Вакцины против ВИЧ не существует?
Каковы же результаты тридцатилетней истории разработки вакцины? Вакцины от ВИЧ нет, и так как обещания ее разработать остались невыполненными, никто не решается делать прогнозы. Когда открыли ВИЧ, специалисты в области молекулярной биологии полагали, что удастся сразу же разработать против него вакцину. За модель взяли вирус гепатита В (HBV), при котором поверхностные молекулы индуцируют синтез антител, которые нейтрализуют вирус, противодействуют его инфекционности, предотвращая репликацию. По аналогии с HBV в качестве основы для разработки вакцины выбрали последовательность, кодирующую белок оболочки вируса ВИЧ. Эта последовательность стала известна уже через несколько месяцев после обнаружения вируса. Затем наподобие HBV использовали поверхностный белок ВИЧ, полученный из дрожжей и бактерий путем использования технологии рекомбинантной ДНК. Это было первое успешное производство вакцины с использованием новой технологии. Однако в отношении ВИЧ она не работала, несмотря на некоторое сходство ВИЧ с вирусом гепатита В. Причина заключается в том, что HBV генетически более стабилен и несет внутри вирусной частицы практически полную двуспиральную ДНК, которая гораздо меньше подвержена изменениям, нежели геном ВИЧ, представленный односпиральной РНК, которая весьма вариабельна, и ее до сих пор не удалось «поймать». Таким образом, прогнозы вирусологов оказались настолько нереалистичны, что все, кто имеет отношение к этой деятельности, до сих пор испытывают неловкость, поскольку различия между HBV и ВИЧ уже тогда были известны всем исследователям. Вакцины против поверхностных белков в состоянии нейтрализовать вирус в лучшем случае в пробирке, но никак не в реальной жизни, да и представлен он не одним видом, а характеризуется видовым разнообразием, наличием квазивидов и к тому же быстро изменяется.
Непреднамеренная «вакцинация» произошла в Австралии, когда пациенты с нарушением свертываемости крови получали дополнительный препарат крови «Фактор VIII». Этот продукт был заражен дефектным ВИЧ без одного добавочного гена (изначально он «негативный»), фактора патогенности Nef. Это был медленно реплицирующийся вирус, который мог бы стать идеальной вакциной, судя по ранее разработанным вакцинам, в частности по вакцине против полиомиелита, работающей по принципу ослабленного (медленно реплицирующегося) вируса. Это один из лучших дизайнов вакцин. Тем не менее через 10 лет некоторые реципиенты «Фактора VIII» заболели: вирус восполнил дефектный ген и стал быстрее реплицироваться, что, к немалому удивлению вирусологов, и привело к развитию заболевания.
Ведется тщательное исследование белков поверхности клетки, но пока эта деятельность не увенчалась успехом. Такие поверхностные молекулы нужны вирусу для обнаружения и заражения клетки-хозяина, поэтому поверхность клетки до сих пор находится в центре внимания исследователей. В настоящее время используется новый подход, заключающийся в исследовании антител у зараженных ВИЧ людей, у которых заболевание в течение продолжительного времени не прогрессирует. Этих людей называют долговременными нонпрогрессорами (LTNP) или элитными контроллерами (ЭК). В лабораторных условиях из объема антител, полученных у таких пациентов, отбирают антитела, способные связываться с поверхностью ВИЧ, нейтрализуя его и превращая в неинфекционный. Был проведен скрининг 200 000 антител, чтобы отобрать несколько антител-кандидатов, которые в настоящее время разрабатываются для получения новой вакцины.
В Таиланде проводилась ранняя стадия крупномасштабных клинических исследований (RV144), в которой участвовали 16 000 добровольцев. Полученные результаты неоднократно анализировали, и качество полученных данных улучшалось в зависимости от статистики, собранной между 2009 и 2015 г. Вакцина представляет собой «прайм-буст» – комбинацию вирусного вектора Canarypox (ALVAC) и gp120, поверхностного белка вируса (с ). Выяснилось, что вакцинация снижает риск заражения на 31%. Фонд Билла и Мелинды Гейтс спонсирует исследование одного из вариантов этой вакцины с участием 5400 добровольцев (форма С) в Африке и прогнозирует – или надеется, – что к 2030 г. эта работа увенчается успехом.
Новая технология позволяет идентифицировать нейтрализующие антитела широкого спектра действия (bnAb) в русле новой стратегии. Если одна вакцина оказывается неэффективной, возможно, успешной окажется комбинация вакцин, то есть последовательная иммунизация. Означает ли это, что можно поэтапно управлять иммунным ответом в целях разработки специальных классов антител к ВИЧ – речь идет о последовательности вакцин, поражающих движущуюся мишень? Трудно сказать. Аденоассоциированный вирус (ААВ) экспрессирует bnAb в клиническом исследовании, проводимом в настоящее время в Великобритании. Дэн Барух из Гарвардского университета тестирует вакцину «Aденовирус – Env». План исследования предусматривает использование модифицированного аденовируса для экспрессии нескольких белков ВИЧ (Gag, Pol и Env) и последующий «буст» с использованием только поверхностного белка вируса Env.
В наши дни разрабатывается «подход-обманка». Вместе «настоящего» поверхностного белка вируса синтезируют аналогичный и используют как антиген с более выраженными иммуногенными свойствами, чем «нативный» поверхностный вирусный белок Env. Данный синтетический поверхностный белок применяется в надежде на то, что антитела станут лучше распознавать «нативный» поверхностный белок. Такой подход используется при работе с животными моделями (мы тоже его весьма эффективно применяли), и он вполне может сработать, но применительно к ВИЧ это совершенно новый подход. В настоящее время планируется тестирование реплицирующихся вирусов в качестве вакцины, но при этом следует помнить, что реплицирующиеся вирусы оптимально использовать в качестве вакцины, если они не вызывают развитие заболевания. В данном случае использовали модифицированный герпесвирус CMV, поэтому в результате вакцинации невозможно повторное появление интактного ВИЧ. Давайте ждать и надеяться. Долго ли – 15 лет? 30 лет?
