10.3. Хромосомная патология человека
У человека описаны различные типы хромосомных и геномных мутаций.
Полиплоидия (обычно в виде триплоидии) в основном фиксируется среди спонтанно абортированных эмбрионов и мертворожденных. Примерно 5 % выкидышей, наблюдаемых в акушерской практике, обусловлены триплоидией и тетраплоидией эмбрионов. Нарушения регуляторных систем генетического аппарата человека в этом случае столь велики, что не совместимы с жизнью. Единичные случаи рождения живых триплоидных детей, погибающих в первые дни жизни, связаны с мозаицизмом их клеток (2n/3n). Описан единственный случай рождения полностью триплоидного ребенка, прожившего несколько часов. Полиплоидия обусловлена нарушением процессов гаметогенеза и оплодотворения.
Наибольшее число хромосомных болезней человека представлено анеуплоидией. Она является следствием неправильного расхождения тех или иных хромосом во время мейоза при гаметогенезе у одного из родителей. Наиболее часто встречаются анеуплоидии в виде трисомии, при которой в кариотипе появляется одна дополнительная хромосома.
Среди трисомий аутосом широкую известность имеет трисомия хромосомы 21 – синдром Дауна. Этот синдром описан еще в 1866 г., но его хромосомная природа была установлена Ж. Леженом только в 1959 г. Несмотря на тяжелые клинические проявления, умственную отсталость, раннюю смертность вследствие пониженного иммунитета, синдром Дауна встречается с относительно высокой частотой – 1: 650, значительно чаще, чем другие виды аутосомных анеуплоидий. Применение антибиотиков позволило продлить продолжительность жизни людей с синдромом Дауна. Показана четкая корреляция частоты этой патологии у новорожденных с возрастом матери – более ? матерей детей с синдромом Дауна были старше 40 лет. Описаны случаи, когда женщины с синдромом Дауна имели собственных детей.
Из других видов трисомий по аутосомам можно отметить трисомию хромосомы 18 – синдром Эдвардса и трисомию хромосомы 13 – синдром Патау, трисомии хромосом 19 и 20. Многочисленные клинические нарушения в этих случаях обычно приводят к летальному исходу в первые месяцы жизни. Частота таких патологий составляет 1: 6000–1: 7000 новорожденных.
Все описанные виды трисомий встречаются, кроме обычной формы, также в виде робертсоновской транслокации дополнительной и какой-либо акроцентрической хромосомы кариотипа: rob (13, 15), rob (13, 14), rob (21, 22), rob (21, 21), rob (21, 13), rob (21, 15) и т. д. Трисомии по другим аутосомам заканчиваются гибелью плода, а трисомии первых трех хромосом вообще несовместимы с формированием эмбрионов.
Несовместима с жизнью и моносомия по любой аутосоме.
Менее тяжелые последствия дает анеуплоидия по половым хромосомам. Она возникает в случае участия в оплодотворении дефектных гамет, образованных неправильным расхождением половых хромосом во время мейоза. Как уже говорилось ранее, половые хромосомы, даже у гетерогаметного пола, ведут себя как гомологичные хромосомы. В клинической генетике описаны различные синдромы, обусловленные анеуплоидными по половым хромосомам кариотипами.
Синдром Тернера (45, Х0). Отсутствие Y-хромосомы направляет развитие в сторону женского фенотипа. Люди с этим синдромом характеризуются низким ростом, кожными складками на шее, отсутствием большинства вторичных женских половых признаков. Частота – 1: 5000.
Синдром Клайнфельтера (47, XXY и более редкие варианты48, XXXY, 49, XXXXY). Лица мужского пола высокого роста, с непропорционально длинными конечностями и выраженными женскими чертами в фенотипе. Отмечается склонность к гомосексуализму, алкоголизму и асоциальному поведению. Частота – 1: 500.
Трисомия Х (47, XXX) может характеризоваться лишь незначительными отклонениями в физическом, половом и умственном развитии. Иногда сохраняется плодовитость, правда, с большой вероятностью хромосомных нарушений у плода. При полисомии (48, XXXX, 49, XXXXX) резко возрастает степень выраженности различных аномалий, умственной отсталости, развития половых признаков. Такие женщины бесплодны.
Трисомия ХYY (47, ХYY) не сопровождается резкими клиническими проявлениями и отклонением в развитии половых признаков. Это связано с незначительным числом активных генов на Y-хромосоме человека. Лица ХYY характеризуются высоким ростом, повышенной агрессивностью, асоциальным поведением. Частота 1: 1000.
Диагностика анеуплоидии по Х-хромосоме возможна без сложного кариотипирования. В нормальном женском кариотипе одна из Х-хромосом гетерохроматизируется на ранних этапах эмбриогенеза и образует хорошо различимое в интерфазном ядре тельце Барра. Дополнительные тельца Барра на окрашенных препаратах указывают на дополнительные Х-хромосомы анеуплоидных кариотипов. Это позволяет провести простую экспресс-диагностику, окрасив препараты клеток, например, слизистой оболочки рта.
Таким образом, анеуплоидия по половым хромосомам, несмотря на ряд клинических отклонений в развитии, разную степень олигофрении, нарушение процессов дифференциации пола, не приводит к летальному исходу на ранних этапах онтогенеза и оказывает менее выраженный негативный эффект, чем анеуплоидия по аутосомам.
У человека идентифицировано значительное количество хромосомных аберраций, проявляющихся в тех или иных синдромах.
Это различные делеции: (4р-) – синдром Вольфа – Хиршхорна, (18р-) – синдром де Груши, (11q-) – синдром Фурлин и др.
Дефишенси: (5р-) – синдром кошачьего крика, (13q-) – синдром Орбели и др.
Дупликации: dup (22), (q11) – синдром кошачьего глаза, dup (14) и др.
Регулярно публикуются сводки наследственных синдромов с подробным описанием их диагностических признаков. Большинство хромосомных аберраций характеризуется многочисленными патологиями: микроцефалией, пороками сердечно-сосудистой системы, умственной отсталостью, высокой ранней смертностью.
