2.4. Профессиональная деятельность как один из экологических факторов, определяющих здоровье человека. Понятие о ксенобиотиках. Метаболизм ксенобиотиков в организме
Производственная деятельность является неотъемлемой частью жизни взрослого трудоспособного человека. При этом производственный процесс и факторы производственной среды оказывают на организм человека многостороннее воздействие. Производственная среда как часть внешней среды, влияющей на человека, складывается из природно-климатических факторов и факторов, связанных с профессиональной деятельностью (шум, вибрация, газы, токсические пары и т. д.), которые принято называть вредными факторами. Поэтому, некоторые виды производственной деятельности при определенных условиях могут стать причиной профессиональных болезней, и этому обычно способствуют недостаточное техническое оснащение производства и несоблюдение необходимых санитарно-гигиенических норм. Однако профессиональные вредности и профессиональные заболевания не являются неизбежными, обязательно сопутствующими той или иной профессии. Профессиональные вредности могут быть устранены или значительно ослаблены при надлежащих формах организации труда, механизации производства, наличии благоустроенных производственных помещений, соблюдении правил техники безопасности и т. д.
Основными профессиональными вредностями являются:
– физические факторы – неблагоприятные метеорологические условия, изменения атмосферного давления, различные виды излучений, производственный шум и вибрация, электромагнитные поля;
– химические факторы – промышленные яды, производственная пыль;
– психофизиологические факторы – вынужденное положение тела, перенапряжение органов и систем организма;
– факторы биологической природы – патогенные микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибы), гельминты и другие биологические объекты.
К основным факторам профессиональной вредности у работников здравоохранения относятся:
– работа с рентгеновским излучением, радиоактивными изотопами, ультразвуком, лазерным излучением, ультрафиолетовым излучением, полями и токами СВЧ, УВЧ, ВЧ и т. д. (хирурги, травматологи, анестезиологи, офтальмологи, ЛОР-врачи, физиотерапевты, акушеры-гинекологи);
– возможность травматизации в связи с особым контингентом больных;
– травматизация в связи с транспортом, с аппаратурой;
– контакт с патогенными микроорганизмами, антибиотиками, вакцинами, сыворотками, биостимуляторами;
– вынужденное положение тела или напряжение отдельных систем и органов (хирурги, акушеры-гинекологи, операционные сестры, анестезиологи, физиотерапевты, массажисты);
– сложность контакта с больными и их родственниками;
– контакт с наркотическими, дезинфицирующими, консервирующими веществами, лекарственными препаратами, кислотами, щелочами, органическими растворителями и т. д.;
– ночные дежурства и т. д.
К профессиональным болезням относятся такие заболевания, которые обусловлены воздействием неблагоприятных факторов производственной среды. Причем клинические проявления очень часто не имеют специфических симптомов, и только сведения об условиях труда заболевшего позволяют установить принадлежность выявленной патологии к категории профессиональных болезней.
Лишь некоторые из профессиональных болезней характеризуются особым симптомокомплексом, обусловленным своеобразными рентгенологическими, функциональными, гематологическими и биохимическими изменениями.
Общепринятой классификации профессиональных болезней не существует. Наибольшее признание получила классификация по этиологическому принципу.
Исходя из этого, выделено пять групп профессиональных заболеваний, вызываемых:
1) воздействием химических факторов (острые и хронические интоксикации, а также их последствия, протекающие с изолированным или сочетанным поражением различных органов и систем);
2) воздействием пыли (пневмокиниозы – силикоз, силикатозы, металлокониозы, пневмокониозы электросварщиков и газорезчиков, шлифовальщиков, наждачников и т. д.);
3) воздействием физических факторов: вибрационная болезнь; заболевания, связанные с воздействием контактного ультразвука – вегетативный полиневрит; снижение слуха по типу кохлеарного неврита – шумовая болезнь; заболевания, связанные с воздействием электромагнитных излучений и рассеянного лазерного излучения; лучевая болезнь; заболевания, связанные с изменением атмосферного давления – декомпрессионная болезнь, острая гипоксия; заболевания, возникающие при неблагоприятных метеорологических условиях – перегрев, судорожная болезнь, облитерирующий эндартериит, вегетативно-сенситивный полиневрит;
4) перенапряжением: заболевания периферических нервов и мышц – невриты, радикулополиневриты, вегетосенситивные полиневриты, шейно-плечевые плекситы, миофасциты; заболевания опорно-двигательного аппарата – хронические тендовагиниты, стенозирующие лигаментиты, бурситы, эрикондилит плеча, деформирующие артрозы; координаторные неврозы – писчий спазм, другие формы функциональных дискинезий; заболевания голосового аппарата – фонастения – и органа зрения – астенопия и миопия;
5) действием биологических факторов: инфекционные и паразитарные – туберкулез, бруцеллез, сап, сибирская язва, дисбактериоз, кандидамикоз кожи и слизистых оболочек, висцеральный кандидоз и другие заболевания.
Вне этой этиологической систематики находятся профессиональные аллергические заболевания (конъюнктивит, заболевания верхних дыхательных путей, бронхиальная астма, дерматит, экзема) и онкологические заболевания (опухоли кожи, мочевого пузыря, печени, рак верхних дыхательных путей).
Различают также острые и хронические профессиональные заболевания. Острое профессиональное заболевание (интоксикация) возникает внезапно, после однократного (в течение не более одной рабочей смены) воздействия относительно высоких концентраций химических веществ, содержащихся в воздухе рабочей зоны, а также уровней и доз других неблагоприятных факторов. Хроническое профессиональное заболевание возникает в результате длительного систематического воздействия на организм неблагоприятных факторов.
Для правильной диагностики профессионального заболевания особенно важно тщательное изучение санитарно-гигиенических условий труда, анамнеза больного, его «профессионального маршрута», включающего все виды работ, выполнявшихся им с начала трудовой деятельности.
Некоторые профессиональные болезни, например силикоз, бериллиоз, асбестоз, папиллома мочевого пузыря, могут выявляться через много лет после прекращения контакта с производственными вредностями. Достоверность диагноза обеспечивается тщательной дифференциацией наблюдаемой болезни с аналогичными по клинической симптоматике заболеваниями непрофессиональной этиологии. В ряде случаев лишь динамическое наблюдение за больным в течение длительного срока дает возможность окончательно решить вопрос о связи заболевания с профессией.
К числу важнейших профилактических мероприятий по охране труда и профилактике профессиональных болезней относятся предварительные (при поступлении на работу) и периодические осмотры трудящихся, подвергающихся воздействию вредных и неблагоприятных условий труда.
Начиная с ХХ в. человеческий организм стал подвергаться воздействию разнообразных синтезированных веществ. Это оказывает определенное влияние на формирование его здоровья. Поскольку эти вещества чужды организму, они называются ксенобиотиками (от греч. xsenos – чужой, чужеродный и bios – жизнь).
Все ксенобиотики делятся на три группы:
1) продукты хозяйственной деятельности (промышленность, сельское хозяйство, транспорт);
2) вещества бытовой химии (моющие средства, вещества для борьбы с паразитами, парфюмерия);
3) большинство лекарств.
К группе ксенобиотиков не относятся тяжелые металлы, так как они присущи организму. Но значительные концентрации их в организме также оказывают токсический эффект.
По мнению В. Н. Немых и А. Н. Пашкова (1997), поступление ксенобиотиков в организм обусловлено, с одной стороны, их свойствами (способностью образовывать прочные связи с мембраной, способностью конкурировать с обычными метаболитами), с другой, – свойствами самого организма. При этом определяющими свойствами организма являются:
– состояние иммунной системы;
– возраст;
– генетически обусловленная активность ферментов;
– наличие соматических заболеваний.
Иммунная система защищает организм от макромолекул нескольких типов, наиболее важными среди которых являются белки. Вместе с тем иммунная система не реагирует на небольшие чужеродные молекулы, например на лекарства, которые, попадая в организм, становятся «добычей» других систем химической защиты.
Впрочем, у больных возможны аллергические реакции и на небольшие молекулы, например на пенициллин. Однако в этом случае организм реагирует не на сам пенициллин, а на комбинацию его с другой макромолекулой, например с белком. В результате этой комбинации белок организма начинает «выглядеть» чужеродным для иммунной системы.
В отличие от распознавания липополисахаридных компонентов бактериальной клетки, которые отличаются от соответствующих компонентов любых бактерий, присутствующих в нашем организме, и могут быть, следовательно, легко отнесены к чужеродным, проблема распознавания посторонних белков гораздо сложнее. В самом организме есть тысячи белков, отличающихся от чужеродных только отдельными аминокислотными последовательностями, так что сортировка «своих» и «чужих» белков проводится с большой осторожностью.
Когда иммунная система совершает ошибку и атакует один из собственных белков, может возникнуть аутоиммунное заболевание. Например, миастения – аутоиммунная реакция, в результате которой разрушаются ацетилхолиновые рецепторы мышц и нервная стимуляция сокращения становится невозможной.
При ревматической лихорадке иммунный ответ против белка, продуцируемого некоторыми штаммами Streptococcus, сопровождается образованием антител, перекрестно реагирующих с сердечными белками и вызывающих повреждение сердечных клапанов. Инсулинозависимый диабет возникает при аутоиммунной атаке панкреатических клеток.
С крупными чужеродными молекулами имеет дело иммунная система. Здесь же речь пойдет о низкомолекулярных соединениях, которые не являются продуктами жизнедеятельности патогенных организмов (о ксенобиотиках).
В. Н. Немых и А. Н. Пашков (1997) выделяют три пути поступления ксенобиотиков в организм человека:
– ингаляционный;
– алиментарный;
– транскутанный (через кожу).
Самый простой путь проникновения – через дыхательные пути, так как поверхность мембран очень велика. Всасывание многих веществ происходит через слизистую оболочку полости рта путем простой диффузии. Многие чужеродные соединения (неионизированные) легко всасываются таким образом из желудка, через кишечный эпителий. После всасывания из желудочно-кишечного тракта, через кожу или легкие ксенобиотики и их метаболиты могут проходить через барьерные ткани, например плаценту.
Транспорт ксенобиотиков внутри организма осуществляется разными путями: в неионизированном состоянии (неэлектролиты), в виде ионов (нещелочные электролиты), комплексов с аминокислотами и белками (нещелочные электролиты и органические соединения). Распределение ксенобиотиков в организме определяется их свойствами и особенностями тканей:
– многие ксенобиотики плохо растворимы в воде (особенно пестициды), но зато хорошо растворимы в жирах. Они накапливаются в углеводном слое мембран, в вакуолях жировых клеток и не выводятся из организма с мочой;
– другие ксенобиотики (тетрациклиновые антибиотики) остеотропны;
– ксенобиотики могут связываться с нуклеиновыми кислотами (некоторые антибиотики, афлатоксины), что может приводить к мутациям.
Многие ксенобиотики могут вызывать иммунологическую сенсибилизацию организма и делать его более чувствительным к другим веществам.
Чтобы избежать вредных последствий накопления таких веществ, необходимо сделать их растворимыми в воде.
Метаболизм ксенобиотиков, как правило, приводит к снижению их активности – дезактивации, которую в случае токсичных веществ называют детоксикацией. Однако в некоторых случаях метаболиты ксенобиотиков становятся, наоборот, более активными (активация) и даже более токсичными (токсификация) (Парк Д. В., 1973).
В метаболизме ксенобиотиков участвует около 30 ферментов. В нем выделяют две фазы:
– модификации, создающей или освобождающей функциональные группы;
– конъюгации – присоединение к последним других групп или молекул.
Обе фазы приводят к увеличению гидрофильности и снижению активности и токсичности молекул.
Третьей фазой – уже не метаболизма, а судьбы ксенобиотиков – можно считать связывание и выведение самих ксенобиотиков и их метаболитов из клетки, а затем из организма.
В первой фазе метаболизма ксенобиотиков наиболее важной является локализованная, в основном в мембранах эндоплазматической сети (ЭПС), система цитохрома P-450, называемая также микросомальной системой метаболизма, или монооксигеназной системой. Ее основные функции – образование в молекуле гидрофильных функциональных групп с детоксикацией десятков тысяч веществ. Важными достоинствами системы являются локализация и высокая мощность на главных путях поступления ксенобиотиков в организм – пищевом (печень и желудочно-кишечный тракт) и дыхательном (легкие) – и многообразие путей метаболизма (Кулинский В. И., 1999).
Однако этой системе присущи и недостатки:
– отсутствие ксенобиотиков во многих жизненно важных органах (сердце, головной мозг);
– низкая защита организма при других путях проникновения ксенобиотиков (слизистые, раны, инъекции);
– токсификация некоторых веществ.
Например, популярное обезболивающее и жаропонижающее лекарство парацетамол превращается в метаболит, в больших дозах повреждает печень и почки.
Бенз(а)пирен превращается в канцерогенный метаболит дигидроксиэпоксид, следовательно, бенз(а)пирен только проканцероген, а истинным канцерогеном он становится после токсификации системой цитохрома P-450.
Наряду с микросомальными существуют и внемикросомальные реакции первой фазы. Эти ферменты чаще локализованы в гиалоплазме и лизосомах, а моноаминооксидазы – в митохондриях.
Основные функции второй фазы метаболизма те же, что и первой: увеличение гидрофильности и снижение токсичности ксенобиотиков. Наиболее важные ферменты этой фазы относятся к классу трансфераз. Наиболее широка и многообразна активность семейства глутатионтрансфераз, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков. Большинство этих ферментов находится в гиалоплазме, но один из них – в мембранах ЭПС и митохондриях, другой – в хроматине.
Функциональная активность всех ферментов второй фазы ограничивается тем, что они метаболизируют только те вещества, которые имеют функциональные группы.
Однако трансферазы имеют важные достоинства:
– находятся во всех клетках;
– функционируют при любых путях поступления ксенобиотиков в организм;
– осуществляют или завершают детоксикацию, а иногда исправляют ошибки первой фазы.
Например, они обезвреживают токсичные метаболиты хлороформа (фосген), парацетамола.
Совместное функционирование обеих фаз метаболизма достаточно эффективно. Оно обеспечивает обезвреживание десятков тысяч ксенобиотиков всех химических классов и самых разных групп: токсических веществ, мутагенов, канцерогенов, пестицидов, красителей, растворителей, лекарств и т. д.
Метаболизм ксенобиотиков происходит в разных частях клетки, но наиболее активные системы находятся в ЭПС и гиалоплазме. Это обеспечивает метаболизм или связывание ксенобиотиков до поступления их в ядро или митохондрии. При попадании ксенобиотика в клетки печени начинается быстрое увеличение поверхности эндо-плазматического ретикулума. Одновременно индуцируются системы глюкуронирования и P-450: включаются соответствующие гены и синтез компонентов этих систем многократно усиливается. Когда ксенобиотик будет полностью удален, все возвращается к норме.
В результате увеличивается устойчивость клеток и организма, возникает возможность сохранить здоровье и жизнь в условиях загрязненной среды.
Причем системы метаболизма ксенобиотиков изначально функционировали в эндогенном метаболизме и лишь затем, ввиду широкой субстратной специфичности и загрязнения окружающей среды, стали участвовать в метаболизме экзогенных субстратов – ксенобиотиков.
Процессы связывания, транспорта и выведения ксенобиотиков чаще всего носят физический характер.
В плазме крови огромное количество как эндогенных (жирные кислоты, свободный билирубин), так и экзогенных веществ (сульфаниламиды, антибиотики, салицилаты, сердечные гликозиды и т. д.) связываются и транспортируются альбумином. Некоторые вещества (жирорастворимые витамины, анаболические стероиды) переносят липопротеины. В клетках, особенно печени, многие ксенобиотики (ПАУ, канцерогены, нитропроизводные, антибиотики) связываются глутатионтрансферазами. Связанные ксенобиотики неактивны, постепенно они освобождаются, метаболизируются и выводятся. Очень важный механизм выведения из клетки ксенобиотиков – функционирование Р-гликопротеина, являющегося транспортной АТФ-азой.
При поступлении небольших количеств ксенобиотиков в организм их детоксикация осуществляется обычными путями – с помощью ферментных и неферментных превращений.
В случае проникновения в организм большого количества ксенобиотиков этих детоксикационных процессов оказывается недостаточно.
Одним из важных адаптационных механизмов является активация антирадикальной и антиперекисной защиты организма. В процессе биотрансформации ксенобиотиков образуются супероксидные анионы, перекись водорода, органические перекиси, которые обусловливают побочное действие ксенобиотиков (от нарушения проницаемости мембран до гибели клеток), устранение этих эффектов производится системой антиоксидантов (ведущую роль в ней играет фермент супероксиддисмутаза), превращающей супероксидные анионы в перекись водорода и триплетный кислород и таким образом в 10 раз снижающей их токсичность. По-видимому, все ткани животных и человека содержат фермент супероксиддисмутазу. Больше всего ее в митохондриях, есть она и в лизосомах, и в пероксисомах. Она присутствует не только в клетках, но и в плазме крови, лимфе, синовиальной жидкости. Токсические эффекты образовавшейся перекиси водорода предупреждаются ферментными системами каталазы и глютатионпероксидазы, разлагающими ее или использующимися для окисления глютатиона и других эндогенных субстратов.
Имеются и неферментативные антиоксидантные системы – витамины А, Е, С, Р, аминокислоты (цистеин, метионин, аргинин, гистидин), мочевина, холин, восстановленный глютатион.
Таким образом, реакции детоксикации ксенобиотиков являются типичными компенсаторно-приспособительными реакциями, обеспечивающими поддержание гомеостаза.
