5.1. Мутации

Теория мутаций составляет одну из основ генетики. Ее основные положения были разработаны голландским ученым Г. де Фризом еще в начале XX в.

Мутации – это наследственные изменения генетического материала. Они характеризуются как редкие, случайные, ненаправленные события. Большая часть мутаций приводит к различным нарушениям нормального развития, некоторые из них летальны. Однако вместе с тем именно мутации являются исходным материалом для естественного отбора и биологической эволюции.

Частота мутаций возрастает под действием определенных факторов – мутагенов, способных изменять материал наследственности. В зависимости от их природы мутагены делятся на физические (ионизирующее излучение, УФ-излучение и др.), химические (большое число различных соединений), биологические (вирусы, мобильные генетические элементы, некоторые ферменты). Весьма условно деление мутагенов на эндогенные и экзогенные. Так, ионизирующее излучение, помимо первичного повреждения ДНК, образует в клетке нестабильные ионы (свободные радикалы), способные вторично вызывать повреждения генетического материала. Многие физические и химические мутагены являются также канцерогенами, т. е. индуцируют злокачественный рост клеток.

Частота мутаций подчиняется распределению Пуассона, применяемому в биометрии, когда вероятность отдельного события очень мала, а выборка, в которой может возникнуть событие, велика. Вероятность мутаций в отдельном гене довольно низкая, однако число генов в организме велико, а в генофонде популяции – огромно.

В литературе можно встретить различные классификации мутаций: по проявлению в гетерозиготе (доминантные, рецессивные), по инициирующему фактору (спонтанные, индуцированные), по локализации (генеративные, соматические), по фенотипическому проявлению (биохимические, морфологические, поведенческие, летальные и др.). На мой взгляд, эти показатели представляют собой скорее рабочие характеристики конкретных мутаций, а не основу для классификации.

Классифицируются мутации по характеру изменений генома. По этому показателю выделяют 4 группы мутаций, каждая из которых имеет многочисленные разновидности.

Генные мутации представляют собой изменения нуклеотидного состава ДНК отдельных генов. Мутационные изменения генов могут происходить в одной точке (односайтовые мутации) либо в нескольких разных точках (многосайтовые мутации). Термин «сайт» в генетике подразумевает определенное место в цепи молекулы ДНК. Современные методы молекулярной генетики позволили определить два основных процесса формирования генных мутаций: замена нуклеотидов и сдвиг рамки считывания, каждый из которых имеет свои варианты (рис. 5.1).

Транзиции – при замене сохраняется месторасположение пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов (АТ ? ГЦ, ГЦ ? АТ и т. п.).

Трансверсии – при замене пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды меняются местами (АТ ? ЦГ, АТ ? ТА и т. п.).

Мутации вследствие сдвига рамки считывания встречаются более часто. Они проявляются в двух вариантах: инсерция (вставка) и делеция (утеря) одного или нескольких нуклеотидов. Необходимо отметить, что вставка сдвигает рамку считывания в одном направлении, а делеция – в противоположном.

5.1. Мутации

— AD —

Рис. 5.1. Генные мутации

Механизм возникновения генных мутаций наиболее детально изучен у вирусов и бактерий. Согласно концепции американского генетика Р. фон Борстела, генные мутации возникают в результате ошибок «трех Р»: репликации, репарации и рекомбинации.

В процессе репликации возможна замена нуклеотидов вследствие некоторой неоднозначности принципа комплементарности. Азотистые основания нуклеотидов ДНК могут существовать в нескольких таутомерных формах. Таутомеризация – это изменение положения водорода в молекуле, меняющее ее химические свойства. Некоторые таутомеры нуклеотидов меняют способность формировать водородные связи с другими нуклеотидами. У аналогов нуклеотидов таутомерия происходит значительно чаще, чем у типичных форм, что объясняет их мутагенный эффект. Примером может служить аналог тимидина 5-бромурацил, который способен в некоторых таутомерных формах вступать в связь с гуанином. Вследствие вырожденности генетического кода замены нуклеотидов могут иметь различные фенотипические проявления. Они могут не вызвать замены аминокислот или привести к появлению аминокислоты, близкой по своим свойствам, но могут привести к замене на аминокислоту с другими физико-химическими свойствами или к образованию стоп-кодона.

Большинство мутаций со сдвигом рамки считывания обнаружены в участках ДНК, состоящих из одинаковых нуклеотидов. Существует гипотеза возникновения этих мутаций вследствие диссоциации и неправильного восстановления нитей в данных участках.

Резкий рост мутаций при нарушении системы репарации и взаимосвязь мутационного и рекомбинационного процессов продемонстрированы в многочисленных исследованиях. Процессы репарации и рекомбинации мы рассмотрим ниже.

Хромосомные мутации (аберрации) – это изменения структуры хромосом: внутрихромосомные или межхромосомные перестройки, возникающие при разрывах хромосом. Хромосомные перестройки обычно приводят к различным фенотипическим проявлениям. Выделяют следующие виды аберраций (рис. 5.2).

Дупликация – дублирование участка хромосомы.

Амплификация – многократное повторение участка хромосомы.

Повторы генетического материала не оказывают такого отрицательного влияния на организм как делеции и дефишенси. Показана значительная роль дупликаций в эволюции генома, поскольку они создают дополнительные участки генетического материала, доступные для мутирования, изменения функций генов и естественного отбора.

5.1. Мутации

Рис. 5.2. Хромосомные мутации

Явление амплификации можно наблюдать при культивировании клеток с различными повреждающими агентами, но оно встречается и в природе как закономерный процесс онтогенеза, когда необходимо резко увеличить экспрессию каких-либо генов. В последнем случае возможны два варианта: либо амплифицированная ДНК остается связанной с хромосомой, образуя многочисленные репликативные вилки (например, в фолликулярных клетках дрозофилы); либо синтезированная ДНК отделяется от материнской и многократно реплицируется (как ДНК, содержащая геныр-РНК ооцитов амфибий).

Инверсия – поворот участка хромосомына 180°. Инверсия приводит к изменению линейной последовательности генов. Она встречается в двух вариантах: перицентрическая инверсия (центромера входит в инвертированный участок) и парацентрическая инверсия (центромера не входит в инвертируемый участок). Негативный эффект инверсии зависит от локализации точек разрывов, их близости к жизненно важным генам. Необходимо отметить, что инверсии встречаются в природных популяциях чаще других хромосомных перестроек. Они представляют собой распространенный путь преобразований генетического материала в эволюции, являясь факторами изоляции и дивергенции новых форм в пределах вида. Реципрокные транслокации – обмен участками хромосом между негомологичными хромосомами. В результате такой транслокации изменяется характер сцепления генов – гены, принадлежащие к разным хромосомам, могут наследоваться как одна группа сцепления. Характер конъюгации при транслокации меняется – вместо бивалентов образуется квадривалент в виде «фигуры креста» (рис. 5.3).

5.1. Мутации

Рис. 5.3. Синапсис хромосом при реципрокной транслокации в профазе мейоза. На каждой хромосоме отмечена центромера

Гетерозиготы по реципрокным транслокациям обладают пониженной плодовитостью, так как продуцируют дефектные гаметы. Только у двух видов гамет из шести возможных при разных способах расхождения хромосом имеются полные комплекты генов. Остальные несут дупликации и нехватки и не могут дать жизнеспособного потомства. У животных реципрокные транслокации встречаются редко, обычно с негативным эффектом, но они широко распространены у растений. Благодаря специальным механизмам, транслокация обеспечивает изоляцию новых форм.

Участок хромосомы может менять свое положение и без реципрокного (взаимного) обмена, оставаясь на той же хромосоме или включаясь в другую. Такое явление называется транспозицией. Транспозиции будут рассматриваться ниже как важный самостоятельный раздел современной генетики.

Вероятно, все типы хромосомных перестроек имеют единый механизм и обусловлены лабильностью генома.

Причиной изменения фенотипа при различных хромосомных перестройках часто является изменение расположения гена. Этот феномен получил название эффект положения гена. Он показан для многих генов и обычно влияет на их регуляторную систему. Например, при перемещении гена из эухроматина в гетерохроматиновую область его активность утрачивается, хотя сам ген не изменяется.

Геномные мутации – это изменения числа хромосом. Среди геномных мутаций также выделяют несколько разновидностей (рис. 5.4).

5.1. Мутации

Рис. 5.4. Геномные мутации

Робертсоновские перестройки – слияния и разделения хромосом в области центромеры. Названы они по имени В. Робертсона, который предложил свою гипотезу механизма таких мутаций. Центрические слияния (робертсоновские транслокации) представляют собой слияния двух негомологичных акроцентрических хромосом с образованием одной субметацентрической хромосомы. При разделении, наоборот, одна субметацентрическая хромосома делится на две акроцентрические хромосомы. При этом должна образоваться новая центромера, иначе хромосома без центромеры будет потеряна при митозе.

Робертсоновские перестройки приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, не влияя на общее количество генетического материала в клетке. Оба варианта перестроек представлены в природе, но робертсоновские транслокации встречаются значительно чаще. Они являются одним из магистральных путей эволюции кариотипов.

Анеуплоидия – изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору. Как правило, представляет собой добавление или потерю одной или двух хромосом диплоидного набора. У животных анеуплоидия обычно приводит к тяжелым аномалиям или летальности. Однако у растений трисомия (наличие трех гомологичных хромосом) может служить фактором генетического разнообразия. Причиной анеуплоидии является нерасхождение хромосом в мейозе и образование несбалансированных гамет.

Моноплоидия (гаплоидия) – гаплоидное состояние диплоидного организма. Эта мутация интенсивно изучается у растений, так как позволяет видеть проявление рецессивных аллелей. У животных моноплоидия обычно приводит к летальному исходу.

Автополиплоидия – наличие в клетке более двух одинаковых гаплоидных наборов. Эта разновидность мутации довольно широко представлена в природе у протистов, грибов и растений. Плоидность макронуклеуса инфузорий может достигать нескольких сотен. У животных встречается редко и обычно приводит к летальному исходу на ранних стадиях эмбриогенеза. У культурных растений сбалансированные полиплоиды (т. е. кариотипы с четным числом гаплоидных наборов – 4n, 6n, 8n и т. п.) получают искусственным путем из-за их более крупных размеров. Несбалансированные полиплоиды (3n, 5n, 7n и т. п.) растений часто имеют пониженную фертильность вследствие нарушений мейоза. Тем не менее некоторые растения-триплоиды (3n) обладают большими размерами и продуктивностью по сравнению с диплоидными (2n) и тетраплоидными (4n).

Аллополиплоидия – объединение в клетке разных геномов посредством гибридизации. В природе для многих цветковых растений описаны полиплоидные ряды различной степени плоидности. Эти ряды возникают путем гибридизации разных видов и последующего удвоения родительских гаплоидных наборов. Так преодолевается барьер бесплодия при скрещивании разных видов.

Цитоплазматические мутации – это изменения неядерных генов. Генетическая информация органелл (в отличие от хромосомной) представлена в зиготе в разном объеме от каждого из родителей. Чаще всего преобладает вклад материнского организма, но у некоторых видов наследуются внеядерные геномы от обоих родителей. Мутации генома органелл обычно представлены точечными мутациями и делециями. Основными носителями внеядерной генетической информации в клетках высших эукариот являются хлоропласты и митохондрии.

В хлоропластах фенотипическое проявление мутаций выражается нарушением фотосинтеза, изменением чувствительности к температуре и устойчивости к антибиотикам. Генетика хлоропластов разработана хуже, чем генетика митохондрий.

У позвоночных митохондрии служат единственным хранилищем внеядерного генетического материала. Источником митохондрий в зиготе, вероятно, служит только яйцеклетка. Хотя 95 % митохондриальных белков кодируется в ядре, мутации мт-ДНК происходят в 10 раз чаще, чем в ядерных генах, поэтому их вклад ощутим.

Фенотипическое проявление мутаций мт-ДНК во многом зависит от уровня потребления АТФ той или иной тканью. Поскольку наиболее энергозависимыми являются нервная и мышечная системы, такие мутации наиболее часто проявляются в форме различных нейропатий и миопатий.

Похожие книги из библиотеки

Сами расшифровываем анализы

Погосян Елена Владимировна – человек, который вскоре после окончания биофака МГУ уехала в Армению, где получила второе образование в Ереванском институте усовершенствования врачей и около 10 лет работала врачом-лаборантом и начальником лабораторной службы медсанчасти. Участвовала в помощи пострадавшим от Спитакского землетрясения, а также беженцам из Сумгаита и Баку. Эта книга предназначена для широкого круга читателей, желающих узнать больше о своем здоровье. Поможет разобраться в наиболее распространенных анализах, используемых в поликлинике и стационарах с их полной и подробной интерпретацией. Даст ответы на самые распространенные вопросы, связанные с клиническими лабораторными тестами, поможет разобраться в полученных результатах анализов, осознанно и ответственно отнестись к выполнению предписаний вашего лечащего врача.

Первая медицинская помощь

В седьмом издании учебника (шестое вышло в 1994 г.) излагаются основные принципы оказания первой медицинской помощи, реанимации и интенсивной терапии. Описаны методы оказания помощи при массовых поражениях.

Умный ген. Какая еда нужна нашей ДНК

«Умный ген. Какая еда нужна нашей ДНК» — это революционные открытия в области эпигенетики, написанные простым и понятным языком. Между едой, красотой и здоровьем есть прямая взаимосвязь. Информация, содержащаяся в пище, способна включать или выключать маркеры мутаций в нашей ДНК. Понимая, как функционирует система, каждый из нас может не просто изменить свое будущее, мы можем наконец выиграть в генетическую лотерею! One of the Best Health and Wellness Books of 2017 ? *Sports Illustrated * A self-published phenomenon examining the habits that kept our ancestors disease-free?now with a prescriptive plan for “The Human Diet” to help us all live long, vital, healthy lives. Physician and biochemist Cate Shanahan, M.D. examined diets around the world known to help people live longer, healthier lives?diets like the Mediterranean, Okinawa, and “Blue Zone”?and identified the four common nutritional habits, developed over millennia, that unfailingly produce strong, healthy, intelligent children, and active, vital elders, generation after generation. These four nutritional strategies?fresh food, fermented and sprouted foods, meat cooked on the bone, and organ meats?form the basis of what Dr. Cate calls “The Human Diet.” Rooted in her experience as an elite athlete who used traditional foods to cure her own debilitating injuries, and combining her research with the latest discoveries in the field of epigenetics, Dr. Cate shows how all calories are not created equal; food is information that directs our cellular growth. Our family history does not determine our destiny: what you eat and how you live can alter your DNA in ways that affect your health and the health of your future children. offers a prescriptive plan for how anyone can begin eating The Human Diet to: Eliminate cravings and the need to snack Sharpen cognition and memory Build stronger bones and joints *Get younger, smoother skin cuts through today’s culture of conflicting nutritional ideologies, showing how the habits of our ancestors can help us lead longer, healthier, more vital lives. ** Deep Nutrition Improve mood Boost fertility and have healthier children Eliminate allergies and disease Deep Nutrition

Свой-чужой. Как остаться в живых в новой инфекционной войне

Новая книга доктора Мясникова — может быть, самая важная на сегодня. Почему стали повторяться случаи, когда в больницу привозят человека с гриппом, а через несколько дней он умирает от пневмонии? Врачи разводят руками, так как даже самое современное лекарство не помогло. Наивные бактерии, падавшие замертво при одном виде пенициллина, на наших глазах мутируют, перерождаются в разноликих монстров и с разных сторон атакуют наш организм. Пользуясь нашим страхом и справедливым желанием защитить себя и близких, фармкомпании с ТВ-экранов настойчиво предлагают препараты для «поддержания иммунитета». Вы не будете тратить деньги зря, когда прочитаете книгу. Некоторые широко известные болезни не заподозришь в том, что они имеют инфекционную природу, например ожирение, астма, гастрит, некоторые виды рака или цирроз печени. Как действовать, чтобы поставить надежную защиту против каждой из напастей, — вы найдете всё, начиная от обычного поноса и заканчивая половыми инфекциями и туберкулезом. Давайте не будем поддаваться панике, пить понапрасну антибиотики, а станем осознанно заботиться о своем здоровье. Пусть все у нас будет хорошо!