Кольца из РНК
Древняя РНК возвращается. Она очень напоминает недавно «открытую» кольцевую РНК (обозначается как circRNA). Родственники кольцевой РНК описаны выше как (эволюционно) очень древние вироиды и рибозимы. Неожиданно это семейство очень сильно разрослось.
Кольцевую РНК не замечали несколько десятилетий, поскольку исследователи искали молекулы РНК, пытаясь обнаружить их концы. Однако у кольцевых РНК нет концов. Кольцевая РНК некодирующая и играет регуляторную роль. Мы приблизились к десятку известных регуляторных нкРНК. Мир РНК оказался ближе к центру нашего мира, чем ожидалось. Для чего же предназначены кольцевые РНК? Это резервные копии других регуляторных РНК. Это «основной регулятор» других регуляторных РНК, то есть регулятор регуляторов. Для чего нужен такой «босс»? Считается, что подобное регулирование не может быть подвержено ошибкам и требуется двуступенчатый механизм защиты. Но кольцевые РНК совсем не редкость – их много в наших клетках. В организме человека около 25 000 кольцевых РНК на клетку. Они выявляются в археях, грибах и, что совсем неудивительно, у мышей. Больше всего кольцевых РНК в тканях головного мозга, в нейронных соединениях, в синапсах, где они могут влиять на развитие организма, как это происходит у мух, или когда они аккумулируются при старении. В связи с этим сразу же возникают вопросы, касающиеся болезни Альцгеймера, – может ли она быть следствием дисфункции основного регулятора?
Имея 1500 нуклеотидов, эти кольцевые РНК несколько крупнее, чем вироиды (у которых тоже замкнутая кольцевая структура), примерно в три раза. Наши современные клетки заполнены «родственниками вироидов». Какая неожиданность! Вироиды обнаруживаются во многих растениях, в то время как кольцевые РНК – во многих видах организмов. Есть ли они в растениях? Как образуются кольцевые структуры? «Циклазные рибозимы», состоящие из РНК, могут образовывать кольцевые структуры. До сих пор много вопросов остается без ответа.
У кольцевых структур есть серьезные преимущества – они стабильны, так как частично имеют двухцепочечное строение, шпилькообразные и петлеобразные участки, а еще потому, что подобные структуры не могут разрушаться с концов. Каждое кольцо может титровать несколько сот других регуляторных РНК, таких как сайленсинговая siRNA, которая напоминает мне липкие полоски бумаги для ловли мух, свисавшие с потолка у бабушки на кухне. Исследователи охарактеризовали кольцевую РНК не как липучие полоски, а как «губку», которая абсорбирует регуляторные микроРНК.
В мозге мыши микроРНК такого типа (miR-7) удалялась круговой кольцевой РНК с потенциальными последствиями для рака – в настоящее время этот вопрос исследуется. Новые кольцевые РНК являются совершенно некодирующими, «генетически неграмотными», как я их называю. Тем не менее они обладают прекрасной способностью выполнять свои функции, имея структуру, также основанную на последовательностях, а не на генетическом коде, поскольку мы не в состоянии его «считать». Кольцевые РНК получаются особым образом: не путем сплайсинга интронов, а с использованием экзонов. Такой механизм называется «обратный сплайсинг» или «реверсивный сплайсинг». В течение многих лет это трактовалось как ошибка при сплайсинге. Не странно ли, что самый древний тип РНК занимает столь доминирующее положение в клетках современного человека и настолько актуален? Нет, вероятно, нет, поскольку кольцевая РНК настолько хорошо структурирована и так идеальна, обладает столь выраженной устойчивостью и так технически совершенно встроена в клетку, что не исчезла. Кольцевая РНК пережила опасный период начального этапа в первичном бульоне, а после этого опасность разрушения стала гораздо менее явной! Клетки являются безопасным пристанищем.
Изучая современную кольцевую РНК, вероятно, можно понять, как вироиды функционируют, как взаимодействуют с другими РНК и факторами, или разобраться в их «губкообразном» поведении. Недавно рибозимы/вироиды или кольцевые РНК неожиданно обрели новых членов семьи, а именно пивиРНК – это поразительная некодирующая регуляторная РНК, участвующая в механизме трансгенерационного наследования (см. главу 12).
Какая жалость, что исследователь Хайнц Людвиг Зенгер из Гиссена не дожил до того времени, когда стали известны общие последствия действия вироидов, которые стали нормой в биологии через 50 лет после его впечатляющего открытия. Один современный исследователь кольцевых РНК из Берлина, похоже, не помнил о вироидных РНК или по крайней мере не упомянул об этом в своей публикации и в докладе на пленарном заседании. Когда я его спросила почему, он ответил: «Видишь ли, это было давно». Весьма занимательно, и даже в публичном выступлении. На работы Зенгера и Динера никто не ссылался. Что это – дурная привычка, или забывчивость, или ненадлежащее выполнение своих обязанностей? Как это ни грустно, но историю совершения открытий помнят недолго. А некоторым людям она кажется скучной!
