2.3. Хронобиологические аспекты в клинике, особенности течения заболеваний внутренних органов. Хронофармакологические подходы в лечении
Накопленные в настоящее время экспериментальные и клинические данные не вызывают сомнения в том, что изменения ритмов внешней среды являются факторами, обуславливающими устойчивые морфологические и физиологические изменения в организме. По мнению В. В. Ларина (1974) и P. M. Баевского (1979), рассогласование биоритмов предшествует развитию патологических состояний с последующими информационными, энергетическими, обменными и структурными изменениями. Для того чтобы четко представить себе, какие биоритмологические нарушения могут лежать в основе развития тех или иных заболеваний, рассмотрим эту проблему, прежде всего, с точки зрения классификации нарушений биоритмов. С. М. Чибисовым и соавт. (1998) предлагается следующая «рабочая» классификация нарушений организации временной структуры организма:
1. Изменение структуры ритма или десинхронизация.
2. Десинхроноз.
Согласно этой классификации, любые нарушения биоритмов имеют общее название десинхроноз. Десинхронозы могут проявляться следующими изменениями структуры ритма:
– увеличением (уменьшением) амплитуды;
– инверсией акрофаз;
– изменением длительности периода.
О десинхронозе можно говорить лишь в том случае, когда проводится многопараметрическое обследование больного. Однако в клинике, где при хронодиагностике чаще всего имеет место исследование лишь одного – двух показателей, можно говорить не о десинхронозе, а лишь о десинхронизации (Билибин Д. П., Фролов В.А., 2007).
В основе десинхронизации лежит рассогласование существующих в норме периодов и фаз ритмов организма и внешней среды (внешняя десинхронизация), а также фазовых взаимоотношений ритмов внутри организма (внутренняя десинхронизация).
Десинхроноз является основной формой хронопатологии, первым признаком любого физиологического дискомфорта, который всегда возникает при стрессовых ситуациях.
Десинхронозы подразделяются на острые и хронические.
Острый десинхроноз возникает при экстренном рассогласовании датчиков времени и ритмов организма, например при нарушении взаимоотношения фаз ритма «сон – бодрствование» (при перелетах через несколько часовых поясов, у работников со сменным характером деятельности). Острый десинхроноз развивается также при действии различных по своей природе стресс-факторов: интоксикациях, перегревании, переохлаждении, перетренировке и др.
В случае если воздействие факторов, вызвавших острый десинхроноз, не прекращается, развивается хронический десинхроноз (примером может служить сменная работа).
Как острые, так и хронические десинхронозы могут быть (Оранский И. Е., 1989):
– скрытыми – нарушения ритмики можно выявить только при обследовании;
– явными – выраженные объективные и субъективные нарушения функционирования организма. Типичны жалобы на плохой сон, снижение аппетита, раздражительность. Объективно отмечается падение работоспособности, изменение артериального давления, пульса и т. д. С течением времени явный десинхроноз купируется и организм переходит в состояние скрытого десинхроноза;
– частичными – изменения циркадианных ритмов локализованы в рамках одного органа или системы;
– тотальными – расстройства ритмики проявляются в большинстве звеньев циркадианной системы.
Наиболее острая степень десинхроноза – асинхроноз – не совместима с жизнью.
Бурное развитие хронобиологических исследований поставило вопрос о необходимости внедрения достижений данной науки в клиническую практику. В связи с этим возникло такое понятие, как хрономедицина, включающее в себя ряд разделов практической медицины, которые базируются на положениях, доказанных хронобиологией. Рассмотрим коротко данные разделы.
Хронофизиология и хронобиохимия. Эти разделы хрономедицины изучают временную организацию физиологических и метаболических процессов. Поскольку и функция, и метаболизм живого организма имеют свою организацию во времени, экспериментальные исследования и обследование людей следует проводить в строго определенные хроноинтервалы в течение суток, сравнивать между собой данные сезонных обследований и т. д. Насколько это важно, можно проиллюстрировать на следующих примерах.
Так, у людей установлены четкие суточные ритмы показателей газообмена с максимальными значениями в 18 ч, частоты дыхания и пульса – в 16 ч. Уровень артериального давления имеет максимум в вечерние часы и т. д. Исследования крови в ночные часы показали, что во время сна из тканей в кровь притекает жидкость, богатая хлористым натрием и фосфатами и бедная белком. В эти же часы увеличивается концентрация водородных ионов в крови в связи с увеличением рСО2. Такие примеры можно продолжить, однако мы привели их с целью показать, насколько важно проводить эксперименты и обследовать людей, учитывая хроноорганизацию основных физиологических и биохимических реакций.
Хронодиагностика. Общеизвестно, что правильное лечение болезни зависит от точно поставленного диагноза. В этой связи необходимо пересмотреть общепринятые в физиологии и медицине незыблемые константы и при составлении нормативов учитывать изменчивость измеряемого показателя во времени. Кроме среднестатистических необходимо разработать индивидуальные и групповые ритмические нормативы.
Знание особенностей биологической временной организации функций организма дает врачу новый инструмент для оценки состояния пациента и позволяет выделить изменения, характерные для патологии, на ранних стадиях процесса. Хронодиагностика отличается от диагностики тем, что при хронодиагностике учитывается временной фактор. Преимущество учета последнего заключается в способности хронодиагностики выявить ранние стадии нарушения функций организма, когда еще нет выраженных специфических симптомов заболевания, а имеющиеся неспецифические нарушения проявляются только состоянием внутренней и/или внешней десинхронизации. Временнoе рассогласование функций предшествует последующим информационным, энергетическим, обменным и структурным нарушениям. Ресинхронизация является объективным критерием выздоровления, восстановления оптимального состояния и работоспособности.
Хронофармакология представляет собой раздел фармакологии, применяющий хронобиологические подходы. Его цель – оптимизировать положительные действия и сократить нежелательные эффекты лекарственных средств с учетом биологической временной структуры организма.
В хронофармакологии развиваются следующие направления: хронофармакокинетика, хронэстезия, хроноэффективность, хронотолерантность.
Хронофармакокинетика изучает ритмические изменения фармакокинетических показателей: максимальной концентрации лекарства в плазме и форменных элементах крови; времени, необходимого для ее достижения, времени ее уменьшения до половины исходной; времени, в течение которого происходит полное исчезновение лекарства из крови, и площади под кривой концентрации лекарства в крови как функции времени. Совокупность указанных параметров определяет понятие биодоступность лекарства.
Хронэстезия – это ритмическое изменение чувствительности биосистемы, которая измеряется величиной пороговой или малой дозы, вызывающей минимальное изменение величины исследуемого параметра функции или обмена веществ.
Хроноэффективность – это ритмическое изменение показателей эффективности действия лекарственных средств.
Хронотолерантность характеризует ритмическое изменение выносливости организма к дозе лекарственного вещества, от максимально эффективной до летальной. Эти дозы являются единицами измерения токсичности препарата для организма в эксперименте (на стадии доклинической апробации препаратов). Чем больше дозы, при которых животные продолжают жить, тем выше толерантность.
Хронофармакологические критерии являются чрезвычайно важными в терапии различных заболеваний. Так, например, было показано, что у больных с недостаточностью кровообращения IIA стадии оптимальным временем приема 40 мг фуросемида внутрь для выделения наибольшего количества воды является 10 ч (от 9 до 11 ч), для максимального выделения натрия – 17 ч (от 16.30 до 18.30 ч), При приеме же фуросемида около 13 ч наблюдается нежелательное усиление выведения калия, что может приводить к возникновению аритмий или ослаблению сократительной функции сердца. Исходя из вышесказанного, весьма большой скепсис вызывают существующие до сих пор врачебные рекомендации по приему лекарств «три (или два, или четыре и др.) раза в день», то есть без учета его хронофармакологических особенностей.
Хронотерапия – это лечение, направленное на восстановление здоровья организма с учетом особенностей изменения его временной структуры и хронофармакологии лекарств. Так, например, Н. Л. Асланян и соавт. рекомендуют проводить терапию заболеваний сердечно-сосудистой системы с учетом фармакодинамики лекарственного препарата, а также акрофазы суточных изменений тех функциональных показателей, на которые непосредственно влияет данный препарат. Важно учитывать соотношение хронобиологических характеристик организма со временем максимального действия принимаемого пациентом лекарства, с тем чтобы достичь оптимального эффекта лечения.
Методы хронотерапии можно разделить на превентивные, имитационные и «навязывания» ритма.
Превентивные схемы хронотерапии основаны на изучении хронобиологических закономерностей развития заболевания. Основная идея, положенная в основу этих схем, заключается в том, что максимальная эффективность лекарственных препаратов и минимум их отрицательного влияния совпадают с акрофазой исследуемой функции (Кудрин А. Н., 1985). Этот метод успешно используется при лечении гипертонических кризов, приступов стенокардии и бронхиальной астмы и других патологических процессов (Заславская Р. М. [и др.], 1979, 1983, 1985).
Имитационный способ использования лекарственных препаратов основывается на уже установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового человека биоритмом. Данный метод успешно используется при терапии различными гормональными препаратами. Имитационные схемы введения гормональных препаратов и некоторых других лекарственных средств получили широкое распространение в клинике при проведении заместительной терапии и лечении различных заболеваний у взрослых и детей (Таболин В. А., 1972; Angeli A. [et al.], 1983).
Третьим направлением хронотерапии является попытка использования различных лекарственных или нелекарственных средств для навязывания организму больного определенных ритмов, по возможности приближающихся к нормальным ритмам здоровых людей, – метод навязывания ритмов. Клиницисты различного профиля, которые имеют дело с социальной и трудовой реабилитацией больных, давно пришли к выводу о необходимости возможно более раннего назначения обездвиженным по различным причинам больным упражнений, приводящих к восстановлению естественного ритма жизни. Другим примером может служить опыт использования гормональных препаратов в больших дозах с целью подавления выделения и затем освобождения рилизинг-факторов при назначении больших доз кортикостероидов через день. Следует отметить, что хронофармакологический подход к терапии кортикостероидами существенно отличается от гомеостатического, используемого при назначении гормонов по схемам, имитирующим нормальное выделение кортизола. Прием больших доз преднизолона или других аналогичных препаратов приводит не только к повышению содержания этого вещества в крови и определенному терапевтическому эффекту. При применении высоких доз однократно утром через день введения отмечаются подавление выделения АКТГ по типу обратной связи и соответственно подавление синтеза и выделения кортизола надпочечниками. По мере окончания действия преднизолона заблокированность выделения АКТГ прекращается и в силу «эффекта отдачи» выделяется большее, чем в норме, количество АКТГ и соответственно происходит активация надпочечников. К настоящему времени накопилось достаточно большое число наблюдений, позволяющих высоко оценить преимущества «черездневного» введения преднизолона при хронически протекающих аутоиммунных заболеваниях, полимиозите, миастении, рассеянном склерозе (Гехт Б. М. [и др.], 1985; Лобзин В. С. [и др.], 1986).
Хронопрофилактика является разделом хрономедицины, который разрабатывает методы предупреждения десинхронизации биологических ритмов, обусловленной различными причинами (широтные перемещения, посменный труд и др.). К хронопрофилактике относится разработка оптимальных графиков работ, позволяющих снизить неблагоприятные воздействия определенных факторов, которые существуют на некоторых производствах. Хронопрофилактика определяет режим «сон – бодрствование», питания, двигательной активности, использования профилактически принимаемых фармакологических препаратов. Кроме того, в круг задач хронопрофилактики входит хронобиологический отбор людей по их пригодности к сменной и вахтовой работе.
Многочисленные клинические исследования биоритмов показывают, что заболевания, как правило, сопровождаются нарушением колебательных процессов. Эти нарушения затрагивают не только органы или системы, но и распространяются на другие функциональные системы. Известно, что изменения амплитуды циркадианных ритмов показателей сердечно-сосудистой системы наблюдаются не только при десинхронозе, вызванном внешними факторами, но и при десинхронозе, связанном с ее патологией (внутреннем).
При заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в частности гипертонической (ГБ) и ишемической болезни сердца (ИБС), наблюдаются нарушения суточного ритма показателей гемодинамики: повышение периферического сопротивления по мере прогрессирования гипертонической болезни носит более выраженный характер в ночные часы, чем в дневные.
Степень отклонения от нормы биоритмических характеристик коррелирует с тяжестью заболевания. В последнее время гипертоническая болезнь все чаще рассматривается как результат процесса адаптации к стрессовым ситуациям. В качестве аргумента обычно приводится тот факт, что распространенность гипертонической болезни особенно высока в промышленно развитых странах, где достаточно напряженный ритм жизни и достаточно высок риск стресса. Примером может служить цикл работ профессора Ф. Халберга с соавт. (1984), которые, в частности, провели хрономедицинское обследование пациентов, ранее считавшихся больными гипертонической болезнью. Диагноз им был поставлен на основании «случайных» изменений артериального давления. Применение хрономедицинского подхода к их исследованию привело к тому, что часть пациентов из этой группы была признана здоровой, так как среднесуточное значение систолического АД у них было ниже 110 мм рт. ст. Объяснением служит тот факт, что вариабельность артериального давления у здорового человека в возрасте от 20 до 60 лет составляет ±24 мм рт. ст. для систолического АД и ±18 мм рт. ст. для диастолического АД (Фролов В. А. [и др.], 1988).
Суточные колебания артериального давления в норме характеризуются бифазной периодичностью с наибольшими значениями днем и отчетливым ночным снижением во время сна. Суточный ритм АД определяется психофизической нагрузкой и подчинен циклу сон– бодрствование. В ранние утренние часы активируется деятельность нейрогуморальных систем: повышается в крови концентрация кортизона, адреналина и норадреналина, а также активность ренина. В ночное время активность симпатоадреналовой и ренинангиотензиновой систем снижается, уменьшаются общее периферическое сосудистое сопротивление и минутный объем кровообращения. В популяции наибольшее снижение АД peгистрируется около 3 часов ночи, а постепенное повышение АД происходит в 5–6 часов утра.
При измерении систолического артериального давления в течение 48 ч, у больных с начальными стадиями гипертонической болезни выявляется повышение амплитуды систолического и диастолического АД, то есть так называемая «амплитудная гипертония» (мезор без изменений, увеличена амплитуда суточного ритма). Этот термин характеризует статистически достоверное транзиторное или стабильное повышение амплитуды уровня циркадианного ритма систолического и диастолического АД по отношению к циркадианной амплитуде этого же пациента, но определенной в другой временной пpoмежуток, или же по отношению к верхнему пределу колебания амплитуды систолического и диастолического АД, установленного для группы практически здоровых людей.
Вслед за «амплитудной гипертонией» развивается мезор-гипертония, которая наблюдается тогда, когда мезор систолического и диастолического АД стабильно повышается выше верхнего предела возможного интервала колебания, установленного для группы практически здоровых людей. Возможно, данные изменения суточного ритма гемодинамики у больных ГБ обусловлены смещением акрофазы секреции альдостерона и активности ренина плазмы на ранние ночные часы (Portaluppi F. [et al.], 1982) и повышением среднесуточной активности ренина и уровня альдостерона в плазме крови (Яковлев В. А. [и др.], 1996). У больных ГБ отмечается также смещение акрофазы экскреции катехоламинов на вечерние часы (Natali G. [et al.], 1982, Conway J., 1992) по сравнению со здоровыми людьми. Повышенная экскреция катехоламинов в ночное время, скорее всего, и определяет тип суточного профиля АД с преобладанием ночной гипертензии (Кобалава Ж. Д. [и др.], 1997).
При анализе частоты осложнений ГБ выявлено, что наиболее часто гипертонические кризы наблюдаются в вечерние и ночные часы – с 16 до 24 ч, что, вероятнее всего, связано с нарушением циркадианной организации кровообращения, десинхронизацией отдельных параметров гемодинамики и экскреции катехоламинов (Заславская Р. М., [и др.], 1989).
Частота случаев острой левожелудочковой недостаточности у больных ГБ также возрастает в период с 20 до 24 ч (Black H. R., [et al.], 1996). Результаты анализа частоты случаев острого инфаркта миокарда позволяют выделить два периода: первый – с 13 до 20 ч – с низким риском развития инфаркта и второй – остальное время суток – с большей вероятностью этого осложнения ГБ. Вероятность развития осложнений инфаркта миокарда также имеет временную зависимость. Фибрилляция желудочков наиболее вероятна в 4—10 и 17–20 ч, пароксизмальная тахиаритмия – в 15–19 ч, отек легких – с 19 до 3 ч, рецидив инфаркта миокарда в 0–3, 15–16 и 19–21 ч. Размер очага инфаркта также имеет суточную динамику. При его развитии от 0 до 4 ч и в 12–16 ч площадь поражения наибольшая, в 8—12 ч – очаг имеет средние размеры, а в 4–8 и 20–24 ч отмечаются наименьшие зоны некроза.
С появлением метода суточного мониторирования АД появилась более доступная возможность анализа циркадных колебаний АД (сон – бодрствование), а также выявлять ультрадианные высокочастотные и низкочастотные колебания (Горбунов В. Г., 1997). Наибольший диапазон колебаний АД связан с возрастанием физической и умственной активности после пробуждения, а наименьший – с периодом сна или минимальной активности (Walsh S. J., White W. B., 1994). Среднее ночное АД в норме на 10–20 % ниже среднего дневного, лиц с этим суточным профилем АД объединяют в группу dippers, что составляет большую часть больных с ГБ. Для больных с симптоматическими гипертензиями (чаще нефрогенными) характерен тип суточного профиля non-dippers (Pickering T. G., 1990). Хотя в работах Ж. Д. Кобалава и Ю. В. Котовской (1997) обнаружен более высокий процент пациентов с суточным профилем non-dippers.
В большинстве работ, посвященных изучению зависимости прогноза ГБ и степени ремоделирования миокарда и сосудов, выявлена положительная корреляционная связь между степенью гипертрофии левого желудочка и степенью повышения АД в ночные часы (Verdecchia P. [et al.], 1990, 1994; Perloff D. [et al.], 1991, Neutel J. M., Smith D. H., 1997), а в работах J. Redon (1994) определена закономерность между вариабельностью АД, степенью повышения АД и величиной микроальбуминурии.
Итак, одним из методов лечения, позволяющих учитывать суточные и сезонные ритмы больного с целью повышения чувствительности организма к фармакологическому воздействию, является хронотерапия (Комаров Ф. И., Рапопорт С. И.,1993). Главной задачей хронотерапии является коррекция патологических изменений во временной организации организма (Заславская Р. М. [и др.], 1996, Smolensky M. H., 1996), а также оптимизация благоприятных эффектов препаратов и минимизация потенциально возможных побочных эффектов (Reinberg A. E., 1991).
Преимущества хронотерапии ГБ, в сравнении с обычными режимами дозирования лекарственных препаратов, продемонстрированы в работах Р. М. Заславской и соавт. (1996). Гипотензивный эффект при назначении клофелина, допегита, анаприлина, адельфана, сини-пресса по «хроносхеме» был достигнут меньшими курсовыми и суточными дозами препаратов, при минимальном количестве побочных эффектов. Хронотерапия пропранололом и апрессином у больных ГБ с различным суточным профилем АД была проведена Ю. А. Панфиловым и соавт. (1988). При назначении препаратов с учетом индивидуальных циркадных ритмов гемодинамики, в сравнении с группой «традиционного» режима дозирования, удалось добиться снижения суточной дозы препаратов на 25 %, при хорошем гипотензивном эффекте. Преимущества хронотерапии ГБ у больных с суточным профилем, характеризующимся недостаточным снижением давления в ночные часы и высокой величиной и скоростью утреннего подъема АД, были выявлены при назначении квинаприла (в 22 ч) и доксазозина (в 20 ч). Это, по мнению P. Palatini [et al.] (1992), позволяет нормализовать показатели АД в утренние часы, при оптимальном воздействии на «дневные» параметры гемодинамики.
К сожалению, лишь небольшое количество работ посвящено изучению хронофармакокинетики и хронэстезии антигипертензивных препаратов, что связано с большими техническими сложностями при проведении подобных экспериментов (Заславская Р. М., [и др.], 1996, Porter L. A., Dunbar S. B., 1995). Авторами была определена хроночувствительность вискалдикса, клофелина, капотена и адельфана (максимальная чувствительность к этим препаратам отмечалась в 7 ч 30 мин). В исследованиях B. Lemmer [et al.] (1991) была изучена хронофармакокинетика нитратов, нифедипина (обычная лекарственная форма и ретард-форма), бета-адреноблокаторов. Авторами не было установлено различий в биодоступности и гемодинамических эффектах нифедипинаретард при двукратном назначении, при этом биодоступность короткодействующего нифедипина при назначении в вечерние часы была на 35 % выше, чем при назначении препарата утром.
По мнению W. H. Frishman [et al.] (1991), B. Bruguerolle (1992), различие показателей биодоступности в разное время суток может быть связано с различной скоростью всасывания препаратов, зависящее от степени липофильности соединений (более липофильные вещества лучше всасываются в утренние часы), а по мнению B. Bruguerolle (1992) – зависит и от различий в распределении препаратов (например, пик связывания с белками для бета-адреноблокаторов приходится на период с 16 до 24 ч). На степень абсорбции препаратов могут оказывать влияние так же и внутренние ритмы ферментных систем ЖКТ, объем и скорость кишечного кровотока, желудочная кислотность, которые могут быть обусловлены ритмом приема пищи (Комаров Ф. И., 1989). Суточный ритм имеет и печеночный метаболизм пропранолола, определяемый скоростью печеночного кровотока, с максимальным значением к 16–19 ч (Lemmer B., 1981).
Относительно мало изученной является хронофармакология ингибиторов АПФ (Ольбинская Л. И. [и др.], 1998). В работах Р. М. Заславской и соавт. (1996) была изучена хроночувствительность к каптоприлу в различное время суток и был определен пик снижения АД (у 77 % больных), приходящийся на 7 ч 30 мин. Исследования P. Palatini [et al.] (1992) выявили несоответствие максимума анти-гипертензивного действия и плазменной концентрации квинаприла, при этом наибольшая чувствительность к препарату отмечалась при утреннем приеме в 8 ч. В большинстве работ, посвященных оценке влияния антигипертензивных препаратов на суточный профиль АД показано, что при традиционном их назначении они не изменяют нормальный и не восстанавливают нарушенный циркадный ритм АД (Lemmer B., 1995; 1996). Хронотерапия антигипертензивными препаратами позволяет целенаправленно влиять на подъем АД и значительно уменьшать скорость роста АД.
У больных ИБС отмечаются также сдвиги суточных ритмов экстракардиальных функций. Так, нарушается ритм секреции свободных глюкокортикоидов вплоть до полной его инверсии с максимумом в 24 и минимумом в 8 ч. Смещение максимума концентрации 11-ОКС с утренних на вечерние часы обладает прогностическим значением в отношении течения инфаркта миокарда (ИМ). Острый период инфаркта при этом удлиняется на 3–5 сут, повышается риск развития хронической сердечной недостаточности.
Как и при ГБ, нарушение суточных ритмов при ИБС можно характеризовать как состояние напряжения кардиоваскулярной системы в вечерние часы, что повышает риск осложнений в данный период. Этот риск в значительной степени повышается извращением суточной ритмики свертывающей системы крови. У здорового человека максимальная свертывающая способность отмечается в дневные часы и снижается ночью. У больных ИБС происходит инверсия этого ритма: существенное укорочение времени рекальцификации, протромбинового и тромбинового времени, повышение уровня фибриногена и тромбоцитов, снижение фибринолитической активности и свободного гепарина начинается с 17 и достигает пика в 22–23 ч. Приходящиеся на то же время снижение физической активности, повышение АД, а также отмеченное у больных ИБС повышение уровня холестерина, триглицеридов и общих липидов в вечерние часы повышают опасность тромбоэмболических осложнений.
Изменения биоритмов менее выражены у лиц с нарушениями сердечной деятельности, носящими функциональный характер, по сравнению с таковыми у больных ИБС и ГБ.
Имеются существенные нарушения структуры циркадных ритмов при заболеваниях органов дыхания (бронхиальная астма), пищеварения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, цирроз печени), эндокринной системы (синдром Кушинга, болезнь Аддисона), психоневрологической патологии (маниакально-депрессивный психоз).
У здоровых детей и взрослых проходимость бронхов днем более высокая, чем ночью. Она находится в прямой зависимости от глюкокортикоидной активности коры надпочечников (Федосеев Г. В., Дегтярева З. Я., 1989). При бронхиальной астме сопротивление бронхов минимальное в 12 ч, максимальное в 23–24 ч, что связано с повышенной чувствительностью рецепторного аппарата бронхов к ацетилхолину и гистамину. Частота приступов бронхиальной астмы характеризуется хорошо выраженным суточным ритмом. Наиболее часто обострения отмечаются в вечерние часы, что связано с повышенной в это время реактивностью организма к аллергическим воздействиям. Утром эта реактивность снижена благодаря высокой концентрации кортикостероидов, обладающих антигистаминным действием. Для хронической гастродуоденальной патологии (в первую очередь язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, эрозивного гастродуоденита) характерно повышение секреции и кислотности желудочного сока, особенно выраженное в ночное время. К основным биологически активным веществам, вызывающим желудочную гиперсекрецию, относятся ацетилхолин и гистамин, которые, воздействуя соответственно на М-холинорецепторы и гистаминовые Н2-рецепторы, способствуют выделению соляной кислоты и ферментов. Установлена высокая частота обострений язвенной болезни у детей и в светлое время суток (Таболин В. А., Неудахин Е. В., 1996).
При железодефицитной анемии у детей максимальное количество эритроцитов определяется в 6 ч, минимальное – в 18 ч, наиболее высокий уровень гемоглобина, ретикулоцитов и сывороточного железа отмечается также в 6 ч, наиболее низкий – ночью (Рожина И. Л., 1998). Установлено, что в утренние часы резко снижена биосинтетическая активность эритроидных клеток костного мозга. В связи с этим железо плохо усваивается для образования гемоглобина и амплитуда его содержания в крови увеличивается. Вечером (в 21–24 ч) концентрация сывороточного железа на 16–30 % ниже, чем утром (в 8—12 ч). Железо лучше всего всасывается и усваивается в вечерние часы. Железо, абсорбируемое в первую половину дня, не утилизируется, а способствует развитию побочных эффектов (Баркова З. Н., 1995). Препараты железа, применяемые для лечения железодефицитной анемии, должны назначаться только во второй половине дня, а мясо, из которого хорошо усваивается железо, – в первой.
Гормоны коры надпочечников оказывают значительное влияние на показатели гемограммы: при повышении уровня глюкокортикоидов возникают лейкоцитоз, нейтрофилез, моноцитоз; при увеличении концентрации минералокортикоидов – лимфоцитоз, эозинофилия. Максимальное количество лейкоцитов в крови у здоровых людей отмечается с 9 до 12 ч, а минимальное – в 21–22 ч. Содержание гемоглобина наиболее высокое в интервале времени от 15 до 18 ч, а наиболее низкое – в 9 ч. Количество эритроцитов минимальное с 15 до 18 ч, максимальное – в 3–6 ч. Содержание ретикулоцитов наибольшее в 6 ч, наименьшее – в 9 ч. Количество тромбоцитов уменьшается в вечернее и ночное время, особенно с 3 до 6 ч, а максимально увеличивается в 9—12 ч, то есть процесс образования тромбоцитов наиболее активен в утренние часы, а процесс их разрушения – в ночное время. Следовательно, с помощью показателей гемограммы можно косвенно судить о функции коры надпочечников, о состоянии адаптационно-компенсаторных реакций организма (Гаркави Л. Х. [и др.], 1996).
В большинстве случаев биоритмологические изменения при различных заболеваниях носят неспецифический характер и служат проявлением состояния десинхронизации биоритмов при стрессе. Перспективным является использование биоритмических подходов при оценке состояния неспецифического напряжения организма. Нарушение временной координации функций организма является одним их первых изменений в цепи событий, приводящих к развитию патологического процесса. Анализ биоритмов у здорового и больного человека позволяет выявить периоды повышенной или пониженной устойчивости организма к патологическим факторам внешней и внутренней среды. Существование таких периодов подтверждается хроноэпидемиологическими исследованиями.
Среди лекарственных препаратов, применяемых с учетом суточного ритма, наибольшее внимание привлекают кортикостероиды. Именно для терапии этими гормонами был разработан метод имитации, так как было установлено, что минимальные изменения функции коры надпочечников отмечаются при назначении кортикостероидов только в соответствии с естественным суточным ритмом их секреции и экскреции (Вельтищев Ю. Е. [и др.], 1969; Таболин В. А., 1972). Если глюкокортикоиды применяют вне акрофазы, особенно в вечерние и ночные часы, то это ведет к усилению их катаболического эффекта, уменьшению массы тела и массы надпочечников, к резкому нарушению суточного ритма деятельности коры надпочечников (Таболин В. А. [и др.], 1972; Remberg A., 1983).
При заместительной терапии глюкокортикоиды назначаются в утренние часы (6–7 ч). Таким образом имитируется суточный ритм синтеза кортизола и учитывается время наибольшей потребности в нем организма человека. При инфекционно-аллергических, аутоиммунных заболеваниях в зависимости от степени активности воспалительного процесса и типа реакции коры надпочечников глюкокортикоиды применяются в утренние и предобеденные часы (в 7, 10, 13 ч; если определяется дисфункция коры надпочечников: уменьшение секреции кортизола при нормальном образовании минералокортикоидов). Обычно такая схема применяется при III степени активности ревматизма и тяжелой форме острого неревматического кардита, а также при диффузных болезнях соединительной ткани.
При состояниях, требующих проведения интенсивной терапии или реанимационных мероприятий, глюкокортикоиды применяются в любое время суток. При этих состояниях предпочтение следует отдавать гидрокортизону как препарату с выраженным гемодинамическим эффектом и с коротким периодом полураспада. Если глюкокортикоиды вводятся вечером или ночью, то в связи с угнетением продукции АКТГ рекомендуется повторить их введение в утренние часы.
В лечебной практике чаще приходится пользоваться превентивным методом хронотерапии. По этому методу проводится определение акрофазы (максимальной амплитуды) параметров, характеризующих выраженность патологических изменений в организме, а затем в период акрофазы или за несколько часов до нее назначаются необходимые лекарственные препараты.
В связи с тем что гистамин с помощью гистидиндекарбоксилазы синтезируется вечером, а разрушается с помощью диаминоксидазы (гистаминазы) утром, наиболее высокая его активность отмечается в вечерние и ночные часы. Максимальная концентрация гистамина в крови определяется с 21 до 24 ч (Reinberg А., 1976). Следовательно, чувствительность организма к гистамину повышается в период снижения уровня глюкокортикоидов, угнетения активности эрготропных реакций, а уменьшается – в период увеличения концентрации минералокортикоидов, ацетилхолина, нарастания активности трофотропных реакций. Суточный ритм изменений гистамина в организме указывает на необходимость назначения антигистаминных препаратов во вторую половину дня и вечером (в 15–16 ч и в 19–21 ч). Витамин В6, являющийся кофактором диаминоксидазы и гистидиндекарбоксилазы в качестве антигистаминного препарата должен применяться только утром (до 8 ч).
Одним из путей оптимизации химиотерапевтического лечения онкологических больных может быть хронобиологический подход. Существует три основных принципа назначения препаратов при экспериментальной хронотерапии рака (Березкин М. В., 1979):
1) в часы суток, когда большая часть опухолевых клеток находится в той фазе митотического цикла, которая наиболее чувствительна к данному препарату;
2) в часы суток, когда пролиферирующие клетки нормальных тканей наименее подвержены цитостатическому воздействию данного препарата;
3) в часы суток, когда токсическое действие препарата на организм наименее выражено.
Таким образом, в многочисленных экспериментальных работах по онкологии указывается на то, что цитостатики, назначаемые в одинаковых дозах, но в разное время суток, оказывают разный антибластический эффект. Это зависит от суточной чувствительности к ним опухолевых клеток. В исследованиях была доказана необходимость применения цитостатических препаратов в те часы суток, когда большая часть опухолевых клеток находится в фазе митотического цикла (Доброхотов В. Н. [и др.], 1964; Березкин М. В., 1977). В это время отмечается не только наибольшая чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам, но и более низкая чувствительность к ним нормальных клеток, в связи с чем уменьшается их токсическое воздействие. Резистентность организма к действию химиопрепаратов, по данным М. В. Березкина (1991), связана с энзиматической активностью лизосом и микросом печени, регулируемой глюкокортикоидами. Максимальная резистентность организма к токсическому действию цитостатиков отмечается в часы максимального уровня кортизола в плазме крови.
В качестве простого и очень доступного в практической работе критерия для выбора времени назначения цитостатика у конкретного онкологического больного можно использовать акрофазу температуры тела, так как максимальная амплитуда температуры тела указывает на повышенную митотическую активность в опухолевых клетках (Васильева Г. С., 1994).
Связь патологии с сезонными биоритмами физиологических, биохимических и иммунных процессов не вызывает сомнения.
Язвенная болезнь является наиболее ярким представителем заболеваний с сезонной периодичностью обострений. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки обострения наиболее часто отмечаются осенью и весной, при язвенной болезни желудка – летом. Эти сведения необходимо учитывать при проведении противорецидивного лечения. По данным В. Я. Шварца и соавт. (1990), у больных язвенной болезнью в весенние месяцы усиливается секреция гистамина, серотонина, инсулина, кортизола; в летние – повышается продукция гастрина, адреналина, норадреналина, увеличивается активность ацетилхолинэстеразы, но ограничивается образование кортизола и инсулина; в осенние – снижается синтез гистамина, серотонина, адреналина, норадреналина и уменьшается активность ацетилхолинэстеразы. Следовательно, весной отмечается выраженная напряженность регуляторных механизмов, а осенью – их угнетение. На основании этих данных можно прийти к заключению: для предупреждения обострения язвенной болезни патогенетически оправдано весной и летом применение блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов (циметидина, фамотидина, ренитидина и др.) 1 раз на ночь, осенью – назначение блокаторов М-холинорецепторов (гастроцепина и др.) 1 раз на ночь.
Болезни органов кровообращения в зимнее время обостряются чаще, чем в летнее. Это объясняется тем, что зимой активируется регин-ангиотензин-альдостероновая система и повышается активность симпатоадреналовой системы. Кроме этого, важную роль в сезонных вариациях сердечно-сосудистой системы играют биоритмы обмена веществ, в частности липидного обмена. Зимой на пике сократительной функции миокарда отмечается максимальная активность внутрисосудистых липопротеид липаз. Липолиз в ткани сердечной мышцы, наоборот, понижен. Содержание свободных жирных кислот в крови зимой в 2 раза превышает летний уровень. При гиподинамической перегрузке уменьшается сократимость миокарда, что более выражено зимой, чем летом. Таким образом, весь комплекс циклических процессов, протекающих как в организме человека, так и в его биотическом и абиотическом окружении, составляет материальную основу для возникновения циклических колебаний заболеваемости и смертности. Данные хронобиологии следует учитывать при проведении лечения заболеваний. Одним из существенных внешних факторов, определяющих сезонные ритмы заболеваемости, являются колебания температуры тела. Кроме того, возможны значительные спорадические охлаждения нарушенных покровов и организма в целом. Интересную концепцию о роли температуры как одного из критических факторов в этиологии многих болезней развивает D. Rodbard (1980). Он выдвинул гипотезу, согласно которой локализация заболеваний в значительной мере определяется температурой соответствующих участков тела человека.
Обобщив материалы по различным формам инфекционной патологии, болезням обмена веществ и иммунным нарушениям, он выделил два типа болезней с локализацией в кожных покровах верхних и нижних конечностей, в суставах и других частях тела с температурой около 28–30 °C (поражение холодных участков) и с локализацией во внутренних органах, имеющих более высокую температуру (поражение теплых участков). При прочих равных условиях зимой следует ожидать обострение заболеваний, местом локализации которых являются холодные участки тела (суставы, периферические сосуды). И, наоборот, летом более вероятно обострение болезней внутренних органов.
