Супрессоры опухоли и автомобильные аварии
Какие события вызывают рак? Давайте представим себе, что опухоль – это автомобильная авария. Она может быть вызвана двумя причинами: слишком высокой скоростью и отказом тормозов. В обоих случаях машина движется слишком быстро – это означает слишком быстрый рост клетки, аварию, рак. Выход из строя тормозной системы соответствует потере «супрессора опухоли». Нормальная клетка имеет два набора хромосом и, следовательно, два тормоза. Если они оба выходят из строя, рак развивается быстро. А что происходит, если из строя выходит один тормоз? Нет, не медленное развитие опухоли, а ее развитие в более отдаленной перспективе.
Ответ на этот вопрос дал Альфред Кнадсон из Онкологического центра Фокс Чейз, недалеко от Филадельфии, который изучал рак глаза, ретинобластому. Он выявлял эту опухоль либо у маленьких детей, либо у пожилых людей и задумался, почему наблюдаются такие крайности. Если ген, который он назвал геном ретинобластомы, Rb, дефектен вдвойне – в двух хромосомах, опухоль развивается у детей. У людей только с одним, а не двумя дефектными генами опухоль развивается гораздо позднее и приобретает дополнительные дефекты в течение жизни. Таким образом, развитие опухоли носит либо доминантный, либо рецессивный характер и может развиваться либо быстро, либо через много лет. За эту «теорию двух попаданий» он получил премию Ласкера, лауреатам которой полагается статуэтка в виде копии статуи греческой богини победы Ники с двумя крыльями, но без головы, которая экспонируется в Лувре на лестнице, поскольку из-за своих размеров не помещается в выставочном зале. Копия этой скульптуры занимает много места в основном здании Цюрихского университета. Имелось ли в виду, что статуя будет стимулировать студентов на получение одной из величайших научных премий? Что они в шаге от Нобелевской премии? Это могло быть серьезным стимулом… если бы студенты об этом знали, в чем я сомневаюсь. Возможно, им знакома яркая синяя Ника Самофракийская Ива Кляйна, а может быть, и о ней не знают.
Таким образом, наследуется только предрасположенность к раку, но наличие одной дефектной хромосомы не мешает существованию здорового фенотипа и может остаться незамеченным. Совершенно очевидно, что половины дозы белка Rb достаточно для супрессии опухоли на несколько десятилетий. И только дополнительные ошибки могут усилить прогрессирование рака. Отметим следующее: фактор двух (отличие в два раза), как показано в данном случае, в биологии может оказаться чрезвычайно важным, однако он зачастую игнорируется как слишком незначительный и не имеющий отношения к проблеме! Это совершенно неправильно – фактор двух действительно значим!
Существует еще один белок – супрессор рака – р53. Его структура напоминает руку с пальцами, которая дотрагивается до ДНК и нащупывает в ней дефекты, нарушения цепи или ошибочные мутации. Затем р53 активирует сигнальную программу и останавливает клеточный рост, чтобы выиграть время для репарации.
Возможен и вариант, когда р53 индуцирует гибель клетки, если ситуация безвыходная. Если обе меры оказываются неэффективными, клетка становится раковой.
Гены супрессора опухоли наиболее предпочтительны при проведении генной терапии раковым пациентам. Несмотря на мультифакторное развитие раковых клеток, фенотип может сохраняться на фоне монотерапии с использованием интактного р53, поставляемого искусственным вирусом. Это удивительно и должно означать, что р53 – ключевой игрок в развитии рака. Чтобы «нормализовать» клетку, этому белку необходимо скорректировать несколько десятков дефектов. Поэтому в генной терапии р53 предпочтительный ген, используемый для замены. Врач из Кантона (ныне Гуанчжоу) в Китае уже предлагает эту терапию в интернете. Но я бы посоветовала подождать, пока этот подход не предложат исследователи и врачи и его не одобрят регуляторные органы. Несколько групп ученых, включая одного из основных открывателей p53 сэра Дэвида Лейна из Великобритании, активно занимаются исследованиями в Сингапуре.
Следует отметить, что высокая онкогенность многих вирусных онкогенов обусловлена их способностью связывать и удалять белки, оказывающие супрессивный эффект на опухоль. Таким образом, они обладают двойной функцией – являются онкогенами, но при этом и противораковыми супрессорными генами. Это может быть истолковано как стратегия выживания вирусов, поскольку вирусный онкоген, удаляющий ингибитор роста, обеспечивает больше шансов на выживание клетки-хозяина и большого количества вирусного потомства через механизм мутуализма. Вирусы способны и на большее: ради своей выгоды они могут предотвратить апоптоз – запрограммированную гибель клеток. Для вируса живая клетка полезнее, чем мертвая. Поэтому ингибиторы апоптоза можно обнаружить во многих вирусах, аденовирусах, герпесвирусах, вирусе оспы и в довольно редком вирусе африканской чумы свиней, в котором был выявлен антиапоптозный эффект. Антиапоптозный эффект вируса может привести к раку, при котором клетки никогда не умирают.
Берт Фогельштейн из Балтимора проанализировал различные стадии формирования опухолей у человека. В качестве модели он использовал рак прямой кишки. Полученные результаты оказались устрашающими: рак развивается 30 лет! Разные стадии характеризуются различным количеством активированных онкогенов и потерей генов – супрессоров опухоли – примерно 54 и 71 соответственно. В качестве «драйверов» развития рака могут функционировать до восьми генов. При этом «драйверы» представляют собой мутированные одиночные клетки, пролиферирующие гораздо быстрее, чем соседние. Таким образом, клеточная популяция постоянно меняется, что осложняет проведение терапии. Кроме того, у каждого человека опухоль развивается по-своему, что требует индивидуально подобранной терапии и индивидуализированного подхода к оказанию медицинской помощи.
В первые семь лет развития опухоли сначала наступает характерная для ранней стадии развития заболевания гиперпролиферации клеток, которая проявляется в образовании доброкачественных полипов, так называемых аденом. Кроме того, происходит изменение межклеточных контактов за счет молекул адгезии, в частности катенинов. Затем маленькие полипы начинают расти, становятся крупнее, активируется киназа выживания Akt, а гены – супрессоры опухоли, такие как р53, и клеточный ген, «отсутствующий при раке ободочной кишки» (DCC), наоборот, теряются, и тогда онкогены, в частности мутированная Ras и Raf киназа, стимулируют прогрессирование рака. По оценкам Фогельштейна, на это уходит 17 лет. В следующие два года прогрессирование рака доходит до запущенной стадии, и на последней стадии активируется метастаз и гены Met и mn23, необходимые для метастаза, когда опухоль попадает в кровоток, и раковые клетки, утратившие межклеточные связи, разносятся кровью. Итак, этот процесс может занимать до 30 лет. Один дефект в функционировании клетки, стимулирующий клеточный рост, повышает шанс возникновения следующей ошибки. Когда же следует начинать терапию? Когда вы хотите, чтобы был поставлен диагноз?
