10.6. Онкогенетика
Процесс образования и формирования злокачественных опухолей – канцерогенез – представляет собой область наиболее интенсивных исследований биологии клетки и медицины. Это область огромной теоретической и практической значимости.
К злокачественной (или неопластической) трансформации клетки – малигнизации, могут привести совершенно разные факторы: химические, физические, биологические. Однако, несмотря на различия, все канцерогенные факторы (или канцерогены) определенным образом воздействуют на генетическую систему клетки. Поэтому необходимо подчеркнуть, что канцерогенез имеет генетическую природу.
Какие свойства приобретает нормальная клетка в процессе малигнизации?
1. Определяющее свойство опухолевых клеток – бесконтрольное автономное деление. Деление таких клеток не подвержено регуляции по принципу обратной связи, характерной для нормальной клетки.
2. Опухолевые клетки способны прорастать в другие ткани, стимулируя рост капилляров, обеспечивающих их пролиферацию, – метастазировать. Это является основным отличием злокачественной опухоли от доброкачественной.
3. Опухолевым клеткам требуется значительно меньше ростовых факторов, чем нормальным. Возможно, они способны сами вырабатывать факторы роста путем включения клеточной аутокринной системы.
4. Опухолевые клетки способны делиться неограниченно долго, в отличие от нормальных клеток, запрограммированных на гибель после определенного числа делений.
Опухолевые клетки имеют ряд других цитоморфологических и цитофизиологических особенностей. Таким образом, малигнизированные клетки выходят из-под контроля многих регуляторных систем организма.
В изучении процесса канцерогенеза фундаментальные данные были получены при исследованиях онкогенных (вызывающих опухоли) вирусов. Онкогенные вирусы были обнаружены среди 4 групп вирусов. Это паповавирусы, аденовирусы, герпесвирусы (ДНК-содержащие) и ретровирусы (РНК-содержащие). Все онкогенные вирусы встраивают свой генетический материал в хромосомную ДНК, становясь частью генома клетки. Ретровирусы создают ДНК-копии в ходе обратной транскрипции.
Принципиальное значение имело открытие у таких вирусов особых генов – онкогенов, ответственных за малигнизацию. Онкогены ДНК-содержащих вирусов обычно входят в группу «перекрывающихся генов», что осложняет их изучение. Значительно лучше изучены онкогены ретровирусов.
В геноме нормальных клеток многих организмов, включая человека, обнаружены последовательности, гомологичные онкогенам ретровирусов, – протоонкогены. Предполагается, что вирусные онкогены возникли в процессе эволюции (1–2 млрд лет назад) путем «захвата» вирусами клеточных протоонкогенов. Протоонкогены весьма сходны у самых разных организмов, даже далеких в филогенетическом отношении. Столь высокая консервативность этих генов должна указывать на их важную функцию.
Возможно, протоонкогены активно экспрессируются на ранних этапах эмбриогенеза, регулируя процессы митотической активности и клеточной дифференцировки. После постепенного перехода клеточного метаболизма под общий контроль организма их экспрессия резко уменьшается. Протоонкогены нормальных клеток могут активироваться при хромосомных перестройках, при различных мутациях, вызванных химическими и физическими канцерогенами, под влиянием вирусных регуляторных элементов, многократно увеличивающих их экспрессию. В последнее время важную роль в активации онкогенов придают процессу избыточного метилирования ДНК. Во всех таких случаях, малигнизацию можно представить как следствие аномальной экспрессии протоонкогена.
За открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов американским генетикам Дж. Бишопу и Х. Вармусу в 1989 г. была присуждена Нобелевская премия. Изучение клеточных протоонкогенов расширило наши знания о сложном механизме роста и деления клеток.
Конечно, далеко не каждая мутация в клетке приводит к канцерогенезу. В течение жизни человека в его соматических клетках происходит огромное число мутаций, появляются клетки, которые вышли из-под контроля каких-либо регуляторных факторов. Однако канцерогенез происходит сравнительно редко. Для его возникновения, вероятно, требуется сочетание нескольких условий одновременно, возможно, нескольких специфических мутаций в одной клетке. В настоящее время обнаружено более сотни онкогенов. Кроме того, в геноме имеются гены, тормозящие деление клеток и препятствующие развитию рака, которые получили название антионкогенов.
Некоторые факторы, не являясь непосредственной причиной канцерогенеза, оказывают влияние на ход процесса. Так, гормоны не изменяют первичную структуру ДНК, но некоторые из них влияют на митотическую активность клеток, повышая вероятность возникновения опухолей (показательны в этом отношении эстрогены). Факторами, увеличивающими вероятность злокачественной трансформации, могут быть дефекты в системах иммунитета и репарации.
Ряд исследователей высказывают предположение, что некоторые формы рака не связаны с онкогенами. Например, внедрение вируса в определенные участки клетки может резко изменить функционирование окружающих генов и привести к злокачественному перерождению.
