10.4. Генные болезни человека
Генные болезни человека обусловлены генными мутациями, механизм которых был рассмотрен ранее. Молекулярной основой этой наследственной патологии являются изменения состава нуклеотидов структурных генов и регуляторных участков. Большинство патологий характеризуются многообразием фенотипических проявлений – так называемым клиническим полиморфизмом, что обусловлено многочисленными факторами, влияющими на пенетрантность и экспрессивность генов, вызывающих патологию.
В диагностике генных болезней человека широко применяются биохимические методы, поскольку их патогенез обычно связан с нарушением определенных звеньев метаболизма. В настоящее время в медицинскую генетику активно внедряются методы генной инженерии.
Классификация генных болезней отражает тип наследования признака и локализацию соответствующего ему гена (Щипков В. П., Кривошеина Г. Н., 2003; Бочков Н. П., 2004).
Генные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования. В этом случае мутантный аллель локализован на аутосоме и подавляет исходный (нормальный) аллель. Данный тип наследования встречается крайне редко. Кроме того, экспрессивность такого доминантного аллеля обычно подвержена значительным колебаниям. Это отражается в широком диапазоне клинических проявлений болезни. Если экспрессивность гена столь мала, что не проявляется у его носителя, то можно говорить о нулевой пенетрантности. Рассмотрим несколько примеров аутосомно-доминантных патологий.
Ретинобластома (злокачественная опухоль глаз). Обусловлена мутантным геном хромосомы 13. Пенетрантность этого гена около 80 %.
Хорея Гентингтона. Характеризуется дегенеративными изменениями мозга и прогрессирующим слабоумием. Признаки заболевания проявляются обычно после 40 лет и у гомозигот выражены значительно сильнее, что указывает на вариант неполного доминирования. Однако пенетрантность патологии высокая.
Синдром Марфана. Типичны длинные тонкие конечности, высокий рост, сколиоз. Представляет собой мутацию гена, кодирующего белок фибриллин, участвующий в формировании коллагена. Характеризуется различными нарушениями скелета и связочного аппарата. Широкий диапазон экспрессивности при высокой пенетрантности.
Генные болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования. Большинство генных болезней человека относятся к этому типу. Поскольку в патогенезе генных болезней человека ключевую роль играют нарушения определенных этапов метаболизма, возможна их классификация в зависимости от характера нарушения обмена веществ (Щипков В. П., Кривошеина Г. Н., 2003).
Нарушения аминокислотного обмена. Наиболее известны болезни, причиной которых являются дефекты ферментов метаболического пути фенилаланина, основные этапы которого следующие: белки ? фенилаланин ? тирозин ? гомогентизиновая кислота ? СО2+ Н2О.
Блокировка определенного этапа приводит к накоплению промежуточных продуктов обмена, что нарушает общее развитие организма, особенно нервной системы. Летальный исход наступает в зависимости от токсичности промежуточного продукта. К этой группе относятся фенилкетонурия, тирозинемия, алкаптонурия. Более безобидным заболеванием является альбинизм, при котором нарушен этап превращения тирозина в меланин, хотя недостаток меланина может явиться причиной рака кожи.
Другими болезнями этой группы являются кетоацидурия (нарушение метаболизма лейцина, валина и изолейцина), гомоцистинурия (нарушение метаболизма метионина), гистидинемия (нарушение метаболизма гистидина). Эти заболевания также характеризуются тяжелыми клиническими проявлениями.
Нарушения углеводного обмена. Наиболее известное заболевание этой группы – галактоземия. Обусловлена дефектом фермента галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы, что блокирует метаболизм галактозы, образующейся из дисахарида лактозы материнского молока. Симптомы заболевания (понос, рвота, желтуха) проявляются сразу после начала кормления ребенка. Смерть может наступить на первом году жизни. Частота – 1: 35 000.
Аналогичные явления наблюдаются при фруктоземии, связанной с нарушением метаболизма фруктозы. Симптомы начинают проявляться после подкармливания ребенка фруктовыми соками.
Обширную группу заболеваний составляют гликогенозы. Все они связаны с дефектами различных ферментов, участвующих в обмене гликогена. Прогноз многих из этих заболеваний неблагоприятный.
Еще более обширную группу заболеваний образуют мукополисахаридозы – нарушения обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов). В организме человека гликозаминогликаны, взаимодействуя с белками, образуют комплексы, являющиеся компонентами многих видов соединительной ткани. Мукополисахаридозы характеризуются значительным клиническим полиморфизмом и проявляются нарушениями функций опорно-двигательной системы, внутренних органов, умственного развития. Многие болезни имеют неблагоприятный прогноз.
Нарушения липидного обмена. Многочисленные заболевания, классифицируемые в определенные группы. Ганглиозидозы – накопление ганглиозида, поражающее в первую очередь клетки головного мозга. Наиболее известна из этой группы болезнь Тея – Сакса.
Сфингомиелолипидозы – накопление сфингомиелина с поражением преимущественно клеток внутренних органов (болезнь Гоше, болезнь Ниманна – Пика и др.).
Лейкодистрофии – нарушения метаболизма липидов, входящих в состав миелина, вследствие дефекта определенных ферментов. Известны различные клинические формы, приводящие к гибели нервных клеток и поражению головного мозга.
Другие нарушения метаболизма. Описаны многочисленные генные заболевания, связанные с нарушением обмена металлов, желчных пигментов, транспортных белков, кортикостероидов и других веществ. Рассмотрим некоторые из них.
Адреногенитальный синдром. Описано несколько типов синдрома в зависимости от характера биохимических нарушений различных ферментов стероидогенеза. Характерно резкое повышение уровня АКТГ в крови, что приводит к гиперплазии надпочечников и интенсивной секреции андрогенов. Адреногенитальный синдром является основной причиной женского гермафродитизма (при кариотипе XX). У мальчиков он стимулирует преждевременное половое созревание.
Гемоглобинопатии. Они вызваны определенными мутациями в глобиновых цепочках гемоглобина. Наглядным примером является серповидно-клеточная анемия, вызванная изменением структуры ?-глобиновой цепочки и образованием дефектного гемоглобина HbS. Гомозиготы по этой мутации погибают в раннем детстве, но гетерозиготы имеют большую устойчивость к малярии, что являлось фактором отбора в районах с повышенным риском малярии.
Талассемии. Мутации, приводящие к инактивации определенного числа копий генов ?-глобина (?-талассемия) или ?-глобина (?-талассемия). Хромосома 16 человека содержит 2 гена ?-глобина, а хромосома 11–1 ген ?-глобина. Поэтому у человека присутствуют 4 аллеля ?-глобина и 2 аллеля ?-глобина, определяя значительный клинический полиморфизм заболевания. Талассемии приводят к развитию анемии разной степени тяжести, вплоть до летального исхода сразу после рождения. Как и в предыдущем случае, гетерозиготное носительство снижает риск заболевания малярией.
Муковисцидоз. Мутация гена, локализованного на хромосоме 7 и кодирующего белок, регулирующий мембранный транспорт эпителиальных клеток. Болезнь проявляется хроническими инфекциями пищеварительной и дыхательной систем. Прогноз обычно неблагоприятный.
Генные болезни, обусловленные сцепленным с полом наследованием. Поскольку Y-хромосома несет незначительное число генов, в клинической генетике рассматриваются в основном мутации генов, локализованных на Х-хромосоме. Наиболее известным заболеванием этой группы является гемофилия, проявляющаяся в нарушении процесса свертывания крови. Выделяют несколько видов гемофилии (А, В) в зависимости от дефицита определенного фактора свертывания крови. Тип наследования – рецессивный, частота у мальчиков – 1: 5000.
Другим сцепленным с Х-хромосомой заболеванием человека является миодистрофия Дюшенна – мутация гена белка дистрофина, участвующего в формировании мышечного волокна. Проявляется прогрессирующей слабостью скелетных мышц, нарушением работы сердца.
На Х-хромосоме локализован ген фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Мутация этого гена проявляется различными формами гемолитической анемии. Клиническая картина этих заболеваний включает многочисленные симптомы.
Редкие Х-сцепленные заболевания передаются по доминантному типу (например, определенные формы рахита).
Некоторые заболевания человека демонстрируют наследование, ограниченное полом. Такое заболевание как подагра связано с нарушением обмена мочевой кислоты и определяется аутосомно-доминантным типом наследования. Пенетрантность мутантного гена у мужчин составляет 80 %, у женщин – 12 %.
Митохондриальные генные болезни. Нуклеотидная последовательность митохондриального генома человека была определена в 1981 г. (Anderson S. [et al.], 1981). В этом геноме 37 генов: 13 генов кодируют белки, 22 гена – т-РНК, 2 гена – р-РНК митохондрий.
Клинически мутации мт-ДНК наиболее остро сказываются на энергозависимых тканях. Поскольку нервная и мышечная ткань отличаются наиболее высоким уровнем потребления АТФ, митохондриальные мутации часто проявляются в форме различных нейропатий и миопатий. Некоторые заболевания приводят к тяжелой патологии (синдром Пирсона, нейропатия Лебера, melas-синдром и др.), сопровождающимися энцефалопатией, слепотой, умственной отсталостью, ранней смертностью. Передача этих заболеваний происходит исключительно по материнской линии, поскольку только яйцеклетки передают в зиготу свои митохондрии. Возможно, одной из причин старения организма является накопление мутаций мт-ДНК в соматических клетках, ведущее к прогрессирующему разбалансированию реакций окислительного фосфорилирования.
