Белок Myc и аварии на реакторе
Еще один класс онкогенных белков относится к транскрипционным факторам, регулирующим клеточные программы на уровне ДНК транскрипции. Одним из самых примечательных из них является белок Myc – универсальный игрок на поле регуляции генов.
В каждой клетке человека присутствуют все гены, но активированным оказывается лишь их определенный набор. Именно так осуществляется специализация клеток, которых в нашем организме насчитывается 200 типов. Однако активация может принять нежелательный оборот: онкогенные транскрипционные факторы вирусов, вызывающих рак, могут запустить не те программы и индуцировать развитие рака. Рассмотрим показательный пример – белок Myc.
Для исследования этого белка нам нужно было вырастить вирус в перепелиных яйцах (мне так никто и не объяснил, почему нужны именно перепелиные, а не куриные яйца!). Перепелиные яйца постоянно исчезали из вивария – мне сказали, что они считаются еще более сильным афродизиаком, чем рог африканского носорога! Однажды мы поместили в инкубатор несколько сот перепелиных яиц, в результате вылупились птенцы перепелов, которых мы переправили в огромную вольеру на Павлиньем острове в Берлине, дабы привести в порядок территорию. Огромный ящик с птенцами мы перевезли на пароме на остров. После столь успешного эксперимента довольный фермер – единственный человек, имеющий право жить на острове, – дал нам несколько павлиньих яиц. Мы попытались вывести из них птенцов. Для этого потребовалось модернизировать инкубатор для крупных павлиньих яиц. Сотрудники мастерской при институте, разделив наш энтузиазм по поводу проведения «прикладного» эксперимента, сразу же это сделали, но, к сожалению, наши усилия не увенчались успехом. Возможно, яйца не были оплодотворены либо их содержимое высохло. В результате нам не удалось вывести птенцов павлинов, а жаль. Поэтому мы продолжили изучать Myc, используя перепелиные яйца.
Обычно белок Myc, клеточный c-Myc, регулирует примерно 15% всех генов человека путем связывания c белком-усилителем (энхансером). Во многих опухолевых клетках наблюдается сверхэкспрессия Myc. Дерегуляция и несвоевременная экспрессия белка Myc, а также его генов-таргетов могут провоцировать рак. Myс – одна из многих конечных мишеней сигнальных путей, в частности пути Ras–Raf–MEK–ERK, который регулирует клеточные функции. Существует два тканеспецифических варианта белка: L-Myc специфичен к легким, а N-Myc – к нейробластоме, опухоли головного мозга, при которой сверхэкспрессия (может быть 10 000-кратной) коррелирует с очень агрессивным ростом опухоли. Неправильная доза и время действия делают опухолевые белки опасными. Это часто происходит после аварий на атомных реакторах и приводит к повреждению хромосом, обусловливает развитие рака крови, лейкемии и лимфомы. Клетки крови чинят поврежденные хромосомы за счет своих рекомбиназ, а также разрывы, приводящие к развитию аневризмы. Незакономерная комбинация хромосом 8 и 14 приводит к перепроизводству белка Myc и лейкемии, что наблюдалось после чернобыльской аварии. В случае транслокации используется сокращение «t», t(8, 14). Еще одна хромосомная транслокация t(9, 22) приводит к развитию хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). В результате получается так называемая филадельфийская хромосома, в которой два белка – ингибитора роста становятся укороченными, а при их слиянии образуется онкогенный белок Bcr-Abl, потерявший обе ингибирующие функции, но с выраженной способностью стимулировать рост. Это также является следствием аварий на атомных электростанциях.
Для этого случая, к счастью, уже разработан ингибитор «Гливек» – орфанный препарат (назначаемый при заболеваниях, частота развития которых составляет менее 10 000 новых случаев в мире в год); этот препарат начала выпускать швейцарская компания, но потом прекратила. Однако один ее сотрудник, Ник Лайден, учредил в США новую компанию-преемника (Kinetix Pharmaceuticals), которая оказалась очень успешной, поскольку «Гливек», как это ни удивительно, продемонстрировал активность не только в отношении хронического миелоидного лейкоза, но и при раке желудка и прочих онкозаболеваниях. Затем материнская компания отказалась от выпуска данного препарата! В настоящее время, когда устойчивость к лекарственным препаратам повышается, нужно иметь больше препаратов!
Одно время предполагалось, что Myc – основной онкоген при лимфоме Беркита, но в данном случае он является лишь действующим кофактором. Около 30 лет назад я выступила на конгрессе по лимфоме, проходившем в Израиле и организованном Джорджем Кляйном из Каролинского института в Стокгольме. В своем докладе я рассказала о результатах наших исследований связывания ДНК и Myc, необходимого для генной регуляции. Для меня, немки, было большой честью получить приглашение на этот конгресс от человека, бежавшего из концентрационного лагеря. За исследования Myc меня удостоили награды, но эта история оказалась грустной, поскольку комитет по присуждению данной премии отказался включить в число награжденных моих коллег. Когда же я все равно разделила с ними полученные деньги, у них это не вызвало радости, поскольку деньги и признание коллег – разные вещи. Более того, директор одного исследовательского института в Сиэтле, с которым мы ехали на конгресс в одном такси, не скрывая досады, утверждал, что его коллеги первыми получили результат по Myc. Мы, не зная об их результатах, первыми опубликовали свои данные в . Тем не менее этот расстроившийся коллега, будучи влиятельным человеком, на все оставшиеся годы отстранил меня от исследований Myc! Знаете, что мне сказал директор Общества Макса Планка в Берлине? «У вас всегда будут сложности со значимыми статьями – и никогда со скучными». Вся моя последующая исследовательская судьба подтвердила это. Между прочим, большинство статей скучны!
Даже при отсутствии гена Myc интегрированный в ДНК ретровирус может вызвать рак при помощи своего промотора через механизм «даунстрим-усиления», активации неизвестных клеточных генов. При этом рак у цыплят, который мы наблюдали, очень похож на Мyc-индуцированный рак, за исключением того, что в присутствии Мyc опухоль развивается очень быстро, при его отсутствии – гораздо медленнее. Однажды на фоне проведения генной терапии пациенту был введен данный промотор, что вместо излечения привело к развитию рака. Генная терапия оказалась эффективной у 10 детей, но у двоих наблюдалось развитие лейкемии, поскольку вирусный промотор «запустил» клеточный ген (), индуцировав лейкемию, которую позднее удалось с успехом контролировать. Теоретически такая опасность всегда прогнозировалась, но шокирует тот факт, что это может происходить с такой частотой – два случая из десяти!
Для одного международного исследования лимфомы среди прочих веществ были использованы полученные нами моноклональные антитела (мАт) к белку Myc, чтобы протестировать их эффективность при диагностике лимфом в соответствии с «Кильской классификацией лимфом». В результате мне предложили должность профессора в Кильском университете. Однако министр (дама) по вопросам научных исследований, высказывавшаяся по поводу моей прелестной зелено-голубой сумочки (любимый цвет жителей побережья), никогда не находила средств на уничтожение инфекционных отходов, которые могли вызвать загрязнение Балтийского моря. Давайте внесем ясность в этот вопрос: я не стремилась попасть в Киль и оказаться в доме своего прадеда. Я хотела работать в Кильском институте. Улица Мёллинг не имеет ко мне никакого отношения, а названа в честь моего прадеда, который построил порт (Северо-Восточный канал – один из самых активно используемых судоходных путей) и пути для железнодорожного сообщения. Его именем можно было назвать улицу и получше.
Myc был опосредованно высоко оценен в 2012 г., когда Нобелевскую премию вручили за исследование стволовых клеток и регенерации тканей. Myc – один из четырех факторов, способствующих превращению взрослых клеток обратно в мультипотентные, активно делящиеся стволовые клетки. Однако именно в этом заключается их опасное сходство с опухолевыми клетками, которые характеризуются нерегулируемым ростом, на чем мы остановимся позднее. Myc может сделать клетки «жирными» – это новое свойство, которое корректирует рост клетки и увеличение ее объема. Приводит ли это к увеличению массы тела? Пока точно не известно.
Существуют ли препараты против Myc? Несколько десятилетий назад, будучи консультантом, я не поддерживала поиск препаратов против этого белка. Мой голландский коллега, помахивая билетами на самолет, пригласил меня в Филадельфию, чтобы встретиться с коллегами из компании Centocor (в настоящее время Johnson & Johnson). Это был Джо Хильгерс, имевший прозвище Летучий Голландец, которому он полностью соответствовал. Я должна была оценить целесообразность рассмотрения онкогенных белков в качестве мишени лекарственного препарата. Я посоветовала этого не делать, так как блокирование этих белков, играющих немало важных ролей в функционировании нормальных клеток, показалось мне слишком рискованным. Я оказалась права насчет Myc: он играет слишком важную роль в росте клеток, в том числе стволовых (как нам в настоящее время известно), чтобы стать мишенью для ингибиторов. Обсуждение этого вопроса началось недавно, при этом L-Myc считается «краткосрочной» мишенью для препаратов, показанных для лечения рака легких. Возможно проведение краткосрочной, временной терапии, небольшое терапевтическое окно, не сопровождающееся слишком большим количеством побочных явлений. Это новая концепция, и сейчас над ней работают многие. Однако мои рекомендации по киназе Raf оказались совершенно ошибочными. Я не могла себе представить, что одну из 1000 известных киназ можно ингибировать столь специфически, поэтому и не предлагала ее в качестве мишени при разработке лекарств. Никому в голову не пришла идея запатентовать Myc или киназу Raf в качестве раковых мишеней, и никто не стал искать ингибиторы к ним. Сегодня, более чем через 30 лет, есть потенциальные ингибиторы киназы Raf, особенно против онкогенной формы, преактивированной для развития рака ( Новые препараты считаются в настоящее время самыми эффективными противораковыми препаратами и уже применяются в клинических условиях. Некоторые другие ингибиторы киназы весьма эффективны при комбинированной терапии. Ингибиторов Myc пока еще не существует.
В любом случае срок действия патентов уже закончился бы, и чтобы внести ясность, добавлю: я нисколько не обогатилась, как полагают некоторые, да и не должна была, так как мои исследования финансировались государством. Мой вклад в изучение этого вопроса совершенно забыт или почти забыт, но я счастлива, что занималась исследованиями рака (практически) всю жизнь и внесла небольшой вклад в борьбу с онкологией.
