Ретровирусные онкогены
Изучение ретровирусов особенно помогло ученым понять, как вирус способствует развитию опухоли. Поэтому такие ретровирусы еще называют онкогенными (или опухолевыми) вирусами. Они являются носителями генов рака, или по-другому онкогенов, в связи с чем многие ретровирусологи считают себя исследователями рака – и я в их числе. Многие из этих вирусов являются лабораторными штаммами и редко встречаются у человека, а если и наблюдаются, то только в комбинации с прочими факторами, которые обусловливают их канцерогенность, – зачастую после нескольких десятилетий. Однако они способны вызвать рак у животных (мышей, кошек, коров) и даже у растений, а также у обезьян.
Известно около 100 вирусных онкогенов. Все они характеризуются главным образом способностью стимулировать рост клеток. Онкогены, не дающие клеткам преимуществ роста или даже подавляющие его, не проявляют себя, и их часто не замечают. Опухолеродные вирусы могут обусловить появление небольших скоплений клеток в чашке для культивирования, «мини-опухолей», называемых очагами. Они могут быть достаточно большими и различимы невооруженным глазом. Исследователи собрали самые крупные очаги и выделили вирусы, имеющие онкогены, наиболее активно стимулирующие рост опухоли. У животных «лучшие» онкогены индуцируют развитие самых больших опухолей. Эти вирусы помогли нам, исследователям, отобрать самые опасные онкогены. В настоящее время – и уже около 40 лет – их часто используют фармацевтические компании в качестве оптимальных мишеней для противораковой терапии, что привело к разработке современных наиболее эффективных лекарств. Подождите немного, и я объясню, какую роль исследуемые в пробирке онкогены играют в изучении рака у человека.
Нормальные клетки перестают расти, «столкнувшись» с соседними клетками. Это явление хорошо известно тем, кто работает на кухне, – заживление пореза на пальце происходит за счет роста клеток, и, как только они соприкасаются с соседними клетками, рост прекращается. Это явление называется контактным ингибированием роста. У опухолевых клеток нет такого стоп-сигнала, который не допускал бы роста клетки поверх другой клетки, что является важным аспектом роста опухолевых клеток.
Проводилось долгосрочное исследование, целью которого было понять, откуда берутся онкогенные вирусы: изнутри или извне клетки. Чтобы ответить на этот вопрос, ученым нужно было сначала понять, как осуществляется обмен генами между вирусами и клетками, то есть каков механизм горизонтального переноса генов (ГПГ). Этот процесс предусматривает перенос генов в обоих направлениях: гены, находящиеся внутри клетки, выводятся из нее вирусами, а вирусы в результате инфицирования способны переноситься в новые клетки. Может происходить накопление вновь приобретенных вирусных генов путем их интеграции в клеточный геном. Таким образом, осуществляется перенос генов в обоих направлениях. Гены, переносимые вирусами, выбираются случайным образом – по крайней мере первоначально. Когда экспериментаторы отобрали онкогены, индуцирующие быстрый рост клеток или опухоли, то в итоге получили вирусы, имеющие особые гены, которые обеспечивают клеткам самое большое преимущество, а именно возможность неконтролируемого деления, а это – признак рака. Имеет значение еще одно явление. Высокая частота мутаций вируса обусловливает существование канцерогенных генов, наиболее эффективно стимулирующих рост клеток. Мутации происходят в процессе репликации вируса, для чего задействуется обратная транскриптаза, работа которой не застрахована от ошибок и «нестабильна». Во время каждой репликации происходит 10 мутаций на каждые 10 000 нуклеотидов (размер ретровируса). Столь высокая частота ошибок делает ДНК-содержащие вирусы весьма «изобретательными». Мутагенез – часть стратегии выживания вирусов. Мутации повышают онкогенность онкогенов. Клетки с ДНК-геномами, в частности клетки человека, выработали корректирующие механизмы, которые в значительной степени предотвращают мутации. И это хорошо для нас, поскольку в противном случае вероятность заболеть раком была бы выше. Клеточные онкогены обозначаются как c-onc (или протоонкогены), а после мутирования их вирусами они называются вирусными онкогенами v-onc (или вирусными онк) – они «лучше», поскольку обладают более сильным онкогенным действием. Таким образом, онкогены имеют клеточное происхождение, но вирус модифицирует их.
В Центре секвенирования по Сэнгеру при Кембриджском университете (Великобритания) проводилось крупномасштабное исследование, в рамках которого осуществлялся скрининг раковых клеток в поиске канцерогенных генов. У человека 20 000 генов. Сколько из них канцерогенных? Исследователи выявили сотни таких генов; но интересно, что зачастую наиболее выраженная канцерогенность отмечалась у вирусных онкогенов, которые исследователи отобрали и изолировали. Таким образом, именно вирусы, а не механизм секвенирования помогли нам выявить онкогены. Более того, в лабораторных условиях именно их сначала выявили вместе с опухолевыми вирусами, а уже позднее, при раке у человека, – независимо от вирусов. Примерно 10 из них в настоящее время являются мишенями для довольно перспективных препаратов против рака у человека.
Вирусы показали нам, что вызывает рак. В настоящее время известно около 100 онкогенов ретровирусного происхождения. Как же они вызывают рак? Стоило бы вспомнить, как был открыт первый онкоген – «саркома», или ген Src, являющийся частью вируса саркомы Рауса (RSV или ВСР), вызывающего рак у цыплят. А теперь обратимся к истории открытия этого вируса.
