными» и «опасными» одновременно, то есть они, как и ретротранспозоны, способны обусловить инновации. Таким образом, ДНК-транспозоны, видимо, являются самой важной силой, обеспечивающей адаптацию геномов к новым условиям, что может оказаться крайне важным для организмов, у которых при иных условиях вариабельность была бы незначительной, что особенно применимо к некоторым растениям и даже к деревьям. ДНК-транспозоны не могут перемещаться, покидать клетку и всю жизнь проводят на одном месте. Этот период может составлять до 9500 лет, что соответствует возрасту самого древнего известного нам дерева. Их «посещают» компоненты геномов насекомых, жуков, птиц, грибов и других организмов, которые могут нести новую информацию. Возможно, налицо недостаток новой информации, поскольку у растений самое большое число активных ДНК-транспозонов. Недавно было описано ядовитое растение вороний глаз японский (), у которого 150 млрд пар оснований, что в 50 раз превышает геном человека, а самый гигантский из всех известных геномов – геном тюльпана – готова поспорить, что у него самое большое число ДНК-транспозонов.

В отличие от них, у дрожжей (и ) совсем нет ДНК-транспозонов (но много ретротранспозонов). Мне непонятно, почему два вида амеб столь разительно отличаются друг от друга – у одного из этих видов (  ) есть практически только ретротранспозоны, а у другого – только ДНК-транспозоны (). Таким образом, трудно вывести правила, определяющие соотношение различных транспозируемых элементов.

Транспозоны проявляют очень высокую активность не только в геноме растений, но также в геноме мух, где они специализируются на «прыжках» на концы хромосом, обеспечивая защиту от эрозии при делении клетки. Поэтому они являются родственниками или предшественниками теломераз (у них сходные структуры), что продлевает концы наших хромосом в период эмбриогенеза. При клеточном делении они защищают наши геномы от потери важнейшей информации.

А теперь удивлю. Транспозоны создали нашу иммунную систему. Каким образом? Транспозоны защищают клетку от родственных транспозонов. Это называется противовирусной защитой, и это – наша иммунная система, защищающая клетку. Механизм действия прост: любой вирус (включая транспозоны) препятствует проникновению в клетку аналогичного вируса. Это гарантирует вирусу успешную репликацию и получение большого количества потомков при ограниченных ресурсах клетки. Таким образом, защита клетки за счет монополии одного вируса благоприятно влияет на репликацию вируса. Вирусы создали противовирусную защитную систему, которая в итоге стала общей иммунной системой клетки-хозяина. Вирусы «научили» клетки не допускать внедрения вирусов. Иммунная система направлена против своих «создателей» или инициаторов, для чего используется простой механизм отрицательной обратной связи.

Не только эукариотические, но и бактериальные клетки защищаются от слишком большого числа транспозонов. Со временем транспозоны должны быть инактивированы, а клеткам нужно аккумулировать инактивирующие мутации для обеспечения эффективных генетических приобретений. Следует отметить, что у клеток существуют механизмы защиты от транспозируемых элементов, поскольку слишком большое количество «прыжков» клетке вредит. «Прыжкам» противодействует сайленсинг (см. главу 9).