Вирусные онкогены, не содержащие вирусов, – парадокс?
Ретровирус может вызвать развитие рака даже при отсутствии онкогена. Интеграция ДНК провируса в клеточный геном чрезвычайно опасна для клетки. Где бы такая интеграция ни происходила, она происходит случайным образом и может обусловить «генотоксический» эффект, повреждая гены, ДНК. К числу наиболее значимых факторов развития рака относятся, в частности, нездоровый образ жизни и факторы среды, в том числе курение, алкоголь, действие ядовитых веществ, выхлопные газы, заражение, радиоактивность (хотя в настоящее время этот фактор считается менее опасным, чем ранее), дым из труб. Многие трубочисты умерли от рака яичек – так впервые были выявлены «средовые» канцерогены. Относительно недавно было установлено, что некоторые бактерии, населяющие желудок, являются потенциальными канцерогенами. Мы до сих пор не знаем всех факторов. Кроме того, пока неизвестна роль следующих факторов: время воздействия, дозозависимость и комбинация факторов.
Благодаря онкогенным вирусам мы поняли, как под действием онкогенов развивается рак. Как это ни парадоксально, но лучше всего исследованными ДНК-онкогенными вирусами являются вирусы животных, которые обычно у человека не вызывают развитие заболевания, – (SV40) и (PY). Обычно эти вирусы не ассоциируются с раком у человека, и все же оба очень важны для понимания молекулярных механизмов злокачественных перерождений. Наш выбор объяснялся просто: у нас была качественная клеточная культура и животные системы. Кроме того, благодаря этим вирусам мы определили, что они вызывают развитие рака только в редких случаях в так называемых непермессивных клетках, где вирус не реплицируется, а скорее, интегрирует свои геномы в клетку-хозяина. В пермиссивных клетках вирусы реплицируются и оказывают лизирующее действие на клетки, высвобождая потомство – вирусные частицы, не индуцируя при этом развитие рака. Интеграция в непермессивные клетки опасна и может вызвать рак в клетках животных. Кроме того, интеграция является признаком онкогенности ретровирусов даже при отсутствии онкогена, и тогда медиаторами этого процесса являются «мощные» промоторы – LTR-последовательности, которые обычно обеспечивают экспрессию вируса, но могут добраться и до соседних генов и внести путаницу в их экспрессию. Сверхэкспрессия или дерегулирование генов может привести к некорректной дозировке или активации в несоответствующий момент времени. Это явление называется «вставочный мутагенез» или «даунстрим-стимулирование». Только недавно было установлено, что в нашем геноме находится большое количество вирусных промоторов – одиночных LTR-последовательностей, которые являются «остатками» после встраивания ретровирусов в наш геном, произошедшего примерно 100 млн лет назад! В нашем геноме содержится около 0,5 млн таких одиночных LTR-последовательностей – остальная часть вируса утеряна. Звучит немного угрожающе, и в настоящее время ученые задаются вопросом, сохранили ли эти последовательности способность вызывать рак. Наши клетки могут им противостоять и подавлять их активность, особенно на этапе эмбриогенеза, для защиты следующего поколения. Достаточно ли этого?
А сейчас подойдем к настоящему парадоксу: когда исследователи изучали раковые клетки человека, многие онкогены, известные ученым из исследований ретровирусных онкогенов (v-онк), были выявлены в раке человека, но без каких бы то ни было признаков онкогенных вирусов. Звучит странно, но этому есть простое объяснение: обычно опухолевые клетки растут быстрее нормальных независимо от стимула и от того, что инициирует такой рост, – химические канцерогены, сигаретный дым, генетические нарушения, нездоровый образ жизни, вирусные онкогены или вирусные промоторы. Таким образом, любой мутировавший клеточный ген может усилить клеточный рост, а это – признак рака. Но значение имеет результат, а не причина (не вирус!).
