РНКаза Н и эмбрионы
Недавно в организме человека были обнаружены РНКазы Н, не связанные с ретровирусами. Эндрю Джексон и его коллега из Эдинбурга (Шотландия) проанализировали генетические заболевания у человека, в частности синдром Айкарди–Гутьереса (AGS), связанный с умственной отсталостью. К их немалому удивлению, виновником этого заболевания оказалась РНКаза Н. Ранее этот фермент не обнаруживали в организме человека. Белок состоит из трех субъединиц – РНКазы Н2А, В и С, и лишь одна из них активна. Кроме того, в митохондриях находится РНКаза Н1. Возникло подозрение, что она имеет бактериальное происхождение, поскольку бактерии являются предшественниками наших митохондрий. Клеточная РНКаза Н удаляет отдельные нуклеотиды РНК в наших ДНК-геномах, если некоторые из них случайно туда включаются. Наш геном содержит сотни таких ошибок включения, что, похоже, случается достаточно часто. «Ножницы» РНКазы Н очищают наш геном от этих неподходящих нуклеотидов, предотвращая генетическую нестабильность. Неудачные попытки такого очищения приводят к развитию заболеваний, в частности AGS. В настоящее время специалисты по генетической нестабильности вносят некоторую новизну в несколько старомодные встречи ученых по проблемам РНКазы, которые проводятся раз в два года.
Почему же одного типа РНКазы Н достаточно для ВИЧ, когда организму человека необходимо три? Существует следующий принцип: чем более высокоорганизован организм, тем он сложнее. Клеточной РНКазе Н в организме млекопитающих приходится выполнять дополнительные функции, которые распределяются на несколько белков. И невыполнение одной функции имеет фатальный исход, «эмбриональную смерть».
Часто приходится наблюдать, что мультибелковые комплексы у млекопитающих играют определенную роль в эмбриогенезе. У ВИЧ нет эмбрионов, и поэтому достаточно простой РНКазы Н. Однако РНКаза Н, называемая PIWI, играет чрезвычайно важную роль в сайленсинге (особенно в стволовых клетках), направленном на предотвращение «перепрыгивания» генов (так называемые двигающиеся ретротранспозоны). Таким образом, PIWI (вместе с некоторыми РНК) защищают наш геном и необходимы для обеспечения фертильности семенной жидкости.
РНКаза Н диверсифицирует свои функции путем комбинирования различных строительных блоков в модулирующем режиме. Слияние РНКазы с большим количеством различных доменов обусловливает появление новых функций. Все ферменты сами по себе обладают способностью к расщеплению, но где, когда и как эта способность проявляется, зависит от партнера по слиянию. Известно примерно 10 таких партнеров. И обратная транскриптаза – лишь один из них. Она тянет за собой РНКазу Н (которая выполняет функцию нуклеазы, расщепляющего фермента) вдоль РНК, и, когда обратная транскриптаза останавливается или «спотыкается», РНКаза, используя возникшую паузу, делает разрез (). Вызывает удивление существование большого количества РНКаз Н, выполняющих неожиданные функции. Я изучала вирусную РНКазу Н несколько десятилетий и, возможно, отношусь к этому вопросу очень предвзято. Многие другие функции были выявлены позднее благодаря новым технологиям секвенирования. Меня весьма удивило, что РНКаза встречается чаще всего и является самой древней структурой в мире белков, а по распространенности превосходит даже ОТ. Об этом свидетельствуют результаты недавно проведенного филогенетического анализа, основанного на последовательностях генов, определенных Густаво Каэтано-Аноллесом из Иллинойского университета (Урбана). Везде, где есть нуклеиновые кислоты, нужны и «ножницы», чтобы вырезать или «выключить» нуклеиновые кислоты. РНКазы имеют целый ряд обозначений, в частности Drosha, Argonaut, Cas9 и PIWI. РНКаза Н и обратная транскриптаза – одни из наиболее важных компонентов для развития и формирования целостности геномов – это относится и к нашему геному, и к геномам других видов. Я говорю это не только потому, что РНКаза Н и обратная транскриптаза – основная тема моих исследований. Это действительно правда!
