Исследование «голландского голода»
Кто бы мог представить, что ученым удастся прийти к совершенно новым выводам, изучив генетику еврейских беженцев, приехавших в Голландию и переживших «голодную зиму» (ноябрь 1944 г. – апрель 1945 г.) в конце Второй мировой войны? Особенно от голода пострадали беременные женщины. В течение шести месяцев они получали лишь 400–800 калорий в день – два куска хлеба и немного картофеля. Беременные женщины испытывали голод в критический период формирования плода, на ранних сроках беременности. Через 60 лет после вышеупомянутых событий ученые изучали потомков этих людей. У них наблюдается удивительное увеличение показателя заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями (в два раза по сравнению со средним показателем), болезнями метаболизма, диабетом, артритом, обструктивными заболеваниями дыхательных путей и раком (в пять раз больше обычного показателя заболеваемости).
Отсутствие пищи не повлияло на генетику эмбрионов, однако оказало воздействие на их эпигенетические характеристики. Факторы среды влияют на регуляцию генов путем химических модификаций (в частности, метилирования), но не на сами гены. Эти модификации не должны были коснуться следующего поколения. У природы есть некая встроенная система контроля, и все эпигенетические изменения устраняются из генов в самом начале новой жизни при слиянии яйцеклетки и сперматозоида. Затем все вр?менные программы обнуляются, как это происходит с компьютерными программами при перезагрузке. Оплодотворение яйцеклеток спермой обычно приводит к перепрограммированию и устранению эпигенетических изменений, после чего происходит превращение клеток в омнипотентные (универсальные) стволовые клетки. Это необходимо потому, что после оплодотворения у омнипотентной клетки должны быть шансы развиться в одну из 200 специализированных видов клеток организма человека. Поэтому эпигенетические изменения, как правило, ограничиваются одним поколением и не передаются следующему. Это фантастическое изобретение природы.
Было совершенно удивительно выяснить, что такой механизм предосторожности, придуманный природой, может давать сбой. Исследование людей, родившихся после «голодной голландской зимы», показывает некоторую возможность трансмиссии эпигенетических эффектов от матери к следующему поколению не во время оплодотворения, а позднее, во время беременности. Это повлияло на всю будущую жизнь потомков этих женщин. Эти изменения затронули не одно поколение, а три: мать, плод (ребенок) и зародышевые клетки плода (внуки). Все они одновременно подвергаются воздействию факторов среды, в частности недоедания у беременных женщин. Это подтверждено исследованиями «голодной голландской зимы».
В пользу этих результатов свидетельствует еще одно событие. Стресс, пережитый беременными женщинами во время снежного бурана в Квебеке (Канада) в 1998 г., имел такие же последствия для здоровья их детей, как и последствия «голодной голландской зимы». Из-за погодных условий около 3 млн жителей Квебека 45 дней жили без света, что и вызвало у них стресс. Детей, зачатых в это время, по достижении ими подросткового возраста обследовали и установили, что у них более высокий риск развития астмы, ожирения и диабета.
В настоящее время внимание привлекают заголовки: не только питание «толстых мамочек» во время беременности оказывает влияние на жизнь их дочерей и внучек в зависимости от того, что они едят во время беременности, но также «питание отца формирует хроматин ребенка», и последствия этого оказывают влияние на его потомков всю жизнь. Отцы могут отличаться от матери по молекулярному механизму: крайности в питании изменяют упаковку генов в сперматозоидах, формирующих хроматин плода и ребенка, влияя на метаболизм будущего потомства на протяжении всей жизни. В настоящее время в качестве животной модели используют мух, чтобы проанализировать, что происходит со спермой, если самец испытывает крайности в питании, то есть переедает или недоедает, и чтобы проверить, как высококалорийная диета может повлиять на массу тела будущих поколений. Исследования на мухах поддерживают исследования отцовства у человека.
Один из генов, влияющих на развитие ожирения у человека, – инсулиноподобный фактор роста (ИФР-2), который играет роль в росте и развитии. Показано, что, если ген этого белка недостаточно метилирован, это приводит к избыточной экспрессии ИФР-2. Избыточная экспрессия вызывает развитие позднего ожирения. Ученые обсуждают возможность максимально эффективного сохранения организмом калорий при голодании. Однако при наличии достаточного объема пищи этот механизм сохранения калорий сохраняется, и в результате развиваются такие нарушения метаболизма, как избыточный вес. Такое явление уже рассматривалось в связи с неандертальцами, нашими предками, которые жили примерно 100 000 лет назад и которым приходилось подолгу голодать, а гены ожирения у них выполняли защитную функцию.
У млекопитающих примерно 1% генов удается избежать эпигенетического перепрограммирования (метиловые группы сохраняются, используя процесс, называемый «импринтинг»). Эти эпигенетические изменения могут передаваться следующему поколению. Женщины с избыточным весом могут передавать предрасположенность своим внучкам, а дедушки – внукам, то есть двум новым поколениям. Мы не знаем, как часто это случается. Британский ученый Маркус Пембри выяснил, что факт голодания дедушками, когда они находились в подростковом возрасте, повлиял на показатель смертности у внуков, а голод, пережитый бабушками в подростковом возрасте, отражается на том же показателе у внучек. Эпигенетические изменения, даже если они происходят до беременности или времени зачатия, могут привести к наследуемой эпигенетике. Если отец курит, это может повлиять на следующее поколение. Действие алкоголя на эмбрион – о чем сегодня предупреждают всех беременных женщин – может вызвать эпигенетические изменения.
Голландские исследователи продолжают анализ микробиомов и питания. Они начали новое крупномасштабное исследование, предусматривающее мониторинг 140 испытуемых в течение 10 лет с итогом 40 млн наблюдений, протоколов приема пищи, показателей состояния здоровья, описаний стула и т.д. Объем полученных данных превысил возможности наших компьютеров, поэтому мы обратились за помощью к астрофизикам. На основе результатов наблюдения за добровольцами, которые ежедневно пили пахту (напиток наподобие кефира), была установлена корреляция со специфическим микробиомом – и в этом нет ничего удивительного, за исключением того, что только голландцы и пьют эту пахту и даже знают, что это такое!
С недавнего времени пища и ее влияние на эпигенетические модификации наших генов привлекают серьезное внимание ученых и являются предметом исследований. Один из полученных результатов показался мне очень важным: влияние питания на эпигенетические изменения и способность к перемещению транспозируемых элементов. Эпигенетические изменения в ДНК нацелены на транспозируемые элементы и регулируют частоту их «прыжков». Таким образом, существует прямая связь между обеденным столом и стабильностью нашего генома, вплоть до «прыгающих» генов. Эти изменения могут в дальнейшем привести к генетическим изменениям, которые останутся стабильными несколько поколений. Нам предстоит еще многое узнать из того, что нужно делать, можем ли мы влиять на наши гены и, может быть, даже приручить их. Как это работает? Мы изучаем только негативные или болезнетворные эффекты. На другие же, менее заметные мы не обращаем внимания, но они существуют.
Вероятно, существуют даже более долгосрочные эпигенетические эффекты, которые передаются по наследству более чем три поколениям. Это другой принцип действия, который уже имеет название – трансгенерационная наследственность, которая распространяется на много поколений. Существует и другое определение данного явления – парамутация. Еще 65 лет назад канадец Алекс Бринк открыл это явление, исследуя кукурузу, и примерно тогда же, в 1950 г., Макклинток открыла эпигенетику (см. главу 7).
Это явление было продемонстрировано на примере которые собирались на участке с высокой концентрацией полового гормона. Такое поведение наследовалось в течение 50 поколений. Совершенно неожиданно, что даже при отсутствии сигнала в форме полового гормона, когда запах испарился, они все равно продолжали собираться на одном и том же месте в течение многих поколений. Для этого не требовался дополнительный экзогенный стимул. Такой же эксперимент был проведен на модели алкогольной зависимости с использованием этанола в качестве сигнала – черви помнили сигнал 20 поколений. Как же черви его запомнили и связано ли это со спариванием? Все это очень удивительно. Попала ли информация в гены червей? Насколько нам известно, нет. Этот механизм предусматривает короткую часть РНК, наследуемую через сперму (. Стабилизация в течение многих поколений объясняется рядом долгосрочных изменений хроматина.
Путь от ожирения до долгосрочного наследования, от регуляторных РНК до piРНК в половых клетках в качестве трансмиссивного фактора – вот новая область исследований. Какие же новые перспективы при этом открываются? Действительно ли дедушки влияют на своих внуков и внучек? Возможно, но только лишь в отношении массы тела и брачного поведения (см. главу 12).
Мой прапрадед Готтфрид Земпер стал довольно известным архитектором, но полагаю, что он, к сожалению, не передал мне хоть немного своего эпигенетического или парагенетического опыта или своей гениальности! Возможно, это касается только потомков мужского пола? Боюсь, что так. Если бы я унаследовала от него эпигенетический или парагенетический опыт, это избавило бы меня от многих проблем, возникающих при общении с некоторыми швейцарским коллегами, так как он тоже сталкивался с подобными проблемами во время строительства здания Швейцарской технической школы Цюриха. Это могло бы изменить мою жизнь!
