Наследуемая иммунная система у бактерий – а как у нас?
Нужна ли бактериям иммунная система? Могут ли они заболеть? Как распознать больные бактерии? Нужна ли им противовирусная защита? Могут ли они защититься? На самом деле бактерии не болеют. Но они являются прибежищем для вирусов, имеющих специальное название – фаги. Индуцируют ли фаги заболевания? Я не знаю, но фаги способны на гораздо большее. Они могут лизировать бактерии и полностью их уничтожать. Это происходит при следующих обстоятельствах: стресс под влиянием условий среды, высокая температура, отсутствие пищи и недостаточность пространства. Нужна ли бактериям иммунная система от их вирусов, фагов? Да, нужна: бактериям необходима противофаговая система защиты, но не для защиты от болезней, а чтобы не умереть! Поскольку большинство фагов содержит ДНК, бактериям требуется антивирусная ДНК-защита, так же как РНК-содержащим вирусам нужна противовирусная РНК-защита.
ДНК-содержащие фаги удаляются ДНК-механизмами, в результате чего защита одного фага оказывается направленной против второго аналогичного фага. Не клетка, а вирус противостоит другим конкурирующим вирусам, и клетка от этого выигрывает. Каждый фаг внутри клетки защищает клетку от проникающих в нее ДНК. Вероятно, причина этого довольно проста: ресурсы клетки ограниченны. Ресурсы клетки рассчитаны на производство нескольких сот потомков только одного вируса. Такой же механизм применим ко всем вирусным системам. Это относится и к механизму РНК-защиты, сайленсингу или siRNA, направленным против других РНК-содержащих вирусов. Это всегда регулируют вирусы, клетки же предоставляют только «окружение» и получают от этого выгоду. Это основной универсальный организм для всех вирусов и всех иммунных систем. В основе всего многообразия клеточных иммунных систем лежит вирусная инвазия в клетку и отторжение других вирусов. Это очень важно, потому что такое постоянно случается и у нас!
Иммунная система бактерий, основанная на ДНК, которая уничтожает новые инфицирующие ДНК-содержащие фаги, называется CRISP/Cas9, где CRISP – акроним от «короткие палиндромные кластерные повторы», а Cas9 – это CRISP-ассоциированный фермент номер 9, а их существует много! Просто запомните Crisp (слово, обозначающее «новый», «свежий» или «хрустящий»). А поскольку даже лауреат Нобелевской премии Кристиана Нюсляйн-Фольхард на своих слайдах пишет CRISPER, это уже не считается орфографической ошибкой и это слово используется на законном основании!
Система CRISPR напоминает адаптивную иммунную систему человека – специфическую, распознающую вторжение. Но она наследуется и поэтому может называться врожденной иммунной системой! И то и другое! ДНК проникшего в бактерию фага скремблируется (расшифровывается), добавляются спейсоры, и фрагменты интегрируются в геном бактерии. Если в нее попадает второй фаг, он сталкивается с РНК-транскриптом предыдущего интегрированного фага. Если он идентичен, то разрезается на части молекулярными «ножницами» Cas. (
Выровненные фрагменты ДНК-фага вставляются в бактериальный геном, ожидая активации противовирусной защиты. В этом случае также один вирус изгоняет другой. Таким образом, вирус и противовирусная защита очень похожи, о чем говорилось выше при рассмотрении ретровирусов. Защита бактерий от фагов называется «исключение суперинфекции», что-то вроде «отсутствия проникновения».
Удивительная иммунная система бактерий имеет еще одно неожиданное свойство: она передается из поколения в поколение и защищает всех потомков бактерий. Это обусловлено интеграцией фрагмента ДНК первого фага. Даже через много поколений транскрипт мРНК способствует элиминации (устранению) новых инфицирующих родственных ДНК-содержащих фагов.
А что же можно сказать об организме человека? Ученые, выступавшие в 2013 г. с пленарными докладами на Международном конгрессе по РНК в Давосе, высоко оценивали роль системы CIRSPR/Cas9 как наследуемой иммунной системы. Что касается людей, мать передает новорожденному часть своих антител, которые в течение ограниченного времени защищают его от инфекционных агентов, – своего рода стартовая помощь, но краткосрочная. Мы начинаем формировать свои иммунные системы и иммунологическую память позднее, и продолжается это всю жизнь. Клетки, защищающие наш организм от вторжения инфицирующих агентов, могут оставаться клетками памяти гораздо дольше и очень быстро мобилизуются и распространяются в случае повторной инфекции – это иммунитет, сохраняющийся всю жизнь. Да, это действительно так, но все это относится только к конкретному индивидууму и не передается следующему поколению.
Почему же бактерии оснащены гораздо лучше людей и имеют «наследуемую» иммунную систему? Это совершенно удивительно. Возможно, это совсем не так! Такая мысль пришла мне в голову только после написания этой главы. У нас тоже есть наследуемая иммунная система: эндогенные ретровирусы в нашем геноме, которые выполняют функции противовирусной защиты, поскольку в процессе эволюции они научились изгонять другие ретровирусы. Мы более не замечаем, как это происходит. На ум приходит вирус «Феникс» – ретровирус, реконструированный из десятка поврежденных «Феникс»-подобных структур. Инфицирующий вирус был восстановлен из ископаемых предшественников. Насколько же это выгодно как для вирусов, так и для клетки! Вирус не может проникнуть в инфицированную клетку, уже занятую вирусом, не претерпев изменений, он вынужден быть изобретательным и придумывать нечто новое, чтобы избежать взаимодействия с вирусом, уже находящимся в клетке, например путем мутации поверхностных рецепторов, призванных обеспечить взаимодействие с «новым вирусом-хозяином». Это явление называется изменением тропизма. Необходимо нечто новое, и вирусы – самые изобретательные существа, подходящие для этих целей!
Вероятно, именно поэтому такое количество остаточных вирусов аккумулировалось более нескольких сот миллионов лет, и в настоящее время наш геном на 50% состоит из них. Они сформировали наш геном и защищали наши клетки от других вирусов. Вирусы обеспечили клеткам противовирусную защиту, и это один из главных моих месседжей – . У нас есть наследуемая иммунная система, столь же эффективная, как и у бактерий.
Должно быть, ретровирусы оказались очень полезными для нас и таковыми остаются. И если вдруг они перестают надлежащим образом выполнять свои функции, то вырождаются. И в заключение отмечу: в нашем геноме все очень напоминает геномы бактерий, а ДНК-провирусы фагов в бактериях напоминают ДНК-провирусы ретровирусов у эукариотов, а следовательно, и у нас. И те и другие интегрируются и наследуются. Они даже называются одинаково: ДНК-провирусы. И тогда все становится на свои места. У человека тоже есть наследуемая иммунная система, это не является привилегией бактерий.
Есть случаи, когда это можно со всей очевидностью продемонстрировать и доказать: эндогенный вирус у мышей ограждает их клетки от других вирусов, что называется «рестрикция», а не «интерференция» (). Ген защиты происходит от эндогенного ретровируса ERV, его структурного белка Gag. Информация об этих открытиях была опубликована около 40 лет назад, а потом о них практически забыли. Вирусный белок (вместо РНК) препятствует проникновению в клетку аналогичного вируса. Ранее мы уже упоминали об австралийских коалах: они также эндогенизировали опасный вирус обезьян, который инфицировал их зародышевые клетки и таким образом защитили следующие поколения от этой вирусной инфекции. Таким образом, иммунитет коал оказался унаследован путем эндогенизации ретровирусов. Это одно доказательство. Есть еще примеры: обезьяний вирус – вирус иммунодефицита обезьян (ВИО), защищает обезьян от обезьяньей версии СПИДа. Вышеупомянутые палеовирусологи также выявили в нашем геноме последовательности борнавируса, которому 50 млн лет. Экспрессия эндогенного борнавируса защищает нас от инфекций, вызванных борнавирусом. Лошади, в геноме которых нет эндогенных борнавирусов, соответственно, заболевают этим вирусом, в результате чего у лошадей развивается депрессия. Летучие мыши также являются носителями эндогенных вирусов и не болеют, но передают многие из этих вирусов человеку, а мы заболеваем, поскольку у нас нет эндогенных вирусов, и умираем от вируса Эбола или ВИЧ.
Таким образом, у нас тоже есть наследуемая иммунная система: наши эндогенные вирусы, называемые HERV, LINE или SINE. Наша наследуемая иммунная система построена по такому же принципу, что и иммунная система бактерий. Система CRISPR ДНК-провируса фага аккумулируется в геномах бактерий и архей. Число этих защитных последовательностей вариабельно и зависит от потребности в защите от фагов, но опять же, их число может сокращаться. Для сравнения: наш геном на 50% состоит из ретровирусных последовательностей. Вероятно, в обоих случаях мы через некоторое время перестали распознавать более старые последовательности. Экзогенные вирусы, возможно, исчезли и перестали существовать как экзогенные. Восстановленный вирус «Феникс», полученный в лабораторных условиях, в природе более не существует. Поэтому с точки зрения защиты последовательности генома вируса оказались поврежденными и бесполезными. А теперь мы понимаем, почему в наших геномах так много эндогенных вирусов – когда-то они нас защищали. Они представляли собой нашу противовирусную систему и не допускали проникновения в наш организм родственных вирусов. До чего же прост ответ на эту загадку! Возможно, в будущем мы их растеряем, но произойдет это не скоро.
Доказывает ли это, что вирусы «изобрели» клеточную иммунную систему, поставляя свои гены в клетку? А могло ли быть наоборот: вирусы «украли» свои компоненты у клеток? Во многих учебниках по вирусологии в качестве гипотезы приводится именно последняя, но я в нее не верю, хотя, возможно, некоторые мои коллеги ее разделяют.
Просто удивительно, насколько схожи все иммунные системы, хотя на первый взгляд они кажутся очень разными. Во всех случаях работает один и тот же принцип: вирусы обусловливают противовирусную защиту, используя соответствующие молекулярные «ножницы». Данное наблюдение – квинтэссенция одного из самых значимых принципов, важных для понимания выдающейся роли вирусов как двигателей эволюции. Нужно запомнить только это предложение, и забудьте все детали! Подробности в большей степени предназначены для специалистов, чтобы убедить их в правоте моих аргументов и представить соответствующие факты. С этим материалом можно ознакомиться в научной статье, опубликованной в 2015 г. в экспертном журнале.
